עמוד 9 מתוך 102

פרק 6
סוגיות עיקריות של פרמקוקיינטיקה
פרמקוקינטיקה היא אחד הענפים העיקריים של הפרמקולוגיה, החוקרת את מסלולי המעבר והשינוי תרופותבגוף, כמו גם התלות בתהליכים אלה של היעילות והסבילות של תרופות. מחקרים פרמקוקינטיים מאפשרים לנו להעריך את תהליכי הספיגה, הפצה, קשירת חלבון, ביולוגית והפרשה מהגוף חומרים רפואיים. הנתונים המתקבלים כתוצאה ממחקרים אלו מספקים את הבסיס האיכותי והכמותי שלפיו ניתן לחזות את מידת החדירה של החומר הרפואי למקום פעולתו. נתונים אלה נחוצים לבחירה מבוססת מדעית של מינונים, דרכים ותכניות רציונליות לשימוש בתרופות כדי להבטיח את מירב טיפול יעילחולים ולמנוע תופעות לוואי ומינוני יתר.
פרמקוקינטיקה היא מדע חדש יחסית. פיתוחו התאפשר עקב פיתוח ויישום בפועל של שיטות רגישות ביותר לקביעת חומרים רפואיים במדיה ביולוגית - כרומטוגרפיה של גז-נוזל, שיטות רדיואימוניות, אנזים-כימיות ועוד, וכן בשל פיתוח שיטות ל מודלים מתמטיים של תהליכים פרמקוקינטיים. מחקרים פרמקוקינטיים מבוצעים בדרך כלל לא על ידי רופא, אלא על ידי מומחים בתחום הכימיה האנליטית, רוקחים, רוקחים, ביולוגים. אבל התוצאות של מחקרים אלה יכולות להיות שימושיות מאוד עבודה מעשיתדוֹקטוֹר. בהתבסס על הנתונים על הפרמקוקינטיקה של תרופה מסוימת, נקבעים המינון, דרך הניהול האופטימלית, אופן היישום ומשך התרופה.
מחקרים פרמקוקינטיים במהלך הטיפול (ניטור או בקרה של ריכוז התרופה בנוזלים הביולוגיים של הגוף) מאפשרים לך להתאים בזמן את השימוש בתרופה. מטבע הדברים, רופא אינו יכול לדעת את כל הפרמטרים (זמן מחצית חיים, חלוקת נפח, קשירת חלבון, מטבוליזם וכו') המאפיינים את הפרמקוקינטיקה של תרופות המשמשות בפרקטיקה הרפואית. אבל הידע של העקרונות הבסיסיים של פרמקוקינטיקה, היכולת להשתמש בהם בפועל הם עזרה רבת ערך עבור הרופא, במיוחד במקרים בהם הגורמים לכישלון הטיפול או סובלנות ירודה של המטופל לתרופה אינם ברורים, כאשר התרופה נרשמה למחלות של איברי חילוף החומרים (כבד) והפרשה (כליות), כאשר החולה נוטל מספר תרופות בו-זמנית, וכאשר יש צורך לבדוק האם נעשה שימוש נכון בתרופה.
יש להשתמש בתרופות מסוימות, במיוחד אלו בעלות רוחב קטן של פעולה טיפולית, עם שליטה חובה על ריכוזן בפלסמה בדם.
מחקרים פרמקוקינטיים הם בעלי ערך מיוחד בפיתוח תרופות חדשות, צורות המינון שלהן, כמו גם בניסויים ניסיוניים וקליניים של תרופות חדשות.
ספיגת סמים
המונח "ספיגה" מתייחס לתהליך של כניסת חומר תרופתי ממקום המתן לדם. תהליך זה נקבע בעיקר על ידי גורמים כגון דרך המתן, מסיסות התרופה ברקמות במקום מתןה וזרימת הדם ברקמות אלו. מטבע הדברים, בזריקות תוך וסקולריות (תוך ורידי, תוך עורקי) אין צורך לדבר על ספיגה - החומר התרופתי נכנס באופן מיידי ומלא למחזור הדם.
למסלולי ניהול שונים יש מאפיינים, יתרונות וחסרונות משלהם.
הרוב עובר תרופותדרך הרירית של מערכת העיכול נקבעת על ידי מסיסות השומנים והיינון שלהם. חלק מהתרופות נספגות בהובלה פעילה. כאשר נוטלים תרופות בפנים, קצב הספיגה שלהן משתנה מחלקות שונותמערכת העיכול (איור 1, סכימה 1).
כאשר נלקחת דרך הפה, התרופה חייבת לעבור לא רק דרך דופן הקיבה ו/או המעיים, אלא גם דרך הכבד. במקביל, חלק מהחומרים הרפואיים בהשפעת אנזימי הכבד עוברים טרנספורמציות משמעותיות ("השפעת המעבר הראשוני"). זו הסיבה, ולא עקב ספיגה לקויה, המינונים של תרופות מסוימות (פרופרנולול, כלורפרומאזין, אופיאטים) בנטילה דרך הפה צריכים להיות גבוהים משמעותית מאשר עם מתן תוך ורידיכדי להשיג את אותו אפקט.

אורז. 1. מנגנוני הספיגה העיקריים של חומרים רפואיים:
O היא מולקולה של חומר תרופתי (PM); - כיוון התנועה של מולקולות התרופה
הטרנספורמציה הביולוגית של חומר במהלך "המעבר הראשוני" בכבד בתהליך הספיגה נקראת מטבוליזם במעבר ראשון. עוצמת חילוף החומרים הפרה-מערכתי תלויה בקצב זרימת הדם בכבד. כדי להעריך את חילוף החומרים הפרה-מערכתי במהלך המעבר העיקרי של חומר דרך הכבד, משתמשים בנוסחה

כאשר f - חלק מהמינון הנלקח דרך הפה, אשר מגיע לזרימת הדם הכללית; C10bsh - פינוי מוחלט של התרופה; V הוא קצב זרימת הדם בכבד.
תהליך ספיגת התרופות בקיבה ובמעיים מושפע מ-pH שהוא 1-3 בקיבה, 5-6 בתריסריון וכ-8 במעי הדק והגס, מכאן נובע שתרופות חומצה נספגות ביתר קלות. בקיבה, והבסיסים נמצאים במעי הדק או הגס. הסביבה החומצית של הקיבה עלולה להרוס כמה תרופות, במיוחד בנזיל פניצילין.
תכנית 1
הדרכים העיקריות לספיגה, הפצה, טרנספורמציה ביולוגית והפרשה של תרופות (L V)

