מסר התקדמות בטיפול במחלות תורשתיות. עקרונות טיפול במחלות תורשתיות. סוגי מחלות גנטיות

בעיות כלליות

ניסיונות אמפיריים לטיפול בחולים עם פתולוגיה תורשתית, שבוצעו במשך 200 שנה עד שנות ה-30 של המאה העשרים, לא הניבו תוצאות חיוביות. האבחנה של מחלה תורשתית נותרה גזר דין עבור החולה ומשפחתו: משפחות כאלה נחשבו מנוונות. עמדה זו ברפואה בעשורים הראשונים של המאה העשרים. הסתמך, כנראה, גם על הרעיון הגנטי של קביעה קפדנית מאוד של תכונות תורשתיות מנדליות. בהקשר זה, בתחילת המאה העשרים. עלה אאוגניקה שלילית,קורא להגבלה בכפייה של הולדת ילדים אצל אנשים עם פתולוגיה תורשתית. למרבה המזל, היישום המעשי של אאוגניקה שלילית היה קצר מועד עקב לחץ ציבורי.

נקודת המפנה בטיפול במחלות תורשתיות יכולה להיחשב ל-20-30 השנים, ולכן, באמצע שנות ה-20, בניסויים על תסיסנית, התקבלו עובדות המראות מעלות משתנותביטויים של פעולת הגנים בהתאם להשפעת הגנוטיפ או סביבה חיצונית. בהתבסס על עובדות אלו, נוצרו המושגים של חדירה, ביטוי וספציפיות של פעולת גנים. אקסטרפולציה הגיונית הפכה לאפשרית: אם הסביבה משפיעה על כושר הביטוי של גנים, אז, אם כן, ניתן להפחית או לבטל את ההשפעה הפתולוגית של גנים במחלות תורשתיות. בהתבסס על הוראות אלה, הביולוג הרוסי המצטיין N.K. קולצוב הציע וביסס כיוון חדש בגנטיקה רפואית - אופני- תורת הביטוי הטוב של נטיות תורשתיות. לדעתו, אופניקה צריכה ללמוד את כל התנאים הסביבתיים המעוררים ביטוי חיובי ואי-ביטוי של תכונות תורשתיות שליליות (מחלות תורשתיות).

* תוקן והושלם בהשתתפות ד"ר מד. מדעים, פרופ. א.יו. אסאנובה.

לראשונה בעולם, הנוירופתולוג והגנטיקאי S.N. דוידנקוב, בהתבסס על ניסיונו הקליני שלו והישגי הגנטיקה הניסיונית, הצביע בתחילת שנות ה-30 על כשל הדעה לגבי חשכות מרפא של מחלות תורשתיות וניוון של משפחות עם מחלות כאלה. הוא, כמו נ.ק. קולצוב, המשיך מההכרה בתפקידם של גורמים של הסביבה החיצונית והפנימית בביטוי של מחלות תורשתיות. S.N. דוידנקוב התעקש על האפשרויות הבסיסיות של התערבות בתפקוד של אללים פתולוגיים ועשה הרבה בעצמו כדי לפתח שיטות לטיפול במחלות תורשתיות. מערכת עצבים. עמדת מוצא כזו אפשרה לפתח גישות ושיטות שונות לטיפול באנשים עם מחלות תורשתיות המבוססות על הישגי הגנטיקה, הרפואה התיאורטית והקלינית. עם זאת, היעדר מידע על המנגנונים הפתוגנטיים של מחלות תורשתיות באותה תקופה הגביל את האפשרויות לפיתוח שיטות. כל הניסיונות הללו, למרות העמדות התיאורטיות הנכונות, נותרו אמפיריים.

הטיפול במחלות תורשתיות שונות יכול לכלול הן גישות מסורתיות ברפואה (תרופות, דיאטות ספציפיות, תיקון כירורגי ועוד) והן השפעות על מבנים תורשתיים ש"אשמים" בהתפתחות המחלה. הרמות אליהן מכוונת ההשפעה הטיפולית נקבעות במידה רבה על פי מצב הידע על הפגם הגנטי הראשוני, ביטוייו הקליניים, אינטראקציה עם גורמים סביבתיים והבנת הדרכים בהן ניתן לתקן את הפגם. תרשים כללי של נקודות היישום של השפעות טיפוליות מוצג באיור. 10.1.

כיום, בזכות ההתקדמות בגנטיקה בכלל וההתקדמות המשמעותית ברפואה התיאורטית והקלינית, ניתן

אורז. 10.1.תרשים סכמטי של "מטרות" לטיפול במחלות תורשתיות

טוענים שכבר מחלות תורשתיות רבות מטופלות בהצלחה. הגדרה זו צריכה להיות אצל הרופא.

גישות כלליות לטיפול במחלות תורשתיות דומות לגישות לטיפול במחלות מכל אטיולוגיה אחרת. עם מחלות תורשתיות, העיקרון של טיפול אינדיבידואלי נשמר במלואו, כי הרופא אפילו עם פתולוגיה תורשתית מטפל לא רק במחלה, אלא במחלה של אדם מסוים. ייתכן שבפתולוגיה תורשתית יש להקפיד ביתר שאת על עקרון הטיפול הפרטני, מכיוון שההטרוגניות של מחלות תורשתיות רחוקה מפענוח, וכתוצאה מכך, זהה. תמונה קליניתיכול לגרום למחלות תורשתיות שונות עם פתוגנזה שונה. בהתאם לתנאים של אונטוגנזה לפני ואחרי לידה, כמו גם על הגנוטיפ האנושי כולו, ניתן לשנות את הביטויים הפנוטיפיים של מוטציות באדם מסוים בכיוון זה או אחר. לכן, תיקון שונה של מחלה תורשתית נחוץ בחולים שונים.

כמו בטיפול במחלות אחרות שנחקרו היטב (לדוגמה, מחלות זיהומיות), ניתן להבחין ב-3 גישות לטיפול במחלות תורשתיות ובמחלות בעלות נטייה תורשתית: סימפטומטית, פתוגנטית, אטיוטרפית. לגבי מחלות תורשתיות, ניתן להבחין בשיטות כירורגיות לקבוצה נפרדת, שכן לפעמים הן מבצעות את הפונקציות של טיפול סימפטומטי, לפעמים פתוגנטי, לפעמים גם וגם.

עם גישות סימפטומטיות ופתוגנטיות, כל סוגי טיפול מודרני(רפואי, דיאטטי, רדיולוגי, פיזיותרפי, אקלימי וכו'). אבחון גנטי, נתונים קליניים על מצבו של החולה וכל הדינמיקה של המחלה קובעים את התנהגות הרופא לאורך כל תקופת הטיפול תוך הקפדה מתמדת וקפדנית על העיקרון ההיפוקרטי "אל תזיק". בטיפול במחלות תורשתיות, יש להיזהר במיוחד בשמירה על נורמות אתיות ודאונטולוגיות: לעיתים קרובות חולים כאלה סובלים פתולוגיה כרוניתמילדות.

טיפול סימפטומטי

למרות ש טיפול לא ספציפיהוא לא העיקרי, הוא משמש למעשה כל הזמן, כולל בטיפול בחולים עם מחלות תורשתיות. נעשה שימוש בטיפול סימפטומטי

בכל המחלות התורשתיות, גם אם לרופא יש שיטות של טיפול פתוגנטי. עבור צורות רבות של פתולוגיה תורשתית, טיפול סימפטומטי נשאר היחיד.

טיפול סימפטומטי תרופתי מגוון ותלוי בצורה של מחלות תורשתיות. אחת הדוגמאות העתיקות לטיפול סימפטומטי ששרד עד היום היא השימוש בקולכיצין בהתקפים חריפים של דלקת מפרקים בצנית. טיפול זה שימש את היוונים בתקופה העתיקה. דוגמאות נוספות לטיפול סימפטומטי יכולות להיות שימוש במשככי כאבים לצורות תורשתיות של מיגרנה, תרופות הרגעה ספציפיות לביטויים נפשיים של מחלות תורשתיות, נוגדי פרכוסיםעם תסמיני עווית וכו'. הצלחתו של קטע טיפול זה קשורה להתקדמות הפרמקולוגיה, המספקת מבחר רחב יותר מתמיד של תרופות. יחד עם זאת, פענוח הפתוגנזה של כל מחלה מאפשר להבין את הגורם לתסמין, ועל בסיס זה מתאפשר תיקון תרופתי עדין יותר של התסמינים אם הטיפול הפתוגני העיקרי עדיין אינו אפשרי.

דוגמה היא תכנית כלליתטיפול סימפטומטי מרובה רכיבים בסיסטיק פיברוזיס. הקשר העיקרי לפתוגנזה (הובלה לקויה של יוני נתרן וכלור) טרם תוקן במחלה זו.

בשל העובדה שהמטופלים מפרישים הרבה נתרן כלורי בזיעה, מומלץ לילדים עם סיסטיק פיברוזיס באקלים חם ויבש להשלים מלח שולחןלתוך האוכל. אחרת, לפעמים יכולה להתרחש קריסה עם הלם תרמי.

אי ספיקת לבלב בחולים (במוקדם או במאוחר היא מתרחשת) מתחדשת בתכשירים של תמציות יבשות של הלבלב של בעלי חיים או אנזימים בקפסולות (פנקריאטין, panzinorm , festal ) וסוכנים כולרטיים. בְּ סימנים קלינייםהפרות של תפקודי כבד, מתבצע קורס של טיפול מתאים (Essentiale , מתיונין, כולין וכו ').

החמורות והקשות ביותר לטיפול הן הפרעות נשימה. חסימה של לומן הסמפונות הקטנות עם ריר סמיך גורמת להתפתחות זיהום ברקמת הריאה. טיפול סימפטומטי (כמעט פתוגני) מכוון לחסימת סימפונות וזיהום. ברונכוספסמוליטיקה משמשת להפחתת חסימה.

ותערובות מכייח (איזופרנלין, אופילין , אטרופין, אפדרין וכו'), תרופות מוקוליטיות, בעיקר תיולים. שיטת מתן התרופה (בשאיפה, דרך הפה, תוך שרירית) תלויה בחומרת התמונה הקלינית. משתמשים בתרופות המפחיתות את ייצור הריר התוך תאי, כמו מוקודין  (קרבוציסטאין). - הטיפול בסיבוכים דלקתיים בריאות בסיסטיק פיברוזיס הוא משימה קשה, שכן סיבוכים אלו נגרמים על ידי מספר סוגי חיידקים, ולעיתים פטריות. לצורך כך מתבצע טיפול אנטיביוטי מבוקר מיקרוביולוגי אינטנסיבי (צפלוספורינים מהדור השלישי וכו') וכן טיפול בפלורוקינולונים למלחמה ב-Pseudomonas aeruginosa. אנטיביוטיקה נבחרה בהתאם לרגישות המיקרופלורה. ההשפעה הגדולה ביותר ניתנת על ידי החדרת אנטיביוטיקה בשאיפה ובפרנטרל. כפי שניתן לראות בדוגמה טיפול תרופתיסיסטיק פיברוזיס, מחלות מולטי סימפטומטיות דורשות שימוש במספר תרופות תואמות פרמקוקינטית.

טיפול סימפטומטי אינו רק תרופתי. סוגים רבים של טיפולים פיזיים (קלימטותרפיה, בלנאותרפיה, סוגים שוניםאלקטרותרפיה, תרמותרפיה) משמשים למחלות תורשתיות של מערכת העצבים, מחלות מטבוליות תורשתיות, מחלות שלד. לאחר קורסים כאלה של טיפול, המטופלים מרגישים הרבה יותר טוב, תוחלת החיים שלהם עולה.

אין כמעט מחלות תורשתיות שכאלו שבהן לא תינתן טיפול לפיזיותרפיה. לדוגמה, הטיפול התרופתי בסיסטיק פיברוזיס מקבל חיזוק מתמיד על ידי מגוון נהלי פיזיותרפיה (אינהלציות, עיסוי וכו').

סימפטומטי יכול לכלול טיפול רנטגן רנטגן בגידולים תורשתיים לפני ואחרי הניתוח.

האפשרויות לטיפול סימפטומטי במחלות רבות רחוקות ממיצוי, במיוחד עבור טיפול תרופתי ודיאטטי.

יש להדגיש כי בעתיד ייעשה שימוש בטיפול סימפטומטי בקנה מידה גדול, לצד הטיפול הפתוגני או אפילו האטיוטרופי המושלם ביותר במחלות תורשתיות.

טיפול פתוגני

טיפול בכל מחלה על ידי התערבות בפתוגנזה הוא תמיד יעיל יותר מטיפול סימפטומטי. במחלות תורשתיות, שיטות פתוגנטיות הן גם המוצדקות ביותר, אם כי הן אינן מתנגדות לטיפול סימפטומטי. כאשר חוקרים את הפתוגנזה של כל מחלה, אפשרויות שונותהתערבות בתהליך זה, במהלך מחלה או בהחלמה. הרפואה הקלינית התפתחה על בסיס רעיונות תיאורטיים על תהליכים פתולוגיים. הגנטיקה הקלינית הולכת באותה דרך בפיתוח הטיפולים.

בשנים האחרונות נעשה שימוש בגישות חדשות ביסודו המבוססות על הישגי הגנטיקה המולקולרית והביוכימית לטיפול פתוגנטי במחלות תורשתיות. בעת תיאור מחלות גנים (ראה פרק 4), ניתנו דוגמאות לקשרים מטבוליים מפוענחים, של כל המנגנונים הביוכימיים שבאמצעותם מתפתח תהליך פתולוגי שנקבע תורשתי, מתוצר גנטי לא תקין ועד לתמונה הקלינית של המחלה. מטבע הדברים, על בסיס זה, ניתן להתערב בכוונה בפתוגנזה של המחלה, וטיפול כזה הוא למעשה שווה ערך לאטיוטרופי. למרות שהגורם השורשי (כלומר, הגן המוטנטי) אינו מסולק, שרשרת התהליך הפתולוגי נקטעת, והפנוטיפ הפתולוגי (המחלה) אינו מתפתח (כלומר, מתרחשת normocopying).