מצע נוסף הפועל על התרופה הוא האנזימים של מערכת העיכול, המסוגלים להשבית מספר
חומרים חלבונים ופוליפפטידים (קורטיקוטרופין, וזופרסין, אינסולין וכו'), וכן הורמונים מסוימים (פרוגסטרון, טסטוסטרון, אלדוסטרון). מלחי מרה, בתורם, יכולים להאיץ את ספיגת התרופות או להאט אותה כאשר נוצרות תרכובות בלתי מסיסות.
תנועתיות של מערכת העיכול היא גם אחד הגורמים המגבילים את קצב ספיגת התרופה ושלמותה.
ספיגת התרופות מושפעת מנפח המזון והרכבו, מרווח הזמן בין האוכל לתרופה. יש לתת את הדעת גם על ההשפעה המגרה של מזון על הפרשת מיץ קיבה ו של חומצה הידרוכלורית. חלב, מלחי ברזל, תכולה גבוהה של פחמימות, חלבון ושומן במזון מפרים את הספיגה של טטרציקלינים, אמפיצילין ואמוקסיצילין.
נפח הנוזל הנלקח עם התרופה יכול להוביל הן להאצת הספיגה והן לעיכוב בספיגתו. לסיכום ההשפעות הקשורות לצריכת מזון, יש להדגיש ירידה או עלייה בזמינות הביולוגית של תרופות והאטה בספיגה מבלי לשנות את הזמינות הביולוגית שלהן.
השפעת צריכת המזון על ספיגת תרופות מסוימות ממערכת העיכול

זמינות ביולוגית		האט יְנִיקָה
יְרִידָה	להגביר
אמוקסיצילין	אלאפוספין	אמוקסיצילין
אמפיצילין	דיקומרול	אצטילסליציל
אצטילסליציל	גטצילין
	הידרליזין	פרצטמול
דימתילכלורוטרציקלין	הידרוכלורותיאזיד	דיגוקסין
דוקסיציקלין	גריסופולווין	תכשירי אשלגן
איזוניאזיד	מטופרול	מטרונידזול
לבודופה	אוקסאזפאם	ניטרופורנטואין
מטאציקלין	פרופוקסיפן	סולפדימזין
נפצילין	פרופרנולול	סולפאדימתוקסין
אוקסיטטרציקלין	פניטואין	סולפאלן
Pivampicillin	אריתרומיצין	סולפאמתופירידזין
ריפמפיצין		Sulfazoxazole
טטרציקלין
סולפאלן		צפלקסין
פנאצטין		צ'פקור
פנוקסימתילפניצילין		צפרדין
פנטיצילין		אריתרומיצין
פורוסמיד
צפלקסין
אריתרומיצין

לקרוא: F1 הפרעות נפשיות והתנהגותיות עקב שימוש בחומרים פסיכואקטיביים F19 הפרעות נפשיות והתנהגותיות הנובעות משימוש משולב בסמים ושימוש בחומרים פסיכואקטיביים אחרים II. הפצת סמים בגוף. מחסומים ביולוגיים. לְהַפְקִיד ש: מה שמם של החומרים המעצבים בלטינית? S: כמה תרופות המכילות חומר רעיל או נרקוטי ניתן לרשום על טופס מרשם אחד?

ספיגה (ספיגה) של חומרים רפואיים -חדירת תרופות דרך ממברנות ביולוגיות לתוך מיטת כלי הדם.

קצב שחרור מ צורת מינוןמ-LP שונה אינו זהה. תהליך השחרור מגביל את קצב הספיגה כאשר תרופות ניתנות בצורה מוצקה. לדוגמה, שחרור של תרופה מטבלית כרוך גם בתהליך פירוק וגם בתהליך פירוק. קצב הפירוק מושפע ממאפיינים מסוימים של הרכב צורת המינון. גודל וצורה של החלקיקים, צורת הגביש ותוספים כגון חומרי צביעה, פירוק ותלייה, כמו גם משתני ייצור כגון לחץ דחיסה, תכולת לחות בטאבלט וכו' חשובים.

מטבע הדברים, מידת הספיגה של התרופות אינה זהה, שכן היא מושפעת מגורמים כמו תנועתיות של מערכת העיכול (GIT) וקצב המעבר.

בעת מתן אנטראליהקליטה מתרחשת בעיקר ב מעי דק. במהלך הספיגה, מתרחשת הובלה פסיבית ואקטיבית תלוית אנרגיה. להובלת חומרים במערכת העיכול משמעות מיוחדתבעלי שטח מעי גדול והשפעה של זרימת דם קבועה ברירית על שיפועי ריכוז בין לומן המעי לדם. על ידי דיפוזיה ואוסמוזה, מים, C1 ¯, כמו גם חומרים כגון חומצה אסקורבית, פירידוקסין וריבופלבין מועברים דרך רירית המעי, בין היתר. מכיוון שקרום התא מכילים כמות גדולה של שומנים, חומרים חייבים להיות מסיסים במידת מה בשומן כדי להתפזר על פני הממברנה. לפי התיאוריה של דיפוזיה לא יונית, מועברים בדרך זו בעיקר מלחים לא מפורקים של חומצות חלשות או בסיסים חלשים. יש לקחת זאת בחשבון כאשר רושמים תרופות, רובן נספגות בדיפוזיה. להעברת כל חומר בהתאם למשוואת הנדרסון-האסלבך, יש חשיבות מיוחדת ל-pKa של חומר זה ול-pH בלומן המעי:

, , איפה

[А¯], [ВН + ] - ריכוזים מולרים של מיונן,

[NA], [B] הן צורות לא מיוננות של חומצה HA ובסיס B;

pH הוא מחוון חומצה-בסיס של המדיום;

pKa הוא הלוגריתם של קבוע הדיסוציאציה של תרכובת, שווה כמותית לערך ה-pH שבו התרכובת המנותחת מתנתקת בחצי.

ניתן לראות מהמשוואה שעם עלייה בערך ה-pH של התווך, ניתוק החומצות עולה, והבסיסים - יורד.