הטיפולים הפתוגנטיים צריכים להתרחב ככל שהגנטיקה ההתפתחותית מתקדמת. עד כה, תרומתה לפיתוח שיטות לטיפול בפתולוגיה תורשתית אינה משמעותית, אם כי הצלחה שנים האחרונותאינם מוטלים בספק. נכון להיום, הטיפול מבוסס על תיקון של קישורים שבורים בודדים, אך יהיה יעיל יותר להתערב בתהליך הפתולוגי ברמה של תגובות מערכתיות.

בגישות פתוגנטיות לטיפול במחלות תורשתיות, ההנחה היא שבחולים נוצר חלבון (אנזים) לא תקין, או שהחלבון התקין אינו מיוצר מספיק (עד כדי היעדר מוחלט). אירועים אלו גוררים אחריהם שינויים בשרשרת הטרנספורמציה של המצע או התוצר שלו. הכרת עקרונות אלו ודרכי יישום ספציפיות של פעולת הגן מסייעים לפיתוח נכון של משטרי טיפול ואף אסטרטגיה טיפולית. ניתן לראות זאת בבירור במיוחד בדוגמה של מחלות מטבוליות תורשתיות.

אורז. 10.2.גישות אפשריות לטיפול פתוגנטי במחלות תורשתיות

בצורה כללית (אולי מעט פשוטה), גישות אפשריות לטיפול במחלות מטבוליות תורשתיות מוצגות באיור. 10.2. ניתן לראות כי ניתן להשתמש בדרכי תיקון שונות למחלות שונות. עבור אותה מחלה, ניתן להשתמש בהתערבויות ברמות שונות וברמות שונות. מצבים משתניםהתפתחות התהליך הפתולוגי.

באופן כללי, גישות פתוגנטיות לטיפול במחלות תורשתיות, בהתאם לרמת הפגם הביוכימי, יכולות להיות מיוצגות כדלקמן. הטיפול מצטמצם באופן סכמטי להחלפה או הסרה של משהו. אם הגן לא עובד, אז יש להחליף את המוצר שלו; אם גן לא מייצר מה

הכרחי, ונוצרים מוצרים רעילים, אז יש צורך להסיר מוצרים כאלה ולהחליף את הפונקציה העיקרית; אם הגן מייצר יותר מדי תוצר, אזי העודף שלו מוסר.

תיקון החלפה ברמת המצע

התערבות כזו היא אחת מצורות הטיפול הנפוצות ביותר במחלות תורשתיות. ניתן לספק תיקון בדרכים שונות, דוגמאות להן ניתנות להלן. המצע במקרה זה הוא רכיב המזון שעובר חילוף חומרים בעזרת אנזים שנקבע גנטית (למשל פנילאלנין, גלקטוז), ובמחלה תורשתית הוא משתתף בתגובה פתולוגית.

הגבלה של חומרים מסוימים במזון(הגבלה תזונתית) היה המדד המוצלח הראשון בטיפול במחלות מטבוליות תורשתיות, בהן אין אנזימים מתאימים להמרה תקינה של מצעים במזון. הצטברות של תרכובות רעילות מסוימות או התוצרים המטבוליים שלהן מובילה להתפתחות הדרגתית של המחלה. פנילקטונוריה מטופלת באמצעות תזונה דלת פנילאלנין. למרות היעדר פנילאלנין הידרוקסילאז בכבד, הקשר הפתוגני בהתפתחות המחלה נקטע. ילד שעושה דיאטה מלאכותית כבר מספר שנים לא יסבול יותר מצורה חמורה של המחלה. לאחר מספר שנים, הרגישות של מערכת העצבים לפנילאלנין ותוצרי הטרנספורמציה שלו פוחתת בחדות, וניתן להפחית את ההגבלה התזונתית. הגבלת דיאטה לא בהכרח אומרת לעשות משהו מיוחד דִיאֵטָה. לדוגמא, שיטה חדשה להגבלת צריכת פנילאלנין תזונתית בפנילקטונוריה מבוססת על בליעה של כמוסות ג'לטין המכילות אנזים צמחי המשחרר מזון מפנילאלנין. בטיפול זה, ריכוז הפנילאלנין בדם מופחת ב-25%. שיטה זו שימושית במיוחד בחולים מבוגרים עם פנילקטונוריה ונשים בהריון שאינן זקוקות לדיאטה קפדנית.

הגבלה תזונתית משמשת בטיפול במחלות תורשתיות רבות של מטבוליזם של פחמימות וחומצות אמינו (גלקטוזמיה, אי סבילות תורשתית לפרוקטוז ולקטוז, ארגינינמיה, ציטרולינמיה, ציסטינוריה, היסטידינמיה, חומצת מתילמלונית, טירוזינמיה, חומצת פרופיונית) ואחרות.

מחלות עם פגם ראשוני ידוע. משתמשים בתזונה ספציפית לכל מחלה.

באמצעות הגבלת חומרים מסוימים בתזונה, ניתן לטפל גם במחלות שעדיין לא פוענח הפגם בתוצר הגן הראשוני. הוכח אמפירית, למשל, שבמחלת צליאק (ראה פרק 7), גלוטן מעורר תסמינים דיספפטיים קבועים. כדי לטפל במחלה זו, די להוציא מזונות המכילים גלוטן מהמזון.

למרות שהגבלה סלקטיבית של חומרים מסוימים במזון נמצאת בשימוש נרחב כדי לשפר את הטיפול בכמה מחלות מטבוליות תורשתיות, עדיין יש הרבה שאלות לא פתורות. לדוגמה, למרות ניסיון של 35 שנים בטיפול בפנילקטונוריה, הגבולות האופטימליים של התזונה, משך מהלך הטיפול בילדים, הצורך בהגבלה בצורות פחות חמורות של מחסור באנזים ועקרונות האינדיבידואליזציה של התזונה עדיין לא נקבעה במלואה. הגבלה תזונתית צריכה להתבצע תחת בקרה מטבולית ביוכימית קפדנית.

תוסף תזונהנעשה שימוש בתדירות נמוכה יותר מההגבלה, אך טכניקה זו יעילה גם בטיפול פתוגנטי ונכנסה לפרקטיקה של טיפול בשתי מחלות מטבוליות.

בתסמונת Hartnap, כתוצאה מפגם בתפקוד ההובלה של תאי רירית המעי, מתרחשת ספיגה לקויה של טריפטופן. ההשלכה הביוכימית של זה היא היעדר טריפטופן בדם, חומצת יתר, מחסור אנדוגני חומצה ניקוטינית. לחולים יש ביטויים דרמטולוגיים, נוירולוגיים ופסיכיאטרים של פלגרה. תסמיני המחלה יורדים או אף נעלמים עם הכנסת מזונות עתירי חלבון (4 גרם/ק"ג ליום) לתזונה של הילד והוספת ניקוטינאמיד או חומצה ניקוטינית (40-200 מ"ג 4 פעמים ביום).

טיעון משכנע במיוחד בעד טיפול במחלות תורשתיות באמצעות תוסף תזונה ניתן על ידי הטיפול בגליקוגנוזיס מסוג III (חסר אמילו-1,6-גלוקוזידאז). מחלה זו מלווה בהפטוספלנומגליה, היפוגליקמיה בצום, מיופתיה מתקדמת, ניוון שרירים, קרדיומיופתיה כתוצאה מהפרה של מחזור האלנין-גלוקוז (ריכוז אלנין נמוך). זה מוביל לפירוק של חומצות אמינו בשרירים במהלך הגלוקוניאוגנזה. רוב הילדים החולים משתפרים אם חלבונים מספקים 20-25% מערך האנרגיה של מזון, ופחמימות - לא יותר מ-40-50%.

הפרשה מוגברת של המצע של התגובה הפתולוגיתיכול להתבצע בשיטות שונות המפחיתות את ריכוז המצע הרעיל. קשה להשיג שחרור מוחלט מתוצרים מטבוליים פתולוגיים. דוגמה להפרשת מצע מוגברת היא ההשפעה של צ'לטים בניוון הפטולנטיקולרי. למשל, פניצילאמין קושר, מגייס ומאיץ את הפרשת יוני הנחושת המצטברים תוך תאיים.

עם המוגלובינופתיות, יש צורך בהפרשה מוגברת של ברזל כדי שהמוזידרוזיס של איברים פרנכימליים לא יתפתח.

בשימוש למטרות אלו, דפרוקסאמין (דספרל *) צובר פריטינים ומשחרר את הגוף מעודפי ברזל.

ניתן להשתמש ביעילות במסלולים מטבוליים עקיפים כדי להסיר את המצע. לדוגמה, ניתן להבטיח את הרמה התקינה של חומצת שתן בדם על ידי הפרשת חנקן שיורי בצורת לא רק אוריאה, אלא גם מטבוליטים שלה. טכניקה זו משמשת לטיפול במחלות תורשתיות הנגרמות על ידי אנזימופתיות רבות של מחזור האוריאה. דוגמאות דומות ידועות לצורות אחרות של מחלות מטבוליות תורשתיות.

למעלה היו דוגמאות לחיסול משופר של מצעים בעזרת תרופות. ניתן להשיג את אותן המטרות בעזרת שיטות פיסיקוכימיות של שחרור מהמצע שנצבר בדם (פלסמפרזה והמוסורפציה).

פלזמפרזיס מסיר נפח גדול של פלזמה המכילה חומר רעיל. ניתן להשתמש בפלזמפרזיס כדי לשחרר את הדם מעודף שומנים, חומצות שומן, חומצה פיטאנית. שיטה זו משמשת ביעילות לטיפול במחלת רפסום. ניסיונות מוצלחים ראשונים נעשו לטפל בשתי מחלות אגירה ליזוזומליות, מחלת פאברי ומחלת גושה, באמצעות פלזמפרזיס.

ספיגת דימום עוזרת להסיר באופן סלקטיבי חומרים או מחלקות של חומרים על ידי קשירתם לליגנדים קשורים. שיטה זו כבר נמצאת בשימוש לטיפול בהיפרכולסטרולמיה משפחתית. הפרין-אגרוז משמש כליגנד לקשירה חוץ גופית של LDL, אשר, למרבה הצער, נותן השפעה לטווח קצר. רמות הכולסטרול חזרו לקו הבסיס 3-7 ימים לאחר הטיפול.

דרכים חלופיות של החלפה בטיפול במחלות תורשתיות מתקבלות בכרטיסייה. 10.1.

טבלה 10.1.מסלולים מטבוליים חלופיים בטיפול במחלות תורשתיות

שיטת טיפול זו דומה במובנים רבים לשיטות של הסרה מוגברת של המצע. ההבדל טמון רק בדרכים להשגת המטרה: במקרה אחד המצע מופרש ישירות, ובמקרה השני הופכים תחילה את המצע לתרכובת כלשהי, ולאחר מכן מסירים את התרכובת הזו.

עיכוב מטבולימשמש כאשר יש צורך להאט את הסינתזה של מצע שהצטבר במהלך מחלה תורשתית או מבשרה. תרכובות פעילות פיזיולוגית שונות משמשות כמעכבים. לדוגמה, בתסמונת Lesch-Nyhan וגאוט משתמשים באלופורינול המעכב את הקסנטין אוקסידאז ובכך מפחית את ריכוז חומצת השתן בדם. ציפרופיברט מעכב את הסינתזה

גליצרידים ולכן מוריד ביעילות את ריכוזי השומנים בחולים עם היפרכולסטרולמיה ( סוג III). Strychnine מתחרה לקשור גליצין לקולטנים ב-CNS, מה שמשפר את תפקודי הנשימה והתנועתיות, שעיכובם נגרם מרמות גבוהות של גליצין בנוזל השדרה בהיפרגליקינמיה חמורה שאינה קטון.

תיקון חילוף החומרים ברמת תוצר הגן

גישה זו הייתה בשימוש במשך זמן רב, שכן במקרים רבים ברפואה הקלינית עבור מחלות מסוימות נקבע תפקיד המפתח הפתוגנטי של היעדר חומרים מסוימים (אינסולין, הורמוני גדילה, גלובולין אנטי-המופילי וכו').

החזר על המוצר(או תוספת) לצורך תיקון חילוף החומרים משמש להפרעות כאלה, שהפתוגנזה שלהן נגרמת על ידי אנזים לא תקין שאינו מספק ייצור של מוצר, או תרכובת פעילה ביולוגית אחרת.

דוגמאות לגישות יעילות ל"תיקון" הפרעות תורשתיותיש כבר הרבה החלפה על ידי החלפת המוצר: החדרת הסטרואידים הדרושים עבור היפרפלזיה מולדת של יותרת הכליה, תירוקסין עבור תת פעילות של בלוטת התריס, הורמון גדילה עבור גמדות יותרת המוח, אורידין עבור חומצה אורוטית. למרבה הצער, אין עדיין דוגמאות להחלפת חלבון תוך תאי, אם כי נעשו ניסיונות בכיוון זה (למשל בטיפול במחלות ליזוזומליות).

דוגמאות דומות ידועות לא רק להפרעות מטבוליות, אלא גם למחלות תורשתיות אחרות. לפיכך, החדרת גלובולין אנטי-המופילי מונעת דימום בהמופיליה, γ-גלובולין עוזר באגממגלובולינמיה, אינסולין - בסוכרת.

ב- acrodermatitis enteropathica מתפתח מחסור באבץ עקב פגם בגורם קושר האבץ במעי. במקרה זה, מצב המטופלים משתפר באותה מידה על ידי הכנסת חלב אם המכיל גורם קושר אבץ, וצריכת תכשירי אבץ בפנים. ברגע שריכוז האבץ בדם מגיע לרמה נורמלית, מצב החולים משתפר מיד.