לפיכך, הגורמים המשפיעים על תהליכי ספיגת התרופות מגוונים: מסיסות החומר בשומנים, מידת היינון של המולקולה (ככל שהמולקולה המיוננת קטנה יותר, כך היא נספגת טוב יותר), פריסטלטיקה של המעי, אופי וכמות מסת המזון, מאפייני זרימת הדם האזורית, מצב רקמת החיבור, מצב מצטבר של חומרים, שילוב של תרופות.

הספיגה יכולה להיות מושפעת ממידת המילוי של הקיבה, מיכולת התרופה להרכיב קומפלקס, קלאט ויצירת יונים, כמו גם נפח, הרכב וצמיגות הסוד, מידת האינטראקציה עם הובלה פעילה, חדירות של הקרום הרירי של מערכת העיכול, ההשפעה המזיקה של התרופה והמזון על הממברנה הרירית, השפעה על המיקרופלורה המעורבת בחילוף החומרים של התרופה. תהליך הספיגה תלוי גם בפריסטלטיקה, במחזור הדם המקומי ובנוכחות של אנזימים. ככלל, גורמים אלה קשורים זה בזה ונקבעים על ידי פרט ו מאפייני גילהמטופל, הפרטים של מהלך התהליך הפתולוגי.

תרופות הנספגות בחלל הפה או בפי הטבעת עוברות דרך רשתות נימיות סמוכות ישירות למחזור הדם המערכתי, מה שמבטל את חילוף החומרים במעבר ראשון. עם מתן תת לשוני, התרופה נכנסת למחזור הדם המערכתי דרך ורידי הראש, הזורמים לווריד הצוואר. לכן, תרופות כאלה (למשל, ניטרוגליצרין) אינן עוברות חילוף חומרים על ידי אנזימי כבד או מעיים לפני שהן נכנסות למחזור הדם הכללי. התרופה הניתנת דרך הפה עוברת חילוף חומרים נרחב, וכאשר היא נספגת בחלל הפה או בפי הטבעת. במלואונכנס למחזור הדם המערכתי.

מחלקות שונותמערכת העיכול נבדלת זה מזה בערך ה-pH ההפרשה, בתכונות האפיתל פני השטח, באנזימים וכתוצאה מכך ביכולת לספוג תרופות שונות. למיץ הקיבה האנושי יש בדרך כלל pH של 1-3, תכולת התריסריון מגיעה ל-pH של 6-8, ותכולת המעי הדק והגס היא בעלת pH של כ-8. לכן, תכשירי חומצה נספגים טוב יותר ב- קיבה, ותרופות בסיס במעי. מולקולות ניטרליות קטנות, כמו אלכוהול ומים, נספגות היטב בקיבה.

הסביבה החומצית של הקיבה, בנוסף להשפעה על מידת היינון של תרופות, עלולה לגרום להרס הכימי שלהן (לדוגמה, בנזילפניצילין).

בְּ הזרקה תוך שרירית תמיסות מימיות של תרופות הידרופיליות, ספיגתן המהירה לדם נצפית. מ פתרונות שמןתרופות ליפופיליות נספגות לאט יותר, ויוצרות מחסן בשרירים. ספיגה מהירה נצפית כאשר התרופה מוזרקת לשרירי הירך מאשר בהזרקה לשרירי הישבן.

ספיגה דרך העור משמשת ליצירת לא רק השפעות מקומיות, אלא גם מערכתיות. בהזרקה תת עורית, התרופות, הנמסות בנוזל הרקמה, נספגות בנימים כלי לימפהדרמי.

דֶרֶך שְׁאִיפָה תרופות יכולות להינתן בצורה של אירוסולים, גזים ואבקות. חומרים גזים ונדיפים המשמשים להרדמה (אתר, כלורופורם, תחמוצת חנקן, הלוטן ועוד) נספגים בריאות.

המדד העיקרי לספיגה הוא זמינות ביולוגית- הכמות היחסית של התרופה שמגיעה למחזור הדם המערכתי. בנוסף לתכונות החומר עצמו, הטכנולוגיה של ייצור צורת המינון, אינטראקציה עם מזון ותנאים אחרים יכולים להשפיע על הזמינות הביולוגית. הזמינות הביולוגית של התרופה לאחר מתן תוך ורידי היא תמיד 100%. לכן, בפועל, הזמינות הביולוגית באותם מינונים של התרופה נקבעת על ידי הנוסחה:

איפה AUCהוא השטח מתחת לעקומה הקינטית "זמן ריכוז" (שטח מתחת לעקומה).

כמו כן נבדלת זמינות ביולוגית השוואתית (ביואקוויוולנטיות) - אינדיקטור להשוואת הזמינות הביולוגית של שתי צורות מינון של תרופה אחת. לדוגמה, צורות מינון שונות: טבליות, כמוסות, תמיסה של אותה תרכובת עשויות להיות שונות בזמינות הביולוגית.

תאריך הוספה: 2015-01-12 | צפיות: 1389 | הפרת זכויות יוצרים

| | | 4 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |

מנגנונים עיקריים של ספיגת סמים

יְנִיקָה- הוא תהליך של קבלת תרופות ממקום ההזרקה לדם. ספיגת חומר רפואי תלויה בדרך הכנסתו לגוף, בצורת המינון, תכונות פיזיקליות וכימיות(מסיסות בשומנים או הידרופיליות של החומר), כמו גם עוצמת זרימת הדם במקום ההזרקה.

תרופות הניתנות דרך הפה עוברות ספיגה דרך הרירית של מערכת העיכול, אשר נקבעת על פי מסיסות השומנים ומידת היינון שלהן. ישנם 4 מנגנוני ספיגה עיקריים: דיפוזיה, סינון, הובלה פעילה, פינוציטוזיס.

דיפוזיה פסיבית מתרחשת דרך קרום התא. ספיגה מתרחשת עד שריכוז התרופה משני צידי הביו-ממברנה שווה. חומרים ליפופיליים (למשל ברביטורטים, בנזודיאזפינים, מטופרול ועוד) נספגים בצורה דומה, וככל שהליפופיליות שלהם גבוהה יותר כך חדירתם דרך קרום התא פעילה יותר. דיפוזיה פסיבית של חומרים ממשיכה ללא הוצאת אנרגיה לאורך שיפוע הריכוז.