לטיפול המבוסס על עקרון החזר המוצר, יש להכיר את המנגנונים העדינים של הפתוגנזה ולהתערב במנגנונים אלו (להחזיר את המוצר) בזהירות ובזהירות. לפיכך, ניסיונות ראשוניים לטפל במחלת מנקס על ידי החלפת נחושת לא עשו זאת

הוביל להצלחה, אם כי ריכוז הנחושת והצרולופלסמין בדמם של החולים הגיע לרמה נורמלית. התברר כי הפגם במחלה זו נובע מהפרה של ויסות הסינתזה של חלבון קושר נחושת, המספק תכולת נחושת תוך תאית. מסיבה זו, תכשירי נחושת לא שיפרו את מצב החולים.

את הצורך להכיר את המנגנונים העדינים של חילוף החומרים לטיפול ניתן להמחיש בדוגמה של היפופוספטמיה הקשורה ל-X. במחלה זו, פגם כלייתי ראשוני בספיגת הפוספט מוביל לפגיעה (ירידה) במינרליזציה של העצם (רככת) ולהיפוקלצמיה. פוספט דרך הפה ו-1,25-דיהידרוקסיכולקלציפרול משפרים את מינרליזציית העצם ומפחיתים היפוקלצמיה, אך אינם משנים את הפגם העיקרי של איבוד פוספט בשתן. בהקשר זה קיים סיכון גבוה להיפרקלצמיה, כלומר במהלך הטיפול יש צורך בשליטה על תכולת הסידן בדם.

באופן כללי, אנו יכולים לצפות להתקדמות נוספת בטיפול פתוגנטי על ידי החלפת מוצרים (חלבונים, הורמונים) בקשר להצלחות של ביולוגיה פיזיקוכימית, הנדסה גנטית וביוטכנולוגיה. שיטות הנדסה גנטית כבר מייצרות חלבונים והורמונים אנושיים ספציפיים הדרושים לחידוש הקשר המטבולי המופרע בטיפול במחלות תורשתיות (אינסולין, סומטוטרופין, IFN וכו').

הצלחות בהשגה ובגידול ידועות. חיות מעבדה טרנסגניות.למרות שמבחינה טכנית היצירה של חיות משק מהונדסות היא הרבה יותר קשה מאשר חיות מעבדה, זוהי משימה שניתן לפתור. מחיות גדולות אתה יכול לקבל מספר גדול שלסנאי. חיות מהונדסות שהתאים שלהן מייצרים את החלבונים הרצויים יכולים להיקרא ביו-ריאקטורים. אתה יכול להביא מהם צאצאים, כלומר. רבייה אפשרית מדור לדור.

יצירת בעלי חיים מהונדסים מתחילה בהצלבה של שני גנים, שכל אחד מהם משובט בנפרד. גן אחד מקודד לחלבון הרצוי, השני נלקח מהבלוטה או מאיבר אחר שייצר חלבון זה. לדוגמה, אם החלבון מיוצר בחלב, אז הגנים הספציפיים של האיברים יהיו אלה מבלוטת החלב.

ה-DNA ההיתוך מוזרק לביצית או עובר מופרי. בכ-1-5% מהמקרים מוחדר DNA

אורז. 10.3.חזיר מהונדס המייצר המוגלובין אנושי

אורז. 10.4.שור טרנסגני עם גן לקטופרין אנושי. ממנו התקבלו עגלים עם אותו גן

לתוך הגנום. כל הביציות מושתלות ברחם של נקבות, וחיות שנולדו נבדקות לנוכחות הגן ההיברידי. מחיה המייסדת מקבלים צאצאים וכך יוצרים עדר.

דוגמה אחת לביוריאקטור חי היא חזיר המייצר המוגלובין אנושי (איור 10.3). הוא "תוכנן" בשנת 1991. כ-15% מהאריתרוציטים של חזיר מכילים המוגלובין אנושי. שֶׁלוֹ

ניתן להפריד מהמוגלובין חזירי באמצעות שיטות הכנה. המוגלובין כזה אינו מכיל וירוסים אנושיים, אם כי במקרים מסוימים תגובות אלרגיות אינן נכללות.

חיה מהונדסת נוספת היא פרה המייצרת לקטופרין אנושי, המופרש בחלב. כתוצאה מהשתלת ביצית מהונדסת, נולד שור (איור 10.4), שהפך לאבם של פרות מהונדסות רבות, ולאחר מכן ייצר לקטופרין עם חלב.

אורז. 10.5.עז מהונדסת שהחלב שלה מכיל מפעיל פלסמינוגן (אנזים טרומבוליטי)

הושגו גם חיות מהונדסות אחרות. עז מהונדסת (איור 10.5) מפרישה מפעיל פלסמינוגן עם חלב, הממיס קרישי דם, ארנבות מהונדסות - האנזים α-glucosidase לטיפול במחלת פומפה, תרנגולות מהונדסות מטילות ביצים עם נוגדנים אנושיים.

בשנים האחרונות, מדענים מקומיים פיתחו שיטה פחות זמן גוזלת וזולה לטרנסגנזה של איברי מטרה. הגן הדרוש אינו מוזרק לתוך הביצית, אלא ישירות לתוך בלוטת החלב. הטרנסגן בבעלי חיים כאלה קיים רק בעטין. הושגו פרות, חזירים ועיזים מהונדסים סומטיים המשמשים כביוריאקטורים לתעשיית התרופות.

תיקון חילוף החומרים ברמת האנזימים

הדרך הרב-שלבית של טרנספורמציה של מצע במהלך החלפה מתבצעת באמצעות האנזימים המתאימים. קבוצה גדולהמחלות תורשתיות נגרמות על ידי מוטציות בגנים הקובעים את הסינתזה של אנזימים (אנזימופטיות). התערבות בהתפתחות המחלה (תיקון) ברמת האנזים היא דוגמה לטיפול פתוגנטי בשלבים הראשוניים, כלומר. מתקרבים לטיפול אטיוטרופי. סוג זה של טיפול משמש לתיקון מחלות מטבוליות תורשתיות שבהן ידוע על אנזים לא תקין מבחינה תפקודית. לטיפול כזה, ניתן לתת קו-פקטור או לעורר (לעכב) את הסינתזה של האנזים בעזרת תרופות או לפצות על היעדר האנזים.

הכנסת קופקטור משמשת במחלות תורשתיות רבות. כידוע, כמה אנומליות מטבוליות מולדות קשורות לסינתזה או להובלה לקויה של גורמים קופאקטורים ספציפיים, אשר משנה את הפעילות הקטליטית התקינה של האנזים. במקרים אלו, הוספת קופקטור מתאים מגבירה את פעילות האנזים ומתקנת במידה רבה את הפגם המטבולי. הוכח שבמצבים תלויי ויטמין, עלייה בפעילות השיורית של קומפלקסים של אנזימים מוטנטיים מספקת לא רק שיפור ביוכימי, אלא גם קליני במצב. ידועות דוגמאות רבות לטיפול במחלות תורשתיות על ידי הוספת גורמים משותפים, שסיווג רחוק מלהיות ממצה שלהן מוצג בטבלה. 10.2.

טבלה 10.2.הפרעות מטבוליות, שבטיפול בהן מתווסף קו-פקטור

טבלה 10.2 מראה שבטיפול במחלות תורשתיות, אותו קו-פקטור יכול לבצע פונקציות שונות. נראה שתהיה הקדמה מבטיחה של קופקטור לטיפול תוך רחמי בעובר (כמו במקרה של חומצת מתילמלונית תלוית β).

שינוי בפעילות האנזימטית

זוהי גישה מבוססת כבר בטיפול במחלות מטבוליות תורשתיות. האסטרטגיה של טיפול כזה באה לידי ביטוי בטבלה. 10.3 לדוגמאות נבחרות.

טבלה 10.3.טיפול במחלות תורשתיות על ידי שינוי הפעילות האנזימטית

סוף טבלה 10.3

ניתן להשתמש בהשראת סינתזת האנזים להגברת פעילות האנזים השיורית על ידי מתן תרופות. לדוגמה, פנוברביטל ותרופות קשורות מעוררות את תפקוד הרטיקולום האנדופלזמי ואת הסינתזה של אנזימים ספציפיים לו. בהקשר זה, פנוברביטל משמש לטיפול בתסמונות גילברט וקריגלר-נג'אר. זה מפחית את רמת הבילירובין בפלסמת הדם. לגישה זו חשיבות מיוחדת במחלות הנגרמות עקב ייצור לא מספיק של אנזימים המיוצרים ברשת האנדופלזמית.

אינדוקציה של סינתזת אנזים עם danazol (נגזרת אתינילטסטוסטרון) שימשה לטיפול במחסור ב-α1-antitrypsin ואנגיואדמה. במקרה של אי ספיקה של α 1 -אנטיטריפסין, השימוש בdanazol למשך 30 יום מעלה משמעותית את רמת החלבון הזה בסרום. לפיכך, ניתן להשתמש בשיטה זו כדי למנוע סיבוכים ריאתיים.

אנגיואדמה מלווה בירידה של 50% בכמות מעכבי אסטראז C בסרום הפעיל מבחינה תפקודית. השימוש באנדרוגנים מעלה את רמת מעכב האסטראז פי 3-5. Danazol פומי מניעתי מפחית או מונע אנגיואדמה חריפה, מייצר וירליזציה מינימלית וקשור לפחות רעילות בכבד.

דיכוי סינתזת האנזים משמש לטיפול בפורפיריות חריפות, שהבסיס הביוכימי שלהן הוא ייצור מוגבר של סינתטאז aminolevulinate. המטין מעכב את הסינתזה של אנזים זה ומקל במהירות על התקפות חריפות של פורפיריה.

החזר אנזים

ההצלחות של האנזימולוגיה המודרנית מאפשרות לייחד את החלק הזה בטיפול הפתוגני של מחלות תורשתיות. התערבות זו היא ברמה הראשונית. מוצר חלבוןגֵן. שיטות מודרניות מאפשרות להשיג כמות כזו של אנזים פעיל למטרות ניסיוניות וקליניות, הדרושות כדי לחדש אותה במחלות תורשתיות מסוימות. המקרים של טיפול מפצה נדונו לעיל: הורמונים לאנדוקרינופתיות, גלובולין אנטי-המופילי להמופיליה, γ-גלובולין לאגמגלבולינמיה. על פי אותו עיקרון של התאמה מדויקת של המוצר החסר, נבנית אסטרטגיית טיפול באנזימים.

הנושא העיקרי של פיתוחים מודרניים בתחום הטיפול באנזימים הוא שיטות העברת האנזים לתאי המטרה ולתצורות תת-תאיות המעורבות בפתולוגיה מטבולית.

השערת העבודה של מתן אקסוגני של האנזים התבססה על העובדה שליזוזומים הם לעתים קרובות האתר של תהליך פתולוגי ובו בזמן ממלאים תפקיד מרכזי במטבוליזם התאי. האפשרות של משלוח אנזים לליזוזומים, שימור פעילותם בתא ואינטראקציה עם המצע נבדקו בניסויים בתרביות פיברובלסטים שהתקבלו מאנשים עם מחלות אגירה ליזוזומליות שונות. אנזימים שהוכנסו למצע התרבות שיפרו את החלפת התרכובת המתאימה. תיקון כזה הוכח בגליקוספינגוליפידוזות שונות, מוקופוליסכרידוזות, גליקוגנוזות וגליקופרוטאינוזות. ניסויים הראו שאפשר להחליף את האנזים שחודר לתא, מגיע לליזוזומים ומנרמל את הטרנספורמציה של המצע. עם זאת, מתן תוך שרירי, תוך ורידי ותוך קנה הנשימה של אנזימים שמקורם בפטריות או מאיברים גדולים בקר, חולים תשושים עם גליקוגנוזה, מוקופוליסכרידוז, לויקודיסטרופיה מטאכרומטית ומחלת פאברי לא נתנו תוצאות חיוביות רציניות. לכן, באסטרטגיה של טיפול באנזימים, היה צורך לקבוע את הכיוונים העיקריים, אשר מסוכמים להלן.

האפשרות לקבל כמות מספקת של אנזימים יציבים, לא אימונוגניים וסטריליים עם פעילות ספציפית גבוהה.

הגנה על הפעילות המוכנסת מפני טרנספורמציה ביולוגית ומעקב חיסוני, כמו גם מסירת אנזים לרקמת המטרה ותצורות תת-תאיות המעורבות בתהליך הפתולוגי.

אימות מודל ביונקים כדי להעריך ולבחור את האסטרטגיה הטובה ביותר לטיפול באנזימים.

ניסויים ביוכימיים וקליניים מתוכננים ומורשים כראוי בחולים.

בשנות ה-70 של המאה העשרים. הוצגה האפשרות להשיג אנזימים מרקמות אנושיות, ופותחו מערכות לניטור גורלם של אנזימים בגוף היונקים. הניסויים הקליניים הראשונים בוצעו בהפרעות ליזוזומליות שונות. אלה היו GM2 gangliosidosis (β-hexosaminidase A משתן), גליקוגנוזיס מסוג II (שלייה α-galactosidase), מחלת Fabry (α-galactosidase שליה), מחלת גושה (Placental β-glucosidase). לפני בדיקות קליניות, נמצא כי אנזימים אנושיים מטוהרים מאוד מייצרים הידרוליזה של המצע הטבעי. הבדיקה הראתה כי אנזימים, במתן תוך ורידי או תת עורי, נמצאים ברקמת הכבד. במקביל, ריכוז האנזימים בדם יורד, ובכבד הוא עולה. עם זאת, הם לא נכנסים למוח עקב פונקציות מחסוםקרומי המוח. זה מוביל למסקנה לגבי הצורך באספקה ​​ספציפית של אנזימים לתאי מטרה בכל מחלה. המסירה שלהם למבנים תאיים שונים עשויה לדרוש טיהור ספציפי או שינוי כימי כלשהו של האנזים.