דיפוזיה קלה היא הובלה של תרופות דרך ממברנות ביולוגיות בהשתתפות מולקולות נשא ספציפיות. במקרה זה, העברת התרופה מתבצעת גם לאורך שיפוע הריכוז, אך קצב ההעברה גבוה בהרבה. לדוגמה, ציאנוקובלמין נספג בצורה זו. ביישום הדיפוזיה שלו מעורב חלבון ספציפי - גסטרומוקופרוטאין (גורם קאסל פנימי), הנוצר בקיבה. אם הייצור של תרכובת זו נפגע, אזי הספיגה של ציאנוקובלמין פוחתת וכתוצאה מכך מתפתחת אנמיה מזיקה.

הסינון מתבצע דרך הנקבוביות של ממברנות התא. מנגנון זה של ספיגה פסיבית ממשיך ללא הוצאת אנרגיה ומתבצע לאורך שיפוע ריכוז. זה אופייני לחומרים הידרופיליים (לדוגמה, atenolol, lisinopril וכו '), כמו גם תרכובות מיונן.

הובלה פעילה מתבצעת בהשתתפות מערכות הובלה ספציפיות של ממברנות תאים. שלא כמו דיפוזיה וסינון פסיביים, הובלה אקטיבית היא תהליך שצורך אנרגיה וניתן לבצע אותה כנגד שיפוע ריכוז. במקרה זה, מספר חומרים יכולים להתחרות על אותו מנגנון הובלה. שיטות ההובלה הפעילה הן מאוד ספציפיות, שכן הן נוצרו במהלך התפתחות ארוכה של האורגניזם כדי לענות על הצרכים הפיזיולוגיים שלו. המנגנונים הללו הם העיקריים לאספקת חומרי הזנה לתאים ולסילוק מוצרים מטבוליים.

פינוציטוזיס (ספיגה גופית או פנסורפציה) הוא גם סוג של ספיגה עם הוצאת אנרגיה, שיישומה אפשרי כנגד שיפוע ריכוז. במקרה זה, התרופה נלכדת וממברנת התא מוחדרת עם היווצרות של וואקוולה, הנשלחת לצד הנגדי של התא, שם מתרחשת אקוציטוזיס עם שחרור התרופה.

הפצת תרופות באורגניזם: חסמים ביולוגיים

לאחר מחזור הדם המערכתי, תרופות מתחילות להיות מופצות לאיברים ולרקמות שונות של הגוף. רוב התרופות מפוזרות בצורה לא אחידה בכל הגוף. אופי ההתפלגות נקבע על פי תנאים רבים: מסיסות, היווצרות קומפלקס עם חלבוני פלזמה בדם, עוצמת זרימת הדם באיברים בודדים וכו'. מתוך מחשבה על כך, הריכוזים הגבוהים ביותר של התרופה בדקות הראשונות לאחר הספיגה נוצרים באיברים בעלי אספקת הדם הפעילה ביותר, כגון הלב, הכבד והכליות. תרופות איטיות יותר חודרות לתוך השרירים, העור, רקמת השומן. עם זאת, ההשפעה של חומרים רפואיים על איבר או רקמה מסוימת נקבעת בעיקר לא על ידי הריכוז שלו, אלא על ידי הרגישות של תצורות אלה אליהם. הזיקה של חומרים רפואיים למצעים ביולוגיים קובעת את הספציפיות של פעולתם.

ישנם קשיים מסוימים לחדירה של תרכובות רפואיות דרך מחסום הדם-מוח (BBB), הקשור למבנה הספציפי של נימי המוח. תרכובות ליפופיליות חודרות היטב דרך BBB, אך תרכובות הידרופיליות אינן מסוגלות להתגבר עליה. בחלק ממחלות המוח (דלקת קרום המוח, טראומה וכו'), חדירות ה-BBB עולה, וכמויות גדולות בהרבה של תרופות יכולות לחדור דרכו.

חדירת תרופות למוח מקלה גם על ידי עלייה ברמת החנקן השיורי בדם, tk. במקביל, החדירות של BBB עולה והחלק החופשי של התרופה שנעקר מהקומפלקס עם החלבון עולה. בילודים ותינוקות, החדירות של BBB גבוהה בהרבה מאשר אצל מבוגרים, ולכן, אצלם, אפילו חומרים מסיסים גרועים בשומנים מתגברים על "מחסום הגבול" בצורה מהירה וקלה יותר ונמצאים בריכוז גבוה יותר ברקמות המוח. חדירות BBB גבוהה עוד יותר אופיינית לעובר, כך שריכוז תרופות מסוימות בנוזל השדרה העובר יכול להגיע לאותם ערכים כמו בדם האם, מה שעלול להוביל לפתולוגיה של מוחו של הילד.

חדירות סלקטיבית אופיינית גם למחסום השליה. חומרים ליפופיליים עוברים דרכו בקלות. תרכובות בעלות מבנה מורכב, משקל מולקולרי גבוה, חומרים חלבוניים אינם חודרים את מחסום השליה. יחד עם זאת, חדירותו משתנה באופן משמעותי עם העלייה בגיל ההריון.

לתרופות מסוימות יש זיקה מוגברת לרקמות מסוימות בגוף, ולכן הן מצטברות ואף מתקבעות לאורך זמן. לדוגמה, טטרציקלינים מצטברים ברקמת העצם ובאמייל השן ונשארים שם לאורך זמן. תרכובות ליפופיליות יוצרות רמות גבוהות של ריכוז ברקמת השומן ועשויות להישמר שם.

התקשרות של סמים לחלבונים בדם ורקמות

פעם במחזור המערכתי, תרופות נמצאות שם בשני חלקים - חופשיים וקשורים. תרופות מסוגלות ליצור אינטראקציה וליצור קומפלקסים עם אלבומינים, במידה פחותה - עם אלפא1-גליקופרוטאינים חומציים, ליפופרוטאינים, גמא גלובולינים ותאי דם (אריתרוציטים וטסיות דם).

הקשר של חומר התרופה עם חלבוני פלזמה מוביל לכך שחדירתו לאיברים ורקמות שונות מופחתת בחדות, מכיוון שרק תרופה חופשית עוברת דרך קרומי התא. קסנוביוטיקה הקשורה לחלבון אינה מקיימת אינטראקציה עם קולטנים, אנזימים ואינה חודרת מחסומי תאים. השברים החופשיים והקשורים של התרופה נמצאים במצב של שיווי משקל דינמי - ככל שחלק החומר החופשי יורד, התרופה משתחררת מהקשר שלה עם החלבון, וכתוצאה מכך ריכוז החומר יורד.

קשירת תרופות לחלבוני פלזמה משפיעה על פיזורן בגוף, על מהירות ומשך הפעולה. אם לתרופה יש יכולת נמוכה להסתבך עם חלבוני פלזמה (? 50%), היא מתפזרת במהירות בגוף, מגיעה לאיבר או למערכת שעליה אמורה להשפיע, וגורמת להשפעה טיפולית מהירה למדי. עם זאת, תרופות כאלה מוסרות במהירות מהגוף, וזו הסיבה להשפעה קצרת הטווח שלהן. להיפך, חומרים בעלי זיקה גבוהה לחלבוני פלזמה (? 90%) במשך זמן רבמסתובבים במחזור הדם, חודרים בצורה גרועה ולאט לאט ומצטברים ברקמות, ולכן הרמות הטיפוליות שלהם ברקמות נוצרות לאט והאפקט מתפתח בהדרגה. אבל חומרים כאלה מסולקים לאט מהגוף, ובכך מספקים אפקט טיפולי לטווח ארוך. זה, למשל, מבוסס על ייצור של תרופות סולפה בעלות השפעה ממושכת.

נסיגה של LS. ביוטרנספורמציה

הסרה (חיסול) של תרופות היא תהליך קשההוצאת תרופה מהגוף, כולל נטרול שלה (ביוטרנספורמציה או מטבוליזם) והפרשה עצמה.

כאשר מאפיינים את האלימינציה, מבחינים בין חיסול פרה-מערכתי לבין חיסול מערכתי. כפי שכבר ציינו ("RA", 2006, מס' 8), חילוף החומרים במעבר ראשון, או השפעת המעבר הראשוני, הוא הטרנספורמציה הביולוגית של התרופה במהלך המעבר הראשוני של הכבד לאחר ספיגתה. חיסול מערכתי הוא הסרה של קסנוביוטיקה לאחר שהוא נכנס למחזור הדם המערכתי.

ביוטרנספורמציה (מטבוליזם) היא קומפלקס של טרנספורמציות פיזיקוכימיות וביולוגיות של תרופות, כתוצאה מהן נוצרות תרכובות הידרופיליות, המופרשות בקלות רבה יותר מהגוף וככלל, מפגינות השפעה תרופתית פחות בולטת (או שהן חסרות לחלוטין) ממנו). לכן, בתהליך חילוף החומרים, חומרים רפואיים בדרך כלל מאבדים את פעילותם, אך נעשים נוחים יותר להוצאה מהגוף על ידי הכליות. תרכובות מיוננות הידרופיליות מסוימות (לדוגמה, כונדרויטין, גלוקוזאמין וכו') עשויות שלא לעבור טרנספורמציה ביולוגית בגוף ולהוציא אותן ללא שינוי.

יחד עם זאת, יש מספר קטן של תרופות שהביוטרנספורמציה שלהן מובילה ליצירת מטבוליטים פעילים יותר מאשר תרכובת האם. ההשפעה של פרו-תרופות מבוססת על השפעת המעבר הראשוני (לדוגמה, desloratadine, famciclovir, perindopril וכו'), כלומר. חומרים המומרים לתרופות פעילות פרמקולוגית רק לאחר חילוף החומרים הראשון שעבר. טרנספורמציה ביולוגית של תרופות יכולה להתבצע בכבד, בדופן המעי, בכליות ובאיברים אחרים.

ישנם שני סוגים של תגובות מטבוליות של חומרים רפואיים - לא סינתטי וסינתטי.

תגובות לא סינתטיות, בתורן, הן:

Microsomal - מזורז על ידי אנזימים של הרשת האנדופלזמית;
- לא מיקרוזומלי - מזורז על ידי אנזימים בעלי לוקליזציה שונה (תגובות חמצון, הפחתה והידרוליזה).

תגובות סינתטיות מבוססות על צימוד של חומרים רפואיים עם תרכובות אנדוגניות או קבוצות כימיות (חומצה גלוקורונית, גלוטתיון, סולפטים, גליצין, קבוצות מתיל וכו'). בתהליך הצמידה, למשל, מתרחשת מתילציה של היסטמין וקטכולאמינים, אצטילציה של סולפנאמידים, קומפלקס עם חומצה גלוקורונית מורפיום, אינטראקציה עם גלוטתיון של אקמול ועוד.. כתוצאה מתגובות מטבוליות סינתטיות, מולקולת התרופה הופכת קוטבית יותר. קל יותר להפריש מהגוף.

מסלולים עיקריים של חיסול

חומרים רפואיים ומטבוליטים שלהם עוזבים את הגוף בדרכים שונות, שהעיקריות בהן הן הכליות ומערכת העיכול (עם צואה). תפקיד פחות ממלא בהפרשה עם אוויר נשוף, זיעה, רוק, נוזל הדמעות.

הכליות מפרישות תרופות באמצעות סינון גלומרולרי והפרשה צינורית, אם כי תהליך הספיגה מחדש של חומרים ב צינוריות כליה.

בְּ אי ספיקת כליותהסינון הגלומרולרי מופחת משמעותית, מה שמוביל להאטה בהפרשת התרופות מהגוף ולעלייה בריכוזן בדם. בהקשר זה, עם אורמיה מתקדמת, יש להפחית את המינון של חומרים כאלה על מנת למנוע התפתחות של השפעות רעילות. הפרשת תרופות על ידי הכליות תלויה ב-pH של השתן. לכן, עם תגובה בסיסית של שתן, חומרים בעלי תכונות חומציות מעט מופרשים מהר יותר, ועם תגובה חומצית של שתן, עם אלה בסיסיים.

מספר תרופות (פניצילינים, טטרציקלינים, דיפנין וכו') ללא שינוי או בצורה של מטבוליטים חודרות למרה, ולאחר מכן, כחלק מהמרה, מופרשות לתריסריון. חלק מהתרופה עם תוכן המעי מופרש, וחלק נספג מחדש וחודר שוב לדם ולכבד, לאחר מכן למרה ושוב למעי. מחזור זה נקרא מחזור דם אנטרוהפטי.

חומרים גזים ונדיפים יכולים להיות מופרשים על ידי הריאות. שיטת הפרשה זו אופיינית, למשל, לחומרים נרקוטיים בשאיפה.

תרופות יכולות להיות מופרשות מהגוף בלוטות הרוק(יודידים), בלוטות זיעה (דיטופל), בלוטות קיבה (כינין), בלוטות דמעות (ריפאמיצין).