בפיתוח שיטות לטיפול במחלות תורשתיות באנזימים, קודם כל, יש צורך להתמקד במנגנונים הפתוגנטיים של מחלות: באילו תאים, באיזה אופן ובאיזה צורה מופקד מצע התגובה, על האחד. יד, ובאיזה דרך האנזים בדרך כלל מגיע למצע, מהם שלבי הביניים של חילוף החומרים - עם אחר. ההתערבות במנגנון הפתופיזיולוגי האחראי לסינתזה, הפצה והצטברות של המצע היא שיכולה לשמש למטרות טיפוליות: במקרים מסוימים, יש צורך להגדיל את זמן מחזור הדם של האנזים בדם, במקרים אחרים, כדי להקל על העברת האנזים לתאים מוגדרים בקפדנות.

מניתוח הפתולוגיה התאית הראשונית במחלות אגירה ליזוזומליות שונות, ניתן לראות שאפילו מחלות דומות במהותן שונות זו מזו.

הפגם הראשוני ממוקם בנוירונים (ספינגוליפידוזות, גליקופרוטינוזות), בתאי מערכת הרטיקולואנדותל (מחלת נימן-פיק, מחלת גושה), אנדותל, תאי שוואן, שרירים מפוספסים.

פיתוחים ניסיוניים בתחום הטיפול האנזימי במחלות תורשתיות אפשרו להעריך באופן אובייקטיבי את לכידת מולקולות האנזים על ידי קולטנים, הפטוציטים, תאי מערכת הרטיקולואנדותל, פיברובלסטים, תאי אנדותל כלי דם וכו'. זה הגדיל את האפשרויות לפיתוח ממוקד של טיפול במחלות תורשתיות, בעיקר תוך שימוש בשיטות חדשות של העברת אנזים לתאי מטרה בשלפוחיות נשא סינתטיות או במיקרוקפסולות ליפוזום או ביסודות טבעיים - אריתרוציטים אוטולוגיים. שיטות משלוח כאלה מפותחות לטיפול לא רק במחלות תורשתיות, אלא גם בפתולוגיות אחרות. משלוח מכוון חומרים רפואייםלתוך איברים, רקמות ותאים היא בעיה דחופה עבור הרפואה בכלל.

ההתקדמות המודרנית בביולוגיה פיזיקוכימית מאפשרת ליצור צורות חדשות של תכשירי אנזימים מוקפסים במיקרו (מסירה מתווכת) או לספק לכידה מלאה יותר של האנזים שמסתובב בדם על ידי קולטני תאי המטרה (קליטה מתווכת).

הליפוזום הוא שלפוחית ​​רב שכבתית עם שכבות מים ושכבות שומנים מתחלפות. בעת יצירת ליפוזומים, ניתן לשנות את מטען הקיר, גודלם ומספר השכבות. ניתן לתפור נוגדנים לתאי מטרה לממברנת הליפוזום, מה שיספק מסירה מדויקת יותר של ליפוזומים. ליפוזומים טעוני אנזים נספגים היטב על ידי תאים בדרכי מתן שונות. מעטפת השומנים שלהם נהרסת על ידי ליפאז אנדוגני, והאנזים המשוחרר יוצר אינטראקציה עם המצע.

לצד יצירת נשאים מלאכותיים - ליפוזומים - מתפתחות שיטות להעמסת אריתרוציטים באנזימים. במקרה זה, ניתן להשתמש באריתרוציטים הומולוגיים או אפילו אוטולוגיים. העמסת אנזימים יכולה להיעשות על ידי היפוטוניה או דיאליזה, או על ידי אנדוציטוזיס הנגרמת על ידי כלורפרומאזין.

הסיכויים לטיפול במחלות תורשתיות על ידי החלפת אנזימים תלויים בהצלחת האנזיולוגיה, הנדסת תאים וביולוגיה פיזיקוכימית. גישות חדשות צריכות להבטיח בידוד של אנזימים מטוהרים מאוד מרקמות אנושיות ספציפיות, הכנסתם בצורה הפעילה לתא על ידי קליטה מתווכת או מסירה מתווכת, מניעת ביולוגית והדרה של תגובות חיסוניות. יש כבר גישות לפתרון כל אחת מהבעיות הללו, ולכן אנו יכולים לקוות לפיתוח מוצלח עוד יותר של טיפול באנזימים למחלות תורשתיות.

כִּירוּרגִיָה

טיפול כירורגי במחלות תורשתיות תופס מקום משמעותי במערכת טיפול רפואיחוֹלֶה. זאת בשל העובדה כי ראשית, צורות רבות של פתולוגיה תורשתית מלוות בהפרעות מורפוגנטיות, כולל מומים. שנית, הרחבת האפשרויות של הטכנולוגיה הכירורגית הנגישה פעולות קשות רבות. שלישית, החייאה וטיפול נמרץ מצילים את חייהם של יילודים עם מחלות תורשתיות, וחולים כאלה זקוקים לטיפול כירורגי לאחר מכן.

טיפול כירורגי בחולים עם פתולוגיה תורשתית בכלל כולל הסרה, תיקון, השתלה. הניתוחים מכוונים לעתים קרובות להעלמת תסמיני המחלה. עם זאת, במקרים מסוימים, טיפול כירורגי חורג מטיפול סימפטומטי, ומתקרב למעשה לטיפול פתוגנטי. לדוגמה, כדי לשנות את הנתיב של טרנספורמציה פתולוגית של מצעים תגובות פתולוגיותניתן להשתמש במעקף כירורגי. עם גליקוגנוזיס מסוגים I ו-III, מתבצעת אנסטומוזה בין הפורטל לוריד הנבוב התחתון. זה מאפשר לחלק מהגלוקוז, לאחר ספיגה במעי, לעקוף את הכבד ולא להיות מופקד בו בצורת גליקוגן. פתרון דומה הוצע עבור היפרכולסטרולמיה משפחתית (סוג IIa) על ידי אנסטומוזה בין הג'ג'ונום לאילאום. זה מוביל לירידה בספיגת הכולסטרול.

דוגמאות לטיפולים כירורגיים כלליים יכולים להיות ניתוח לפוליפוזיס תורשתי של המעי הגס (הסרתו), כריתת טחול להמוגלובינופתיות, הסרת העין עבור

רטינובלסטומה, כליות עם גידול בווילמס ועוד. במקרים מסוימים, טיפול כירורגי הוא חלק מטיפול מורכב. לדוגמה, עם סיסטיק פיברוזיס, meconium ileus אפשרי ביילודים, ו pneumothorax מתרחשת במהלך התפתחות המחלה. שניהם מוסרים בניתוח.

ממלא תפקיד חשוב בטיפול במחלות תורשתיות ניתוח משחזר:עם אי סגירה שפה עליונה, מומי לב מולדים, אטרזיה של מערכת העיכול, היפוספדיאס, לתיקון מערכת השרירים והשלד וכו'.

השתלת איברים ורקמותכשיטה לטיפול במחלות תורשתיות נכנסת יותר ויותר לפרקטיקה. ניתן לראות בהשתלת אלו כהעברת מידע גנטי תקין לחולה עם הפרעה מטבולית. גישה זו כוללת השתלה של תאים, רקמות ואיברים המכילים DNA תקין כדי לייצר אנזימים פעילים או תוצרי גנים אחרים אצל הנמען. זה יעיל במיוחד כאשר התהליך הפתולוגי מוגבל לאיבר או רקמה אחת, המושתלת.

השתלת אלו מבוצעת כבר עבור מחלות תורשתיות שונות ומאפשרת לפצות באופן רציף על היעדר אנזים, הורמון, תפקודים חיסוניים או להגן ביעילות על האיבר מפני הפרעות תפקודיות הנגרמות על ידי מוטציה מבנית בגנים. טבלה 10.4 מפרטת מחלות תורשתיות שעבורן נעשה שימוש בהשתלה.

טבלה 10.4.השימוש בהשתלה לטיפול פתוגנטי במחלות תורשתיות

סוף טבלה 10.4

להשתלה מודרנית יש פוטנציאל רב, וניתן להשתמש בהצלחותיה בטיפול במחלות תורשתיות. ישנם דיווחים רבים על השתלות איברים מוצלחות (מח עצם, תימוס, כבד עוברי, כבד תורם, לבלב, טחול ובעיקר כליות) במקרים המוזכרים בטבלה. 10.4 מדינות. ההשתלה מתקנת את המנגנונים הפתולוגיים של הפרעות תורשתיות.

בנוסף להשתלת איברים, מפותחות שיטות להשתלת תאים, שתפקודן תופס מקום מרכזי בפתוגנזה של הפרעות מטבוליות תורשתיות. טיפול בתאי גזע יידון להלן.

לסיכום, יש לשים לב לאפשרויות האדירות של טיפול כירורגי במחלות תורשתיות, שעדיין לא מנוצלות במלואן. בהקשר זה, מיקרוכירורגיה וניתוחים אנדוסקופיים מבטיחים מאוד.

טיפול אטיוטרופי: טיפול בתאים וגנים

מבוא

טיפול אטיוטרופי בכל מחלה הוא אופטימלי, שכן הוא מבטל את שורש המחלה וכתוצאה מכך מרפא אותה לחלוטין. למרות הצלחתו של טיפול סימפטומטי ופתוגנטי במחלות תורשתיות, נושא הטיפול האטיוטרופי בהן אינו מוסר. ככל שהידע בתחום התיאורטי מעמיק

ביולוגיה ביולוגית, לעתים קרובות יותר תועלה שאלת הטיפול הרדיקלי במחלות תורשתיות.

עם זאת, חיסול הגורם למחלה תורשתית פירושו מניפולציות חמורות כל כך עם המידע הגנטי של האדם, כגון מסירת גן תקין לתא, כיבוי של גן מוטנטי ומוטציה הפוכה של אלל פתולוגי. משימות אלה די קשות אפילו עם התערבויות באורגניזמים הפשוטים ביותר. בנוסף, על מנת לבצע טיפול אטיוטרופי בכל מחלה תורשתית יש צורך לשנות את מבנה ה-DNA ולא בתא אחד, אלא בתאים מתפקדים רבים (ורק באלה המתפקדים!). קודם כל, בשביל זה צריך לדעת איזה שינוי חל בגן כתוצאה מהמוטציה, כלומר. יש לתאר מחלה תורשתית ב נוסחאות כימיות.

הקשיים של הטיפול האטיוטרופי במחלות תורשתיות ברורים, אבל יש כבר הזדמנויות רבות להתגבר עליהם, שנוצרו על ידי פענוח מוצלח של הגנום האנושי והתקדמות הרפואה המולקולרית.

מספר תגליות יסוד בגנטיקה ובביולוגיה מולקולרית יצרו את התנאים המוקדמים לפיתוח ובדיקה קלינית של שיטות לטיפול אטיוטרופי במחלות תורשתיות (תרפיה גנטית ותאית).

בניסויים עם וירוסי גידול המכילים RNA ו-DNA (תחילת שנות ה-70) נחשפה יכולתם של וירוסים להעביר גנים לתאים שעברו טרנספורמציה וגובשה הרעיון של שימוש בנגיפים כנשאי גנים, במילים אחרות, הרעיון של יצירת מערכת וקטורית(DNA רקומביננטי). עד אמצע שנות ה-70, ההצלחה שהושגה בניסויים ב-DNA רקומביננטי סיפקה אפשרויות כמעט בלתי מוגבלות לבידוד גנים אוקריוטיים (כולל אנושיים) ולתפעל אותם. בתחילת שנות ה-80, הוכחה היעילות הגבוהה של העברת גנים המבוססת על מערכות וקטוריות לתאי יונקים. בַּמַבחֵנָהו in vivo.

הבעיות הבסיסיות של ריפוי גנטי בבני אדם נפתרו. ראשית, ניתן לבודד גנים יחד עם אזורים אגפים (גבול) המכילים לפחות רצפים רגולטוריים חשובים. שנית, קל להחדיר גנים מבודדים לתאים זרים. ה"ניתוח" של השתלת גנים הוא מגוון.

המונחים של ריפוי גנטי התפתחו במהירות להפליא. הפרוטוקול הראשון של ריפוי גנטי אנושי גובש ב-1987 ונבדק ב-1989, ומאז 1990 כבר החל טיפול גנטי בחולים.

טיפול אטיוטרופי במחלות תורשתיות יכול להתבצע ברמת התאים או הגנים. על גוף החולה לקבל מידע גנטי נוסף המסוגל לתקן פגם תורשתי, עם גנום של תא אלוגני או בצורה של מבנה שהונדס גנטית במיוחד.

במסגרת המונח "טיפול תאי"להבין את שיטת הטיפול בהשתלת תאים. תאים מושתלים שומרים על הגנוטיפ של התורם, כך שהשתלה יכולה להיחשב כצורה של טיפול גנטי מכיוון שהיא גורמת לשינוי בגנום הסומטי. טיפול גנטי- שיטת טיפול על ידי הכנסת מידע גנטי נוסף לתאי הפרט ברמת ה-DNA או ה-RNA (מבנים מהונדסים גנטית) או על ידי שינוי ביטוי גנים.

באופן כללי, ארבעה תחומים של טיפול אטיוטרופי זוהו עד כה:

השתלת תאים אלוגניים (טיפול תאים);

הכנסת מבנים מהונדסים גנטית לרקמות המטופל (ריפוי גנטי);

השתלת תאים טרנסגניים עם מבנה מטרה מהונדס גנטית (טיפול משולב);

שינוי בביטוי הגנים (ריפוי גנטי).

טיפול תאי

השתלת תאים או טיפול בתאים הם כיום חלק מהרפואה הרגנרטיבית המשגשגת. לגבי הטיפול במחלות תורשתיות, אנחנו מדברים על השתלה של תאים אלוגניים, מכיוון שהשתלה עצמית לא משנה את הגנום של התא המוטנטי. התוצאות היעילות ביותר של טיפול תאי יכולות להיות מושגות עם השתלה תאי גזע.יש להם את היכולת להתרבות במצב לא מובחן, והחלק השני שלהם מתמיין לתאים של איבר שעבר שינוי פתולוגי, ומשפר את תפקודו. מהם תאי גזע, היכן הם ממוקמים, מהם הזנים והתפקידים שלהם, ראה ספר "ביולוגיה של תאי גזע וטכנולוגיות תאים ב-2 כרכים". ed. אִמָא. פלצב.

מקורות לתאי גזע מוצגים בטבלה. 10.5.

טבלה 10.5.סוגי תאי גזע המשמשים לטיפול במחלות תורשתיות

מח העצם ותאי הגזע ההמטופואטיים המתקבלים במהלך גידולו, כמו גם תאי סטרומה מזנכימליים רב-פוטנטיים, הם הראשונים מבחינת זמן היישום והיקף השתלות התאים שבוצעו. בסוף שנות ה-60 של המאה הקודמת, לראשונה, נעשה שימוש בהשתלת מח עצם לטיפול בליקויים חיסוניים ראשוניים. בשנים האחרונות, דם טבורי שימש גם כמקור לתאי סטרומה המטופואטיים ומזנכימליים.

הכבד של העוברים הוא מקור טוב לתאי גזע של התמיינות כבדית ולא כבדית (לאחר טיפוח). חלקיק התאים של הכבד העוברי לאחר ההשתלה בגופו של המקבל מבצע את תפקידי הכבד, דבר החשוב במיוחד במקרים חירום של נזק לכבד.

שרירים מפוספסים בתרבית יוצרים מיובלסטים, מיוציטים, מזנגיובלסטים, בעלי יכולת רבייה עצמית והתמיינות בכיוון ההפוך לתאי שריר מפוספסים.

השתלת תאי גזע המטופואטית משמשת כטיפול יעיל למחלות מטבוליות תורשתיות, בעיקר מחלות אחסון ליזוזומליותו peroxisomal.בסך הכל בוצעו בעולם כ-1000 השתלות ליותר מ-20 מחלות. טיפול בהשתלת תאי גזע המטופואטיים

מחלות מטבוליות תורשתיות מבוססות על ייצור אנזימים החסרים בגוף עקב תפקוד תאי התורמים. מבין כל הדקירות הקליניות ליותר מ-20 מחלות, רק לשלוש צורות יש תוצאות משכנעות המאפשרות להמליץ ​​על השתלת תאים כאלה כשיטת טיפול. זֶה תסמונת הרלר, אדרנולאוקודיסטרופיה מקושרת Xו מחלת קראבה(לוקודיסטרופיה של תאי גלובאי). תנאי התניה, טיפול לפני ההשתלה, אינדיקציות קפדניות וגיל הילדים עובדו לצורות אלה.

חלק גדול בטיפול בתאים תפוס על ידי מחלות של הדם והאיברים ההמטופואטיים הקשורים לאי ספיקה של מוצרי מח עצם. התנאי החשוב ביותר הוא בחירת התורמים על פי אנטיגנים של HLA על מנת להפחית את תגובת השתל מול המארח. מבלי להתעכב על הצד הטכני של טיפול תאי, אנו מפרטים את המחלות שכבר מטופלות בתאי גזע המטופואטיים. זה לא שולל סוגים אחרים של טיפול. השתלת תאי גזע המטופואטית משמשת לטיפול במחלות הבאות: אנמיה של Fanconi, ליקויים חיסוניים ראשוניים, המוגלובינופתיה.עירוי של חלקים מונוציטיים של מח עצם נותן תוצאות גרועות יותר בשל האנטיגניות הגדולה יותר של תאים בוגרים בהשוואה לתאי גזע המטופואטיים.

לפני יותר מ-15 שנה, טיפול תאי שימש לטיפול במחלות עצם תורשתיות - achondroplasia ו- osteogenesis imperfecta.מושתלים תאי סטרומה מזנכימליים המתקבלים ממח העצם. הטיפול נועד להגביר את צמיחת העצם. ואכן, השימוש בתאי סטרומה מזנכימליים נתן את ההשפעה של התארכות עצם מואצת באוסטאוגנזה של הסחת דעת באכונדרופלזיה ועלייה משמעותית בגדילה בחולים עם אוסטאוגנזה לא מושלמת.

לטיפול תאי במחלות של מערכת העצבים, ישנם מקורות רבים לתאי גזע: ממערכת העצבים, רקמת שומן, מח עצם ועוד. תאי סטרומה Mesenchymal של מח העצם יכולים להתמיין לתאי גזע ניטרליים. למרות שבוצעו פיתוחים ניסיוניים רבים, גישות חדשות מתבססות, פרוטוקולים קליניים חדשים לטיפול בחולי תאי גזע עם מחלות מורכבות לפתוגנזה כמו מחלת אלצהיימר, הנטינגטון כוריאה, מחלת פרקינסון, מיופתיה של דושן, נבדקים עד כה. אחד

לא הושגו תוצאות טיפול משמעותיות. כל הפרוטוקולים הקליניים לטיפול תאי במערכת העצבים הם בדיקות ראשוניות לרעילות ובטיחות ביולוגית.

יעילות הטיפול בתאי גזע היא לרוב נמוכה, והאפקט הטיפולי נמשך רק ב-6 החודשים הראשונים, ולכן יש לשקול טיפול תאי כטיפול נוסף ולא כשיטת הטיפול העיקרית. שיטת טיפול חשובה היא שילוב של טיפול תאי עם תרופתי, במיוחד אנזימטי, למחלות מטבוליות תורשתיות. יש עוד הרבה עבודה לפני להביא את התוצאות הראשונות לטיפולים יעילים ובטוחים. למרות מחקרים קליניים רבים של טיפול תאי, עדיין אין פרוטוקולי טיפול מאושרים לצורות נוזולוגיות ספציפיות (סוג תא, מספר, שיטת מתן תאים, עיתוי מתן חוזר).

טיפול גנטי

טיפול גנטי על ידי החדרת מבנים מהונדסים גנטית לתאים ולרקמות של מטופל (טרנסגנוזיס in vivo)יכול לעורר צמיחת רקמות, תפקוד איברים. בטיפול מסוג זה נוצרים במעבדה מבנים גנטיים בעלי יכולת תפקודית (וקטור גנטי). מבנים אלה חייבים לכלול את גן המטרה (או את החלק העיקרי שלו), וקטור, פרומוטור

(איור 10.6).

אורז. 10.6.מפה של המבנה הגנטי (פלסמיד pAng1) עם הגן אנגיוגנין. כינויים: Ang - cDNA של הגן אנגיוגנין; PrCMV - מקדם/משפר מיידי של cytomegalovirus; PrSV40 - מקדם/מקור מוקדם של נגיף SV40; BGH polyA - אות פוליאדנילציה של גן הורמון הגדילה של בקר; SV40 polyA - פוליאדנילציה מאוחרת של אות של נגיף SV40; neo r - גן עמידות לניומיצין; amp r - גן עמידות לאמפיצילין; ori - מקור שכפול (פאג f1 - f1; פלסמידים ColE1 - ColE1)

ריפוי גנטי כפי שהוצג נבדק בעיקר לטיפול במחלות לב וכלי דם: מחלת לב כלילית ואיסכמיה כרונית של הגפיים התחתונות.

למרות שאנגיוגנזה מתבצעת על ידי קבוצה שלמה של גנים (בערך

12), שני גני המטרה הקריטיים ביותר נבחרו כדי לבדוק את היעילות של טיפול גנטי. במחלת לב כלילית (במצבים חריפים וכרוניים), החדרת הגן VEGF(גורם גדילה של אנדותל כלי דם).

הכנת גנים המבוססת על מבנה פלסמיד המכיל גן VEGF165אנושי, מוצג בשלב הסופי של הניתוחים (השתלת מעקף כלילית, revascularization לייזר טרנס-שריר הלב, revascularization שריר הלב מינימלית פולשנית) באזור הדורש ניאואנגיוגנזה. כל החולים רשמו שיפור קליני: צוין מעבר לקבוצה נוחה יותר של אנגינה במאמץ, המינון של nitropreparations בשימוש ירד; מדגם מ פעילות גופניתגילה עלייה בסף הסובלנות; כל החולים ציינו שיפור באיכות החיים. כאשר סינטיגרפיה הראתה ירידה בשטח הכולל, כמו גם את חומרת הפגמים בהצטברות הרדיופרמצבטיקה בהשוואה לתמונה לפני הניתוח.

כמה אלפי חולים עם מחלת לב איסכמית בשלבים שונים טופלו. ההליך להחדרת מבנים גנטיים לשריר הלב בטוח. ההשפעה החיובית של ריפוי גנטי מצוינת ברוב המחקרים הקליניים, אך היא קטנה (8-10%).

אנגיוגנזה טיפולית בטיפול באיסכמיה קריטית של הגפיים התחתונות בוצעה על ידי מחברים שונים על ידי החדרת DNA מקורי לשרירי הרגל והירך, המקודד לחלבון VEGF, הגן FGF(גורם גדילה פיברובלסט), מבנים רקומביננטיים המבוססים על אדנוווירוסים שונים עם הגן אנגיוגנין - ANG.

במחקר שלנו, חולים הוזרקו מבנים מהונדסים גנטית עם הגן ANGדרך ישירה זריקות תוך שריריותלתוך קבוצת שרירי השוקה של הגפה הפגועה שלוש פעמים במינונים שווים (3x10 9 יחידות יוצרות פלאק) עם מרווח של 3 ימים. כל הליך כלל 4-5 זריקות ישירות תוך שריריות של 0.3-0.5 מ"ל תמיסה בפיזור שווה על פני שטח של 15-20x5-6 ס"מ. תוצאות הטיפול הוערכו לאחר 6-24 חודשים.

בתצפיות קליניות, בכל המקרים, נרשמה השפעה חיובית: זמן (מרחק) ההליכה ללא כאב גדל, מדד הזרוע והקרסול עלה, כיבים טרופיים פחתו או אפילו החלימו, וזלוף של שרירי הגפיים התחתונות גדל. .

נתוני הספרות והתצפיות שלנו מצביעים על כך שההשפעה החיובית נמשכת במשך 6-18 חודשים, ולאחר מכן יש צורך בהזרקות חוזרות של התרופה. לפיכך, מבנים מהונדסים גנטית המכילים גנים ANGו VEGF,לתרום לייצור גורמי ניאואנגיוגנזה ולעורר את הצמיחה של כלי דם ברקמות איסכמיות. לסטטוס, בעיות וסיכויים של ריפוי גנטי, עיין במאמר באותו שם מאת A.V. Kiseleva et al. על גבי תקליטור.

טיפול בתאים מהונדסים

ניתן לקרוא לטיפול בתאים מהונדסים עם מבנה ממוקד מהונדס גנטית טיפול משולב. כדי ליישם סוג זה של טיפול גנטי-תא, יש צורך להחדיר את גן המטרה לתא. שילוב זה משלב תכונות של וקטור תא, תפקוד גנים והשפעת הטיפול בתאים.

טרנסגנוזיס(העברת חומר גנטי) בַּמַבחֵנָהמכוונים לתאי מטרה סומטיים שבודדו בעבר מהגוף (לדוגמה, כבד שנכרת, תרבית לימפוציטים, מח עצם, תרבית פיברובלסט, תאי גידול). להחדרת ה-DNA לתאי יונקים, גישות רבות כבר נבדקו: כימית (מיקרו-משקעים של סידן פוספט, DEAE-dextran, dimethyl sulfoxide); היתוך תאים (מיקרו-תאים, פרוטופלסטים); פיזית (הזרקות מיקרו, אלקטרופורציה, הזרקת מיקרו בלייזר); ויראלי (רטרו-וירוסים, אדנו-וירוסים, וירוסים הקשורים לאדנו). שיטות רבות שאינן ויראליות אינן יעילות (למעט אלקטרופורציה והזרקת מיקרו-לייזר). הנשאים היעילים ביותר של DNA לתאים הם "מזרקים טבעיים" - וירוסים.

הליך טרנסגנזה של התא צריך להסתיים בבדיקת הצלחתו. טרנסגנזה יכולה להיחשב מוצלחת אם לפחות ל-5% מכל התאים המטופלים יש את החומר הגנטי המוכנס.

הליך טיפול גנטי אולטימטיבי באמצעות טרנסגנוזיס של תאים סומטיים בַּמַבחֵנָה- זה השתלה מחדשתאי מטרה מהונדסים. זה יכול להיות אורגנוטרופי (תאי כבד מוזרקים דרך וריד השער) או אקטופי (תאי מח עצם מוזרקים דרך וריד היקפי).

טיפול גנטי תאי אומץ ב פרקטיקה קליניתמהר יותר ממה שאתה עשוי לצפות. ניתן להציג גרסאות של היישום שלה בדוגמה של שלוש מחלות.

מחסור ב-ADA. ילדה בת 4 (ארה"ב) סבלה ממחלה תורשתית נדירה - כשל חיסוני ראשוני (צורה משולבת חמורה) הנגרם על ידי מוטציה בגן ADA.כל 4 השנים הילדה חיה בקופסה סטרילית. (חולים עם מחלה זו אינם סובלים כל מגע עם זיהום כלשהו עקב חוסר חסינות מוחלט.)

הלימפוציטים של המטופל הופרדו בעבר מיתר יסודות הדם, לימפוציטים T עוררו לגדול. לאחר מכן בַּמַבחֵנָההגן הוצג מוֹדָעָהבאמצעות וקטור רטרו-ויראלי. כך הוחזרו לימפוציטים "מהונדסים גנטית" לזרם הדם.

אירוע זה התרחש ב-14 בספטמבר 1990, ותאריך זה נחשב ליום ההולדת של ריפוי גנטי אמיתי. מאז השנה יצא לאור כתב העת "תרפיה גנטית".

מפרוטוקול הניסוי הקליני, התברר כי ראשית, ניתן לבודד לימפוציטים מחולים עם כשל חיסוני חמור, לגדל אותם במעבדה, להחדיר אליהם גן ולאחר מכן להחזיר אותם לזרם הדם.

זרימת המטופל. שנית, הטיפול בחולה היה יעיל. המספר הכולל של לימפוציטים עלה לרמות נורמליות, וכמות חלבון ADA בתאי T עלתה ל-25% מהנורמה. שלישית, במשך 6 חודשים לפני הקורס הבא של הטיפול, מספר הלימפוציטים "מהונדסים גנטית" ואנזים ADA בתאים נשאר קבוע. מהקופסה הסטרילית הועברה הילדה הביתה (איור 10.7).