ישנה חשיבות רבה ליכולת של חלק מהתרופות להיות מופרשות בחלב של נשים מניקות. בדרך כלל ריכוז התרופה בחלב אינו מספיק כדי להשפיע לרעה על היילוד. אבל יש גם תרופות כאלה שיוצרות ריכוז גבוה מספיק בחלב, מה שעלול להיות מסוכן לילד. המידע לגבי הפרשת תרופות שונות עם חלב הוא דל מאוד, ולכן יש צורך לרשום תרופות לנשים מניקות בזהירות רבה.

לבסוף, יש לציין כי ניתן לתאר את עוצמת הפרשת התרופות מהגוף על ידי פרמטרים כמותיים, המשמשים מרכיב חשוב בהערכת יעילותן של תרופות. אפשרויות אלו כוללות:

א) זמן מחצית חיים (T1 / 2) - הזמן הנדרש להפחתת ריכוז התרופה בפלסמת הדם פי 2. אינדיקטור זה תלוי ישירות בקבוע קצב החיסול;

ב) פינוי כולל של התרופה (Clt) - נפח פלזמת הדם שהתפנה מהתרופה ליחידת זמן (מ"ל/דקה) עקב הפרשה בכליות, בכבד וכו'. הפינוי הכולל שווה לסכום הפינוי הכליתי והכבד;

ג) פינוי כליות (Clr) - הפרשת התרופה בשתן;
ד) פינוי חוץ-כליתי (קלר) - הפרשת התרופה בדרכים אחרות (בעיקר עם מרה).

פרק 3 ספיגת סמים

פרק 3 ספיגת סמים

מִי. Savelyeva

3.1. מושגים כלליים של ספיגת סמים

ספיגה, הפצה, חילוף חומרים והפרשה הם תהליכים ביולוגיים החשובים בהערכת הפרמקוקינטיקה של תרופות. תהליכים אלו מושפעים מהאופי הפיזיקלי-כימי של תרופות ודרכי הכנסתן לגוף, הקובע את תחילת הפעולה, משך הזמן ועוצמת התגובה הפרמקולוגית של התרופות. לדוגמה, פרנטרלי (תוך כלי דם)מסלול מתן התרופה נטול שלב של ספיגה, מה שמבטיח את ההתחלה המיידית של פעולתה כאשר הוא מוכנס לגוף האדם. ל חוץ-וסקולרי (אנטרלי, יישום ומתמחה)דרכי מתן תרופות, כאשר תרופות מתפזרות דרך המחסום לפני שהן מגיעות למחזור הדם, אופייני עיכוב בהתחלת הפעולה, שגודלו תלוי במורכבות המחסום, במאפיינים הפיזיקוכימיים של התרופה ובצורת המינון שלה. . נתיבי מתן רבים נובעים מרצונו של הרופא לפעול על התהליך הפתולוגי מהר יותר, או להפעיל עליו השפעה קבועה במהלך טיפול ארוך טווח, תוך עקיפת נתיב הרס התרופה בגוף. גורם חשוב בבחירת מסלול מתן התרופה הוא הזמינות שלה, היכולת להסתדר בלי קבוע

התבוננות ישירה של הצוות הרפואי, כדי למנוע התפתחות של תגובות לא רצויות לתרופות. הסעיפים הבאים בפרק זה משדרים את תהליך הספיגה ותכונותיו, בהתאם לדרכי החדרת התרופות לגוף האדם.

3.2. מסלולי ניהול סמים

יש להזריק תרופות אלו ישירות למחזור הדם, ולכן דרכי מתן אלו נקראות "פרנטרלי" או "תוך כלי דם".

דרך הזרקה של מתן ישירות לתוך מערכת כלי הדם:

תוֹך וְרִידִי;

תוך עורקי.

היתרון העיקרי של נתיב המתן תוך ורידי - צריכה ישירה של התרופה לדם - מבטיח את מהירות הופעת ההשפעה, כמו גם את דיוק המינון. נתיב המתן תוך ורידי הוא הכרחי ב מצבי חירום. ניתן לתת תרופות במהירות (בולוס), לאט יחסית (בתוך דקות ספורות), לאט ולאורך זמן (טפטוף). השיטה האחרונה משמשת לעתים קרובות בשילוב עם מתן בולוס תוך ורידי על מנת להשיג במהירות ריכוז תרופה טיפולית בדם ולאחר מכן לשמור עליו לאורך זמן (לדוגמה, מתן לידוקאין בחולים עם אוטם שריר הלב חריף המסובך על ידי extrasystole חדרית. ). דרכי מתן תוך ורידי וגם תוך עורקיות נמנעות מהתמרה ביולוגית מהירה של התרופה בכבד, האופיינית לתרופות רבות בשימוש דרך הפה (פרופרנולול, ורפמיל, לידוקאין וכו'). לכן, במתן תוך עורקי ותוך ורידי, המינון שלהם קטן פי כמה מאשר דרך הפה. הנתיב התוך-עורקי של מתן משמש בתדירות נמוכה בהרבה מהדרך התוך-ורידית, ורק עבור התוויות מיוחדות.

קטגוריה זו כוללת תרופות שצריכות לעבור דרך מחסום הרקמה לפני ההגעה לזרימת הדם המערכתית. מטרת השימוש בדרכי מתן חוץ-וסקולריות אלו היא להשיג אפקט מערכתי ולא מקומי.

דרך מתן פומי:

אוראלי;

תת לשוני;

בוקאלי.

מסלול שאיפה.

הזרקה לגוף, אך לא למערכת כלי הדם:

תַת עוֹרִי;

תוך שרירי;

תוך עורי.

שֶׁל הָאַף;

דֶרֶך פִּי הַטַבַּעַת;

נַרְתִיקִי.

קטגוריה זו כוללת נתיבים מקומיים, או יישום חוץ-וסקולריים של מתן תרופה, שמטרתם להשיג אפקט מערכתי על ידי מריחת תרופות על העור. ספיגה דרך העור, המיוצגת על ידי שכבת הקרנית המרוחקת ביותר מכלי הדם (השכבה הקרנית),- זו דרך קשה יותר מהדרכים להכנסת הקטגוריה הראשונה. בנוסף למאפיינים הפיזיקוכימיים של התרופה וצורת המינון שלה, כגון גורמים סביבתייםכיצד הלחות, הטמפרטורה והתנאים הפיזיולוגיים של העור משחקים תפקיד חשובבתהליך הקליטה. ספיגת תרופות, אפילו ליפופיליות מאוד, אינה מתרחשת מיד, מכיוון שריכוז הפלזמה של התרופה עולה בהדרגה לאחר התגברות על סף הריכוז הנמוך ביותר.