אורז. 10.7.שתי בנות ראשונות טופלו בריפוי גנטי עבור כשל חיסוני ראשוני משולב חמור עקב מחסור באדנוזין דמינאז (ADA), כ-2.5 שנים לאחר תחילת הטיפול

הבחירה במחלה להתחיל להשתמש בריפוי גנטי הייתה מחושבת היטב. גֵן מוֹדָעָהבשלב זה הוא שובט, היה בגודל ממוצע, משולב היטב בוקטורים רטרו-ויראליים. בעבר עם השתלת מח עצם

אי ספיקה של ADA הראתה כי לימפוציטים T ממלאים תפקיד מפתח במחלה. לכן, טיפול גנטי צריך להיות מופנה לתאי מטרה אלה. נקודה חשובה הייתה שהתפקוד מערכת החיסוןאפשרי ברמת חלבון ADA של 5-10% מהשליטה. סוף כל סוף, ADA- ללימפוציטים T "מהונדסים גנטית" היה יתרון סלקטיבי על פני התאים הפגומים המקוריים.

היפרכולסטרולמיה משפחתית.קולטני LDL, הממלאים תפקיד מפתח במטבוליזם של כולסטרול, מסונתזים בתאי כבד. בהתאם, יש להפנות את הטיפול הגנטי להפטוציטים (תאי מטרה). ניסיון אחד לטיפול כזה נעשה בארה"ב באישה בת 29 עם טרשת עורקים חמורה של העורקים הכליליים. ההשפעה של ה-shunting הכירורגי הקודם כבר עלתה בתוהו. אחיו של החולה נפטר מאותה מחלה לפני שהגיע לגיל 30. הטיפול הגנטי של המטופל בוצע במספר שלבים.

המטופל עבר כריתת כבד חלקית (כ-15%). האונה שהוסרה של הכבד נשטפה בתמיסת קולגנאז להפרדת הפטוציטים. קיבל כ-6 מיליון הפטוציטים. לאחר מכן גדלו תאים אלה ב-800 צלחות תרבית על מצע מזין. במהלך הגידול בתרבית, וקטור רטרו-ויראלי שימש כחומר העברה להפעלת הגן ה-LDL התקין. הפטוציטים מהונדסים נאספו והוזרקו לחולה דרך צנתר לווריד השער (כדי לאפשר לתאים להגיע לכבד). כמה חודשים לאחר מכן, ביופסיית כבד גילתה שהגן החדש מתפקד בחלק מהתאים. תכולת ה-LDL בדם ירדה ב-15-30%. שיפור במצב החולה אפשר טיפול רק בתרופות להורדת כולסטרול.

מחלת הסרטן.ההתקדמות המהירה במיוחד בחקר הגנום האנושי ושיטות ההנדסה הגנטית מאפשרת פיתוח של ריפוי גנטי לא רק למחלות תורשתיות מונוגניות, אלא גם למחלות מולטי-פקטוריאליות כמו סרטן. טיפול גנטי בגידולים ממאירים כבר החל, אם כי ישנם קשיים רבים בדרכו בשל הצורך להבטיח סלקטיביות, ספציפיות, רגישות ובטיחות של העברת גנים. נכון לעכשיו, נעשה שימוש באסטרטגיית הטיפול הגנטי בסרטן הבאה: הגברת האימונוגניות של הגידול על ידי החדרת גנים של ציטוקינים, גנים המקודדים את קומפלקס ההיסטו-תאימות העיקרי, וליגנדים לימפוציטים; מסירה ממוקדת (וקטורינג) של ציטוקינים של הגידול לתוך תאים

בתוך הגידול מקומי יכול לממש השפעות רעילות (לדוגמה, בלימפוציטים, גידולים חודרים); השימוש במפעילי פרו-תרופה ספציפיים לגידול, כלומר. החדרה של גנים המפעילים פרו-תרופה אנזימטית המאוחדים עם מערכות פרומטור, שמתממשות באמצעות שעתוק מבוקר דיפרנציאלי (אידיאלי לגידול ספציפי); החדרת גנים של סמן שיכולים להבטיח זיהוי מינימלי שנותר לאחר ניתוח או גידולים גדלים; דיכוי מלאכותי של תפקודי גנים על ידי החדרת גנים.

מעט ניסיונות של ריפוי גנטי גידולים ממאיריםהקשורים להחדרת גנים IL-2 או TNF לתאי הגידול שנכרת. לאחר מכן מוזרקים תאים אלו תת עורית לאזור הירכיים. לאחר 3 שבועות מסירים בלוטת לימפה אזורית (למקום ההזרקה של תערובת של תאי גידול מהונדסים). לטפח לימפוציטים T מבודדים מהצומת הזה. בנוסף, מתרבים לימפוציטים מהגידול (החודרים לגידול). לחולה מוזרקת מסה כוללת של לימפוציטים, המספקת תגובה חיסונית לתאי הגידול. כך טופלו חולים עם מלנומה ממאירה, סרטן כליות, סרטן מתקדם של איברים שונים.

שינוי ביטוי גנים כשיטת טיפול

קו זה של ריפוי גנטי נפתח עבור התפתחויות מדעיותבקשר עם התקדמות הגנומיקה הפונקציונלית כחלק מהגנום האנושי, במילים אחרות, עם עלייה בידע על היסודות של ביטוי גנים נורמלי ופתולוגי. ניתן להשיג שינויים בביטוי הגנים על ידי אפנון תרופתי או הפרעות RNA. כיום ניתן לדבר על שלושה כיוונים בפיתוח שיטות לטיפול במחלות תורשתיות על ידי שינוי ביטוי גנים: ביטוי מוגבר בגן הקובע את המחלה; ביטוי מוגבר בגן שאינו קשור למחלה; ירידה בביטוי של תוצר הגן הדומיננטי החריג. - עם אנגיואדמה תורשתית (מחלה אוטוזומלית דומיננטית), בצקת נוירוטית תת-רירית ותת-עורית מתפתחת באופן בלתי צפוי בחולים. הסיבה לכך היא ייצור לא מספיק של מעכב האסטראז של רכיב המשלים C1. בשל האופי המהיר של התקפי בצקת, נקבע טיפול מניעתי עם אנדרוגנים סינתטיים (danazol). אנדרוגנים מגדילים משמעותית את הכמות

mRNA מעכב C1 (ייתכן בלוקוסים נורמליים ומוטנטיים). תדירות ההתקפים הקשים בחולים יורדת בחדות.

טיפול על ידי אפנון תרופתי של ביטוי גנים עשוי להיות מכוון להגברת הביטוי של גן תקין על מנת לפצות על ההשפעה של מוטציה בגן אחר. היפו-מתילציה של DNA מגבירה את כמות ההמוגלובין העוברי במבוגרים. עלייה ברמת ההמוגלובין העוברי (α2γ2) מספיקה למדי לחולה עם אנמיה חרמשית, שכן המוגלובין F (עובר) הוא נושא חמצן תקין ומונע פילמור המוגלובין S. -deoxycytidine), המופעל במקום ציטידין. חסימה של מתילציה מובילה לעלייה בביטוי של הגן γ-גלובין ובשיעור ההמוגלובין F בדם. שילוב זה יהיה שימושי כמובן גם לטיפול ב-β-תלסמיה.

ניתן להשיג ירידה בביטוי של גן דומיננטי על ידי התערבות RNA (למידע על RNA מפריע קטן, ראה פרק 1). עם מחלות תורשתיות רבות שינויים פתולוגייםנגרם על ידי מוצרים רעילים (חלבונים במחלות התפשטות חוזרות לא יציבות) או מופחתת תרומת חלבון נורמלית (קולגן לא תקין ב- osteogenesis imperfecta). ברור מבחינה פתוגנטית שיש צורך להפחית את כמות סינתזת החלבון המוטנטי מבלי להפריע לסינתזת החלבון מהאלל התקין. מטרה זו יכולה להיות מושגת על ידי הפרעות RNA. שרשראות RNA קצרות נקשרות ל-RNA המטרה וגורמות לפירוקן. בהתבסס על ההתקדמות המהירה במחקר של RNAs קטנים (small interfering RNAs), אפשר לקוות לפוטנציאל גדול של טכנולוגיה זו לטיפול במחלות תורשתיות, אם כי טיפול בהפרעות RNA נמצא עדיין בשלב מוקדם של התפתחות.

סיכונים של ריפוי תאים וגנטי

כפי שניתן לראות מהדוגמאות לעיל, עידן הריפוי הגנטי האנושי כבר החל. העקרונות והגישות המתודולוגיות של ריפוי גנטי נקבעים, מחלות שעלולות להיות כפופות לכך נבחרות

יַחַס. העבודה נמשכת בו זמנית במדינות שונות ובכיוונים שונים. כבר ברור שטיפול גנטי ישמש לטיפול לא רק במחלות תורשתיות וכלי דם, אלא גם בגידולים ממאירים ובמחלות כרוניות. זיהום ויראלי.

יחד עם זאת, יש לציין כי יש ליישם שיטות אלו בזהירות יתרה (הדבר מתייחס ספציפית ליישום, ולא לפיתוח!). זה חשוב במיוחד בטיפול במחלות תורשתיות (במיוחד מורחבות), גם אם ישנן פריצות דרך נחרצות אף יותר בדרכי העברת הגנים לתאי המטרה. יש צורך לעקוב מקרוב אחר תוצאות הטיפול האישיות ולקפיד על עקרונות אתיים ודאונטולוגיים.

שלושה סוגים של סיכונים של ריפוי תאים וגנטי כבר הופיעו.

תגובה שלילית לשילוב וקטור או וקטור/מחלה. לפחות חולה אחד מת עקב תגובה חיסונית לא תקינה לגן שהוכנס עם וקטור אדנוויראלי. המסקנה מהמקרה הזה כבר נעשתה - בעת בחירת וקטור, יש צורך לקחת בחשבון את המאפיינים הפתופיזיולוגיים של המחלה התורשתית.

מוטגנזה של החדרה המובילה לניאופלזמות ממאירות. קיימת אפשרות שתא או גן מועברים (בין אם בצורה טהורה או עם תא מהונדס) יכולים להפעיל פרוטו-אונקוגנים או לשבש מדכאי צמיחת גידול. מנגנון בלתי צפוי בעבר של אונקוגנזה התגלה בחלק מהחולים לאחר טיפול גנטי למחסור חיסוני משולב הקשור ל-X. העברת גנים בחולים אלו תרמה להתפתחות מחלה לימפופרוליפרטיבית.

סיכון אונקולוגי בטיפול בתאים עקב חוסר יציבות גנטית של השתלות תאים, שבהתרבותם מופיעים לרוב שיבוטים כרומוזומליים לא תקינים.

ניתן למזער את כל סוגי הסיכונים על ידי בדיקה נכונה של שיטות הבטיחות.

סיכום

אז, הטיפול במחלות תורשתיות הוא משימה קשה במיוחד, לא תמיד נפתרת ביעילות. למרות זאת, זה חייב להיות קבוע ומתמשך. חוסר יציבות, ולעתים קרובות מתחת ל-

החומרה הסטטית של השפעות הטיפול אינה פירושה דחיית יישומו המתמשך, לא רק מנקודת מבט קלינית, אלא גם מסיבות דאנטולוגיות. במקרה זה, יש לקחת בחשבון שתי תכונות של טיפול במחלות תורשתיות:

הצורך בשליטה ארוכת טווח בטיפול;

דיוק אבחון ראשוני לפני מינוי לטיפול עקב הטרוגניות גנטית של מחלות תורשתיות.

מילות מפתח ומושגים

סוגי טיפול סימפטומטי ריפוי גנטי (תכנית כללית)

טיפול גנטי לגידולים ממאירים טיפול גנטי למחלות מונוגניות (דוגמאות) Euphenics

הרעיון של משפחות מנוונות תיקון החלפה ברמת המוצר תיקון החלפה ברמת המצע טיפול בתאים תאי גזע אאוגניקה שלילית

דוגמאות לטיפול סימפטומטי תרופתי

עקרונות טיפול פתוגנטי

טרנסגנוזיס

טיפול באנזימים במחלות תורשתיות שיטות טיפול כירורגיות

ביולוגיה של תאי גזע וטכנולוגיות תאים: ב-2 כרכים / עורך. אִמָא. פלצב. - מ.: רפואה, 2009. - 728 עמ'.

דולגיך מ.ס.אפשרויות הריפוי הגנטי, שיטותיו, אובייקטיו והסיכויים שלו // הצלחות של הביולוגיה המודרנית. - ת' 124. - מס' 2. -

עמ' 123-143.

Marakhonov A.V., Baranova A.V., Skoblov M.Yu.הפרעות RNA: היבטים בסיסיים ויישומיים // גנטיקה רפואית. - 2008. - מס' 10. - ש' 44-55.

1. טיפול במחלות תורשתיות:

1. סימפטומטי ופתוגנטי - השפעה על תסמיני המחלה (הפגם הגנטי נשמר ומועבר לצאצאים):

1) טיפול דיאטטי, המבטיח צריכת כמויות אופטימליות של חומרים בגוף, המקל על הביטוי של הביטויים הקשים ביותר של המחלה – למשל דמנציה, פנילקטונוריה.

2) טיפול תרופתי (החדרת הגורם החסר לגוף) - זריקות תקופתיות של חלבונים חסרים, אנזימים, גלובולינים של גורם Rh, עירוי דם, המשפר זמנית את מצב החולים (אנמיה, המופיליה)

3) שיטות כירורגיות- הסרת איברים, תיקון נזק או השתלה (שפה שסועה, מומים מולדיםלבבות)

2. אמצעים אאוגניים - פיצוי על ליקויים אנושיים טבעיים בפנוטיפ (כולל תורשתי), כלומר. שיפור בריאות האדם באמצעות פנוטיפ. הם מורכבים מטיפול בסביבה מסתגלת: טיפול טרום לידתי ואחרי לידה בצאצאים, חיסון, עירוי דם, השתלת איברים, ניתוח פלסטי, דיאטה, טיפול תרופתי וכו'. הוא כולל טיפול סימפטומטי ופתוגנטי, אך אינו מבטל לחלוטין פגמים תורשתיים ואינו מפחית את כמות ה-DNA המוטנטי באוכלוסיית האדם.

3. טיפול אטיולוגי - השפעה על סיבת המחלה (צריכה להוביל לתיקון קרדינלי של חריגות). לא מפותח כרגע. כל התכניות בכיוון הרצוי של שברי חומר גנטי הקובעים חריגות תורשתיות מבוססות על רעיונות הנדסה גנטית (מוטציות מכוונות, נגרמות הפוכה באמצעות גילוי של מוטגנים מורכבים או על ידי החלפת שבר כרומוזום "חולה" בתא ב-" מוצא טבעי או מלאכותי בריא)

2. מניעת מחלות תורשתיות:

אמצעי מניעה כוללים התייעצויות גנטיות רפואיות, אבחון טרום לידתי ובדיקה קלינית. מומחים במקרים רבים יכולים להצביע להורים על הסבירות לילד עם פגמים מסוימים, מחלה כרומוזומלית או הפרעות מטבוליות הנגרמות על ידי מוטציות גנים.

ייעוץ גנטי רפואי. המגמה לעלייה במשקל של פתולוגיה תורשתית ותורשתית באה לידי ביטוי די ברור. תוצאות מחקרי אוכלוסיה בשנים האחרונות הראו שבממוצע ל-7-8% מהילודים יש פתולוגיה תורשתית או מומים כלשהם. לפי הכי הרבה השיטה הטובה ביותרריפוי של מחלה תורשתית יהיה תיקון של מוטציה פתולוגית על ידי נורמליזציה של המבנה הכרומוזומלי או הגן. ניסויים על "מוטציית גב" מבוצעים רק במיקרואורגניזמים. עם זאת, ייתכן כי בעתיד הנדסה גנטיתיתקן את טעויות הטבע והאדם. עד כה, הדרך העיקרית להילחם במחלות תורשתיות היא לשנות את התנאים סביבה, כתוצאה מכך התפתחות תורשה פתולוגית פוחתת בסבירות, ומניעה באמצעות ייעוץ גנטי רפואי של האוכלוסייה.

המטרה העיקרית של ייעוץ גנטי רפואי היא להפחית את תדירות המחלות על ידי הגבלת הופעת צאצאים עם פתולוגיה תורשתית. ולשם כך יש צורך לא רק לקבוע את מידת הסיכון ללדת ילד חולה במשפחות עם תורשה עמוסה, אלא גם לעזור להורים לעתיד להעריך נכון את מידת הסכנה האמיתית.

הדברים הבאים כפופים להפניה לייעוץ גנטי רפואי:

1) חולים במחלות תורשתיות ובני משפחותיהם;

2) בני משפחות שבהן יש מקרים חוזרים של מחלה מגורם לא ידוע;

3) ילדים עם מומים עם חשד להפרעות כרומוזומליות;

4) הורים לילדים עם הפרעות כרומוזומליות מבוססות;

5) בני זוג עם הפלות ספונטניות חוזרות ונשנות ונישואים עקרים;

6) חולים עם התפתחות מינית לקויה

7) אנשים המעוניינים להינשא אם אחד מהם או אחד מקרוביהם סובל ממחלות תורשתיות.

בייעוץ גנטי רפואי נבדק מטופל ומרכיב אילן יוחסין. בהתבסס על הנתונים שהתקבלו, ההנחה היא סוג הירושה המחלה הזו. בעתיד, האבחנה נקבעת או על ידי בדיקת מערך הכרומוזומים (במעבדה הציטוגנטית), או בעזרת מחקרים ביוכימיים מיוחדים (במעבדה הביוכימית).

במחלות בעלות נטייה תורשתית, תפקיד הייעוץ הגנטי הרפואי אינו לחזות את המחלה בצאצאים, אלא לקבוע את האפשרות לפתח מחלה זו בקרב קרובי החולה ולפתח המלצות אם יש צורך בטיפול או באמצעי מניעה מתאימים. מניעה מוקדמתשמטרתה לחסל את הגורמים המזיקים המעוררים את התפתחות המחלה, יש ערך רב, במיוחד עם רמה גבוהה של נטייה. למחלות שבהן פעולות מניעהיעילים, בעיקר יתר לחץ דם עם הסיבוכים שלו, מחלת לב כלילית ושבץ מוחי, כיב פפטי, סוכרת.

עוד בנושא טיפול ומניעה של מחלות תורשתיות:

1. אבחון, טיפול ומניעה של מחלות תורשתיות
2. T. P. Dyubkova. מחלות מולדות ותורשתיות בילדים (גורמים, ביטויים, מניעה), 2008
3. הערך של אבחון וטיפול במחלות תורשתיות
4. המציאות והסיכויים לטיפול במחלות תורשתיות
5. תורשה ופתולוגיה - מחלות גנים. מחלות כרומוזומליות. שיטות ללימוד תורשה אנושית

נכון להיום, בזכות ההתקדמות בגנטיקה בכלל וההתקדמות המשמעותית ברפואה התיאורטית והקלינית, ניתן לקבוע בתוקף כי מחלות תורשתיות רבות מטופלות בהצלחה. זה בדיוק מה שצריך לרופא.

כמו בטיפול במחלות אחרות שנחקרו היטב (לדוגמה, מחלות זיהומיות), ניתן להבחין בשלוש גישות לטיפול במחלות תורשתיות ובמחלות בעלות נטייה תורשתית: סימפטומטית, פתוגנטית, אטיולוגית.

לגבי מחלות תורשתיות, ניתן להבחין בשיטות ניתוחיות לקבוצה נפרדת, מכיוון שלעתים הן מבצעות את הפונקציות של טיפול סימפטומטי, לפעמים פתוגנטי, לפעמים גם וגם.

טיפול סימפטומטי אינו רק תרופתי. סוגים רבים של שיטות טיפול פיזיות (קלימטותרפיה, סוגים שונים של אלקטרותרפיה, טיפול בחום) משמשים למחלות תורשתיות של מערכת העצבים, מחלות מטבוליות תורשתיות, מחלות שלד. מטופלים לאחר קורסים כאלה של טיפול מרגישים הרבה יותר טוב, תוחלת החיים שלהם מתארכת.

בגישות פתוגנטיות לטיפול במחלות תורשתיות, ההנחה היא שבחולים נוצר חלבון (אנזים) לא תקין, או שהחלבון התקין אינו מיוצר מספיק (עד כדי היעדר מוחלט). אירועים אלו גוררים אחריהם שינויים בשרשרת הטרנספורמציה של המצע או התוצר שלו.

המשמעות של עקרונות אלו והדרכים הספציפיות ליישום פעולת הגן מסייעות לפיתוח נכון של משטרי טיפול ואף אסטרטגיות טיפוליות.

באופן כללי, גישות פתוגנטיות לטיפול במחלות תורשתיות ניתנות לשיטתיות בהתאם לרמת הפגם הביוכימי כדלקמן. המהות של כל גישות לטיפול מצטמצמת באופן סכמטי לפיצוי או הסרה של משהו. אם הגן לא עובד, אז יש להחליף את המוצר שלו; אם הגן אינו מייצר את הדרוש, ונוצרים מוצרים רעילים, אז יש צורך להסיר מוצרים כאלה ולהחליף את הפונקציה העיקרית; אם הגן מייצר הרבה תוצר, אזי העודף של האחרון מוסר.

סיכום.

לסיכום, אני רוצה לומר שחשוב לזהות כל מחלה בזמן, כולל תורשתית.

לרופאים יש כעת הזדמנות לרשום טיפול גנטי לחולים. לאחר מבודד מהגוף, ניתן לשבט כל גן ולהשתמש בו תְרוּפָה. התברר שטיפול גנטי, שנוצר במיוחד לטיפול במחלות תורשתיות, יעיל לטיפול במחלות לא תורשתיות, בעיקר מחלות אונקולוגיות, זיהומים ויראליים והפרעות אחרות. אם מומחים מצליחים לזהות מחלה תורשתית בזמן, הם משיגים לפעמים תוצאות מדהימות בטיפול בה. אבל התרופה הטובה ביותר למחלות תורשתיות היא מניעתן. הורים חייבים לזכור שיש לחזות את עתיד הילדים.

כיום, מחקרים ביוכימיים מיוחדים מסייעים באבחון של מחלות גנים רבות. אבחון ה-DNA המודרני ביותר מתפתח במהירות - חקר גנים בודדים באמצעות שיטות מורכבות מיוחדות
עם זאת, אני רוצה להדגיש את העובדה שאין "ניתוח לתורשה" אחד ולא יכול להיות. לא ניתן לאשר מחלות תורשתיות רבות על ידי כל ניתוח, אך לעתים קרובות אין צורך בכך: האבחנה הקלינית אמינה למדי.

רשימת ספרות משומשת

1. בוצ'קוב נ.פ. גנטיקה אנושית (תורשה ופתולוגיה) - מ', 1978
2. Ginter A.V. מחלות תורשתיות באוכלוסיות בני אדם. מ.: רפואה, 2002.
3. Kozlova S.I., Demikova N.S., Semanova E., Blinikova O.E. תסמונות תורשתיותוייעוץ גנטי רפואי - מ', 1996. - 416 עמ'.
4. Lilyin E.T., Bogomazov E.A., Goman-Kadoshnikov P.B. גנטיקה לרופאים.- מ', רפואה, 1990.
5. מחלות תורשתיות באוכלוסיות אנושיות. אד. E.K. Ginter. // מ.: רפואה. 2002. - 303 עמ'.

נכון להיום, בכל המחלות התורשתיות, נעשה שימוש נרחב בטיפול סימפטומטי, בעזרתו ניתן להפחית במידה מסוימת את חומרת התמונה הקלינית של המחלה. זה כולל שימוש בתרופות שונות, פיזיותרפיה, קלימטותרפיה וכו'. בחלק מהמחלות התורשתיות, טיפול כזה הוא היחיד דרך אפשריתהקלה בתסמינים מפותחים.

חלק מהחולים עם פתולוגיה תורשתית מטופלים בניתוח לאחר הלידה, באמצעות ניתוח משחזר (חך שסוע, שפה שסועה, איחוי פִּי הַטַבַּעַת, היצרות פילורית, כף רגל, נקע מולד מפרק ירך, מומי לב), במידת הצורך, באמצעות השתלת רקמות ואיברים. מספר פגמים שנוצרו כתוצאה מהפרה של הגנוטיפ ניתנים לביטול רק בניתוח (פגיעה בעין ברטינובלסטומה, מקוניום איליוס בילודים עם סיסטיק פיברוזיס).

במחלות הקשורות להפרעות מטבוליות (פנילקטונוריה, גלקטוזמיה, פרוקטוזמיה וכו'), נעשה שימוש בטיפול פתוגנטי, שיכול לתקן משמעותית שינויים בפנוטיפ התקין של אדם על ידי השפעה על המנגנון הביוכימי של התפתחות המחלה. יחד עם זאת, מידע על הפרעות מולקולריות ספציפיות של הקישורים של התהליך המטבולי בחולה מסוים הוא בעל חשיבות רבה.

דוגמה לטיפול כזה היא שימוש מוצלח בטיפול דיאטטי לתיקון הפנוטיפ של ילד עם פנילקטונוריה וגלקטוזמיה. במקרה של הפרה של הסינתזה של הורמון כלשהו, ​​טיפול חלופי מתבצע על ידי החדרת הורמון זה לגוף הילד (היפותירואידיזם מולד).

הדרך הרדיקלית והיעילה ביותר לטיפול במחלות תורשתיות אנושיות היא ריפוי גנטי, שאפשרויותיו נחקרות כיום באינטנסיביות, תוך ניסויים במודלים ביולוגיים שונים (תאים של חיידקים, צמחים, בעלי חיים, בני אדם וכו') ושימוש בהם בפרקטיקה הקלינית. .

המשמעות הבסיסית של שיטות ריפוי גנטי היא החלפת החלבון המוטנטי של תאים אנושיים, הקשור להתפתחות המחלה, בחלבון התקין המקביל שיסונתז בתאים כאלה. לצורך כך מוכנס לתאי החולה גן חלבון תקין (טרנסגן), המהווה חלק ממבנה מהונדס גנטית, כלומר. מולקולת DNA רקומביננטית שתוכננה בניסוי (מבוססת על מולקולת DNA וקטור).

ריפוי גנטי קשור כיום לתיקון פגמים גנטיים בתאים הסומטיים של אדם חולה. הבעיות המורכבות ביותר של ריפוי גנטי קשורות למנגנוני מסירת הגנים אל תאים רצויים, אפשרויות הביטוי היעיל שלו בתאים אלה ואמצעי האבטחה של האורגניזם. תאים שנגישים בקלות יחסית להתערבות משמשים לרוב להעברת גנים. איברים פנימייםורקמות אנושיות (תאי מח עצם אדומים, פיברובלסטים, תאי כבד, לימפוציטים). ניתן לבודד תאים כאלה מהגוף, לכלול בהם את מבנה הגן הרצוי, ולאחר מכן להחדיר אותם מחדש לגוף המטופל.

להחדרת הגנים הרצויים לגוף האדם, משתמשים לרוב בוקטורים ויראליים (DNA ויראלי מורכב - גן אנושי), בוקטורי פלסמיד (DNA פלסמיד - גן אנושי), כמו גם מערכות מאקרו-מולקולריות מלאכותיות (טרנסגן כחלק מתסביך ליפוזומלי). . השימוש המוגבל בוקטורים ויראליים קשור לפתוגניות האפשרית של הנגיפים המשמשים למטרה זו (רטרו-וירוסים), ליכולתם לגרום לתגובה חיסונית (מבנים אדנו-ויראליים). בנוסף, במקרים מסוימים, שילוב של קומפלקסים ויראליים בגנום האנושי יכול להיות הגורם למוטציות הכנסיות המובילות להפרעה בפעילות של גנים בודדים. ממלא תפקיד שלילי ומגביל את גודל המבנה הגנטי, הנכלל בגנום של הנגיף.