דרכי ניהול מקומיות:

דרך העור;

קטגוריה זו כוללת תרופות בעלות דרכי מתן מיוחדות, המיועדות לטיפול מקומי וממוקד. בפרט, נתיבי מתן חוץ-וסקולריים אלה משמשים רופאים של התמחויות כירורגיות (נוירוכירורגים, מנתחי חזה ובטן, רופאי עיניים, נפרולוגים, גינקולוגים ואורולוגים). למרות העובדה שמטרת השימוש בהם היא להשיג השפעה מקומית וממוקדת, חלק מהתרופה יכול להגיע למחזור הדם המערכתי ובהתאם לכך לגרום להשפעה מערכתית.

סוג הזרקה:

ישירות לתוך האיבר או הרקמה הפגועים;

אפידורל (השתמשו גם במונחים "אפידורל" ו"חוץ דורלי");

intracecal;

תוך גומי;

תוך לבבי;

תוך-חדרי;

תוך עיני;

תוך מפרקי;

תוך צפקי.

דרכי מתן דרך פתחים טבעיים:

תוך אוריקולרי;

תוך רחמי;

תוך השופכה;

לחמית.

מתן תרופות לחמית משמש לטיפול מקומי במחלות עיניים. הלחמית סופגת תרופות היטב. דוגמה לכך היא שימוש מקומי בתרופות שונות לטיפול בגלאוקומה או דלקות עיניים.

בסעיפים הבאים, נשקול רק את דרכי המתן שבהם תרופות צריכות לעבור את המחסום לפני הכניסה למחזור המערכת לצורך הפצה כללית. דרכי מתן העוקפות את תהליך הספיגה וגורמות להשפעה מקומית בלבד אינם נחשבים בפרק זה.

3.2.1. קליטת תרופות ב מערכת עיכול

כניסת התרופות למחזור הדם המערכתי לאחר ספיגה ממערכת העיכול מוגדרת כרצף החדירה של התרופה מלומן המעי הדק דרך הדופן שלה ובעקבותיה דיפוזיה דרך הנימים לדם.

3.2.1.1. גורמים המשפיעים על הספיגה במערכת העיכול

בין הגורמים המשפיעים על ספיגת התרופות הניתנות דרך הפה, הגורמים הבאים נחשבים חשובים.

השפעת pH אזורי שונה של מערכת העיכול על הפרמקוקינטיקה (pKa) של התרופה.

תהליך פינוי תכולה מהקיבה למעיים, או ריקון קיבה.

תנועתיות מעיים, מוגדרת כזמן מעבר המעי הדק הקטן ביותר (SITT).

הדרכה ראשונית:

כְּבֵדִי;

מיקרופלורה של מערכת העיכול;

אנזימים מטבוליים במעיים, כגון ציטוכרום P450 3A4 (CYP3A4);

Glycoprotein-R.

מחלות.

גורמים אחרים.

3.2.1.2. השפעת pH שונה במערכת העיכול על ספיגת התרופות

תרופות הניתנות דרך הפה עוברות דרך שני אמצעים שונים: הקיבה והמעי הדק. בנוסף להבדלים אנטומיים, ישנם הבדלים ב-pH, המשפיעים על ספיגת חומרים חומציים ובסיסיים חלשים. ה-pH בקיבה בצום נמוך מאוד וניתן להשוות ל-pH 0.15 M HCl. עם זאת, במהלך הארוחות, בשל תפקיד החציצה של המזון, ה-pH בקיבה עולה ובכך משתנה לאורך היום. הסביבה הבסיסית של המעי הדק נשארת יציבה יותר ומשתנה מעט במהלך החיים; ה-pH של המעי הדק עולה מ-5.5-6.0 בתריסריון ל-9-11 באיליאום (בערך).

מאחר ויכולת הספיגה של קסנוביוטיקה רבים, שהם חומצות חלשות או בסיסיות חלשות, תלויה בקבוע הדיסוציאציה, רק הצורות הבלתי מייננות של המולקולות מסוגלות לחדור לממברנת המחסום. לכן, pH נמוך בקיבה מעלה את הריכוז של תרופות חומציות חלשות לא מיוננות, ו-pH גבוה במעי יוצר תרופות בסיסיות חלשות לא מיוננות. לפיכך, תרופות בסיסיות חלשות בקיבה ותרופות חומציות חלשות במעיים הן בצורה מיוננת. ניתן ליישם את משוואת הנדרסון-האסלבאך על הקשר בין פרמקוקינטיקה של התרופה (pKa) ו-pH במעיים כיחס בין מינים מיוננים ובלתי מיוננים של מולקולות.

לכן, ב-pH=2, על כל 10 מולקולות של תרופה A לא מיוננת עם pKa=3, רק מולקולה אחת תהיה מיונן. היחס משתנה באופן משמעותי עבור תרופה B עם pKa=8, כאשר עבור כל מולקולה לא מיוננת יינתנו 10 6 מולקולות. ב-pH=7, היחסים לניסוחים A ו-B יהיו 10 -4 ו-10 -1, בהתאמה. לפיכך, ככל שה-pH גבוה יותר עבור תרופות בסיסיות חלשות, כך יותר מולקולות לא מיוננות, ולתרופות חומציות – יותר מולקולות מיוננות ולהיפך – ב-pH נמוך.

נצפה שלמרות שתרופות חומציות חלשות נמצאות בעיקר בצורה הלא מיוננת בקיבה, הן נספגות בעיקר במעיים. הסיבות לכך הן: פני השטח המוגבלים של הקיבה, אטימות דופן הקיבה למולקולות הידרופיליות קטנות ומרווח הזמן הקצר לנוכחות תרופות בקיבה. לפיכך, סביר להניח שרוב התרופות החומצות החלשות נספגות גם במעי הדק. עם זאת, תחילת הפעולה של תרופות חומציות היא מוקדמת יותר (ישירות בכניסה למעי הדק) מאשר בתרופות בסיסיות.