יחד עם זאת, רוב הקומפלקסים הלא ויראליים הם רעילים נמוכים, לא מוטגנים, ולכן השימוש בהם עדיף יותר. עם זאת, הם לא נטולי חסרונות, הכוללים זמן קצרביטוי של הגנים הכלולים בהם והיעדר ספציפיות מספקת ביחס לרקמות מסוימות בגוף.

נכון לעכשיו, החיפוש אחר הווריאציות האופטימליות ביותר של ריפוי גנטי מתבצע בכיוונים שונים. לפיכך, נעשים ניסיונות להשתמש במיקרו-RNA כדי לחסום את פעילותם של גנים מסוימים. פותחו שיטות להחדרת DNA פלסמיד היברידי על ידי הזרקה לשריר ולתאים אחרים (חיסון DNA) או באמצעות מערכות של ליפוזומים קטיוניים DNA (הקומפלקס נקרא גנוזום), אשר, תוך אינטראקציה עם קרום התא, חודרים בקלות לתאים , מעביר את הפלסמיד לשם. DNA. זה נחשב גם מבטיח להשתמש בכמה קומפלקסים מאקרו-מולקולריים מלאכותיים אחרים בעלי אופי לא ויראלי (פפטידים סינתטיים, ליגנים קטיוניים או ליפידים, בפרט פוליקטונים הידרופוביים), שעל בסיסם נוצרו מערכות המבטיחות העברת גנים לרקמות מסוימות. . יש לציין כי בניסיונות המתמשכים של ריפוי גנטי אנושי נעשה שימוש בדרכים שונות להעברת גנים תקינים. העברה כזו (טרנסגנוזיס) מתבצעת או על ידי החדרת הגנים הדרושים לתאים סומטיים המבודדים מהגוף (in vitro) עם הכנסתם נוספת לאיברים או לזרם הדם, או על ידי טרנסגנזה ישירה (in vivo) באמצעות וקטור רקומביננטי עם הדרוש גֵן.

ריפוי גנטי מוצא יישום בטיפול במחלות אנושיות מונוגניות ורב-פקטוריאליות שונות. נכון לעכשיו, מתבצעת עבודה על ריפוי גנטי להמופיליה, כשל חיסוני משולב חמור עם חוסר אדנוזין דמינאז, מיודיסטרופיה של דושן והיפרכולסטרולמיה משפחתית.

השפעה טובה של טרנסגנזה חוץ גופית הושגה בטיפול בחסר חיסוני עם מחסור באדנוזין דמינאז על ידי החדרת הגן של אנזים אנושי זה לתוך תאים חד-גרעיניים בדם היקפיים המופקים מהגוף, ולאחר מכן חזרתם של תאים כאלה לגוף.

ישנן עדויות לכך שניתן להשתמש בריפוי גנטי לטיפול בהיפרכולסטרולמיה משפחתית הנגרמת על ידי מחסור בקולטן ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה. הגן הנורמלי של קולטן ליפופרוטאין הוכנס לתאי הכבד של החולים בעזרת וקטור רטרו-ויראלי במבחנה, ולאחר מכן תאים כאלה הוחזרו לגופו של החולה. במקביל, חלק מהחולים הצליחו להשיג הפוגה יציבה עם ירידה ברמת הכולסטרול ב-50%.

כיום מפותחות מספר גישות לטיפול בגידולים מסוימים בשיטות הנדסה גנטית. לפיכך, לטיפול במלנומה משתמשים בלימפוציטים חודרים לגידול, אליהם הוכנס הגן של גורם נמק הגידול. עם הכנסת לימפוציטים כאלה לאורגניזם הפגוע, נצפתה השפעה טיפולית. קיימות עדויות לאפשרות לטפל בגידולי מוח באמצעות וקטורים רטרו-ויראליים הנושאים את החזקה אפקט מרפאטרנסגן רק לתאי גידול מתחלקים, אך אינו משפיע על תאים נורמליים.

כך, בעתיד, הריפוי הגנטי עשוי להפוך לאחד הכיוונים המובילים בטיפול בפתולוגיה תורשתית אנושית בשל היכולת לתקן את תפקודי המנגנון הגנטי של המטופל, ובכך לנרמל את הפנוטיפ שלו.

משימות לעבודה עצמאית

• 1. בעזרת המידע שברשותך, תכנן טרנסגנזה במבחנה. תן דוגמאות למחלות שבהן ניתן להשתמש בשיטת טיפול זו.
• 2. בחר מבין המחלות המוצעות את אלו שבהן ניתן להשתמש בתזונה מיוחדת כטיפול פתוגני:
  • א) גלקטוזמיה;
  • ב) תסמונת אדרנוגניטלית;
  • ג) פנילקטונוריה;
  • ד) מחלת דאון;
  • ה) המופיליה.
• 3. קבע התאמה בין מחלות וגישות אפשריות לטיפול בהן:
• 1) היפרכולסטרולמיה משפחתית; א) טיפול סימפטומטי;
• 2) תסמונת דאון; ב) טיפול כירורגי;
• 3) סיסטיק פיברוזיס; ג) טיפול פתוגנטי;
• 4) תסמונת אדרנוגניטל; ד) ריפוי גנטי.
• 5) פנילקטונוריה;
• 6) פריקה מולדת של הירך;
• 7) תלסמיה.
• * * *

לקוחות פוטנציאליים פיתוח עתידיגנטיקה רפואית קשורה להתפתחות של חדש שיטות יעילות אבחון מוקדםמחלות תורשתיות אנושיות והובלה נסתרת של גנים לתכונות פתולוגיות עם שיפור שיטות למניעה וריפוי גנטי של פתולוגיה תורשתית. ההנחה היא כי ניתן לפענח את הבסיס הגנטי של מחלות מולטי-פקטוריאליות שונות ולגלות דרכים לתקן אותן ברמה המולקולרית. כמו כן, חשוב מאוד לפתור את בעיית ההגנה על התורשה האנושית מפני ההשפעות המזיקות של גורמים סביבתיים מוטגנים.

טיפול גנטי- סט של הנדסה גנטית (ביוטכנולוגית) ו שיטות רפואיותשמטרתה לבצע שינויים במנגנון הגנטי של תאים סומטיים אנושיים על מנת לטפל במחלות. זהו תחום חדש ומתפתח במהירות, המתמקד בתיקון פגמים הנגרמים ממוטציות (שינויים) במבנה ה-DNA, או במתן פונקציות חדשות לתאים.

גישות כלליות לטיפול במחלות תורשתיות דומות לגישות לטיפול במחלות מכל אטיולוגיה אחרת. עם מחלות תורשתיות, העיקרון של טיפול אינדיבידואלי נשמר במלואו, כי הרופא אפילו עם פתולוגיה תורשתית מטפל לא רק במחלה, אלא במחלה של אדם מסוים. ייתכן שבפתולוגיה תורשתית יש להקפיד על עקרון הטיפול הפרטני ביתר שאת, מכיוון שההטרוגניות של מחלות תורשתיות רחוקה מפענוח, וכתוצאה מכך, מחלות תורשתיות שונות עם פתוגנזה שונה יכולות לגרום לאותה תמונה קלינית. בהתאם לתנאים של אונטוגנזה לפני ואחרי לידה, כמו גם על הגנוטיפ האנושי כולו, ניתן לשנות את הביטויים הפנוטיפיים של מוטציות באדם מסוים בכיוון זה או אחר. לכן, תיקון שונה של מחלה תורשתית נחוץ בחולים שונים.

כמו בטיפול במחלות אחרות שנחקרו היטב (לדוגמה, מחלות זיהומיות), ניתן להבחין ב-3 גישות לטיפול במחלות תורשתיות ובמחלות בעלות נטייה תורשתית: סימפטומטית, פתוגנטית, אטיוטרפית. לגבי מחלות תורשתיות, ניתן להבחין בשיטות כירורגיות לקבוצה נפרדת, שכן לפעמים הן מבצעות את הפונקציות של טיפול סימפטומטי, לפעמים פתוגנטי, לפעמים גם וגם.

עם גישות סימפטומטיות ופתוגנטיות, נעשה שימוש בכל סוגי הטיפול המודרני (תרופתי, תזונתי, רדיולוגי, פיזיותרפי, אקלימי וכו '). אבחון גנטי, נתונים קליניים על מצבו של החולה וכל הדינמיקה של המחלה קובעים את התנהגות הרופא לאורך כל תקופת הטיפול תוך הקפדה מתמדת וקפדנית על העיקרון ההיפוקרטי "אל תזיק". בטיפול במחלות תורשתיות, יש להיזהר במיוחד בהקפדה על נורמות אתיות ודאנטולוגיות: לעתים קרובות לחולים כאלה יש פתולוגיה כרונית קשה מילדות.

נעשה שימוש בטיפול סימפטומטי

בכל המחלות התורשתיות, גם אם לרופא יש שיטות של טיפול פתוגנטי. עבור צורות רבות של פתולוגיה תורשתית, טיפול סימפטומטי נשאר היחיד.

טיפול סימפטומטי

טיפול סימפטומטי תרופתי מגוון ותלוי בצורה של מחלות תורשתיות. אחת הדוגמאות העתיקות לטיפול סימפטומטי ששרד עד היום היא השימוש בקולכיצין בהתקפים חריפים של דלקת מפרקים בצנית. טיפול זה שימש את היוונים בתקופה העתיקה. דוגמאות נוספות לטיפול סימפטומטי יכולות להיות שימוש במשככי כאבים לצורות תורשתיות של מיגרנה, תרופות הרגעה ספציפיות לביטויים נפשיים של מחלות תורשתיות, נוגדי פרכוסים לתסמיני עווית וכו'. הצלחתו של קטע טיפול זה קשורה להתקדמות הפרמקולוגיה, המספקת מבחר רחב יותר מתמיד של תרופות. יחד עם זאת, פענוח הפתוגנזה של כל מחלה מאפשר להבין את הגורם לתסמין, ועל בסיס זה מתאפשר תיקון תרופתי עדין יותר של התסמינים אם הטיפול הפתוגני העיקרי עדיין אינו אפשרי.

טיפול פתוגני

טיפול בכל מחלה על ידי התערבות בפתוגנזה הוא תמיד יעיל יותר מטיפול סימפטומטי. במחלות תורשתיות, שיטות פתוגנטיות הן גם המוצדקות ביותר, אם כי הן אינן מתנגדות לטיפול סימפטומטי. ככל שנלמדת הפתוגנזה של כל מחלה, מופיעות אפשרויות שונות להתערבות בתהליך זה, במהלך המחלה או בהחלמה. הרפואה הקלינית התפתחה על בסיס רעיונות תיאורטיים לגבי תהליכים פתולוגיים. הגנטיקה הקלינית הולכת באותה דרך בפיתוח הטיפולים.

ri גישות פתוגנטיות לטיפול במחלות תורשתיות נובעות מהעובדה שבמטופלים נוצר או חלבון לא תקין (אנזים), או שהחלבון התקין אינו מיוצר מספיק (עד כדי היעדר מוחלט). אירועים אלו גוררים אחריהם שינויים בשרשרת הטרנספורמציה של המצע או התוצר שלו. הכרת עקרונות אלו ודרכי יישום ספציפיות של פעולת הגן מסייעים לפיתוח נכון של משטרי טיפול ואף אסטרטגיה טיפולית. ניתן לראות זאת בבירור במיוחד בדוגמה של מחלות מטבוליות תורשתיות.

כִּירוּרגִיָה

כִּירוּרגִיָהמחלות תורשתיות תופסות מקום משמעותי במערכת הטיפול הרפואי בחולים. זאת בשל העובדה כי ראשית, צורות רבות של פתולוגיה תורשתית מלוות בהפרעות מורפוגנטיות, כולל מומים. שנית, הרחבת האפשרויות של הטכנולוגיה הכירורגית הנגישה פעולות קשות רבות. שלישית, החייאה וטיפול נמרץ מצילים את חייהם של יילודים עם מחלות תורשתיות, וחולים כאלה זקוקים לטיפול כירורגי לאחר מכן.

טיפול אטיולוגי

הטיפול האטיולוגי בכל מחלה הוא האופטימלי ביותר, שכן הוא מבטל את שורש המחלה ומרפא אותה לחלוטין. למרות הצלחת הטיפול הסימפטומטי והפתוגנטי במחלות תורשתיות, שאלת הטיפול האטיולוגי בהן אינה מוסרת. וככל שהידע מעמיק יותר בתחום הביולוגיה התיאורטית, כך תעלה לעתים קרובות יותר שאלת הטיפול הרדיקלי במחלות תורשתיות. עם זאת, ביטול הגורמים למחלה תורשתית פירושו מניפולציה כה רצינית של המידע הגנטי של האדם, כגון מסירת גן תקין לתא, כיבוי של גן מוטנטי ומוטציה הפוכה של אלל פתולוגי. . משימות אלה די קשות אפילו כאשר מתמרנים את האורגניזמים הפשוטים ביותר. בנוסף, על מנת לערוך טיפול אטיולוגי בכל מחלה תורשתית, יש צורך לשנות את מבנה ה-DNA לא בתא אחד, אלא בתאים מתפקדים רבים (ורק מתפקדים!). קודם כל, בשביל זה צריך לדעת איזה שינוי חל בגן כתוצאה מהמוטציה, כלומר יש לתאר את המחלה התורשתית בנוסחאות כימיות. הקשיים בטיפול האטיולוגי במחלות תורשתיות ברורים, אם כי יש כבר הזדמנויות רבות לפתרון שלהן, שנוצרו על ידי פיתוח מוצלח של פרויקט הגנום האנושי וכיוונים חדשים ברפואה תיאורטית וקלינית על ידי ריפוי גנטי.