3.2.1.3. ריקון קיבה, או פינוי קיבה

התרוקנות הקיבה ומעבר המזון למעיים מוסדרים על ידי מערכת ההומור והעצבים. התכווצויות הקיבה והמעי הדק מתואמות זו עם זו. תהליך זה יכול להיות מיוצג בתרשים הבא. מזון שנבלע, שנטחן בעבר לתוכו חלל פהומעורבבת עם רוק, נכנסת לקרדיוה של הקיבה. עקב תנועות פריסטלטיות קבועות בולוס מזוןעובר לאזור הדיסטלי. החלק המרוחק של הקיבה טוחן מזון לחלקיקים קטנים ומתפקד כשער, מעביר רק חלקיקים נוזליים וקטנים לתוך התריסריון, ומונע את החזרת המזון. התכווצויות פריסטלטיות של הפרוקסימלי והדיסטלי

הקיבה נמצאת בשליטה של ​​עצב הוואגוס, שהנוירוטרנסמיטר העיקרי שלו הוא אצטילכולין. אצטילכולין מקיים אינטראקציה עם הקולטנים של תאי השריר החלק של הקיבה, ובכך מגרה את התכווצותם והרפיה שלהם במהלך פעולת הבליעה. בנוסף, מספר הורמונים משפיעים גם על התכווצויות הקיבה, מחזקים או מחלישים אותם. לדוגמה, כולציסטוקינין מפחית את התנועתיות בקיבה הפרוקסימלית תוך גירוי התכווצויות. דיסטלי, וסקריטין וסומטוסטטין מחלישים את ההתכווצויות של שתי המחלקות.

פינוי קיבהלוקח את הזמן שבמהלכו הקיבה משתחררת מתכולתה, שנכנסת לאחר מכן לתריסריון. סטייה מהזמן הרגיל של פינוי קיבה לקראת עלייה תורמת להתפתחות של עיכוב בהתחלת הפעולה של קסנוביוטיקה מסויימת ו/או צורות מינון שונות של תרופות. לפי תיאוריית הדיסוציאציה הקבועה בספיגה, תרופות בסיסיות חלשות הממתינות להמרה לצורה מיוננת בקיבה, עם קצב פינוי קיבה איטי, עלולות לעכב את תחילת פעולתן של התרופות העיקריות. הגורמים הבאים משפיעים על קצב פינוי הקיבה.

תרופות החוסמות את קולטני האצטילכולין של תאי השריר החלק של הקיבה, ומעכבות את פינוי תכולת הקיבה (למשל, פרופנטלין ¤).

החומציות הגבוהה של כימי קיבה מעכבת גם את פינוי תכולת הקיבה.

ההרכב הכימי של ה-chyme בתוך הקיבה קובע את העיתוי של פינוי הקיבה. בבני אדם, נוזלים מסולקים תוך כ-12 דקות ומוצקים תוך כשעתיים, תלוי בכימיה של ה-chyme. פחמימות מפונות מהר יותר מחלבונים, וחלבונים מהר יותר משומנים.

פינוי קיבה מתאים לתכולה הקלורית של תכולת הקיבה כך שמספר הקלוריות המועברות למעי הדק נשאר קבוע עבור רכיבי תזונה שונים לאורך זמן, אך פינוי התוכן מהקיבה איטי יותר ככל שהמזון עשיר יותר בקלוריות.

קצב פינוי הקיבה תלוי בכמות המזון הנצרכת. לדוגמה, שינוי כמות המזון המוצק מ-300 ל-1692 גרם מגדיל את זמן הפינוי מהקיבה מ-77 ל-277 דקות. גם גודלם של חלקיקי מזון חשוב, כמו

חלקיקי מזון גדולים מפעילים לחץ על דפנות הקיבה, ובכך מעוררים את פינוי תוכן הקיבה.

דוגמנות של קולטני מעי דק (לדוגמה, קולטני תריסריון רגישים ללחץ אוסמוטי) עם תמיסה היפרטונית או היפוטונית מאט את פינוי הקיבה.

הטמפרטורה של מזון מוצק או נוזלי יכולה להשפיע על קצב פינוי הקיבה. טמפרטורה גבוהה או נמוכה יותר נורמה פיזיולוגית(37 מעלות צלזיוס) יכול להפחית באופן פרופורציונלי את הפינוי של תוכן הקיבה.

גורמים אחרים, כגון כעס או תסיסה, עשויים להגביר את קצב התרוקנות הקיבה, בעוד שדיכאון או טראומה נחשבים להקטין אותו. גם תנוחת הגוף חשובה. לדוגמה, עמידה או שכיבה על צד ימין יכולה להקל על מעבר התוכן למעי הדק על ידי הגברת הלחץ בחלק הפרוקסימלי של הקיבה.

3.2.1.4. תנועתיות מעיים, מוגדרת כזמן המעבר הקצר ביותר דרך המעי הדק

אורך המעי הדק הוא כ-300-400 ס"מ עם סביבה בסיסית. המעי הדק מתחיל עם הסוגר הפילורי, ממשיך בתריסריון, לאחר מכן עובר לתוך הג'ג'ונום, לאחר מכן לתוך ה-proximal and distal ileum ומסתיים בשסתום ה-ileocecal הנפתח למעי הגס. בתריסריון, ה-pH הוא בערך 6.0 ועולה בהדרגה לאורך מהלך המעי הדק. המעי הדק עשיר מאוד באנזימי עיכול (ליפאזות, פרוטאזות, עמילאזות, אסטראזות ונוקלאזות). בנוסף, מופרשת לומן המרה, העשירה במיצלות של מלחי מרה, וזו, בתורה, מתווספת לתוכן המעי הדק. הניידות של המעי הדק היא התכווצות סגמנטלית, המורכבת משלבי ערבוב והנעה. אך אתר הספיגה העיקרי במערכת העיכול הוא בג'חנון, שכן לקיבה ולמעי הגס יש משטח ספיגה (ספיגה) קטן, וישנם חיידקים רבים בלומן של המעי הגס המפריעים לתהליך הספיגה.

לתנועתיות המעיים יש מחזוריות מוגדרת היטב והיא מורכבת ממערכת עיכול ומערכת עיכול לסירוגין

מחזורים. מחזור שלם אחד יכול להימשך בין 90 ל-120 דקות בנבדקים בריאים. מחזור העיכול, שבמהלכו מתרחשים התהליכים העיקריים של עיכול המזון, מתרחש כאשר הפעילות הפריסטלטית של הקיבה והמעי הדק מואטת. במשך 30-40 דקות של פעילות התכווצות מינימלית של השרירים החלקים של איברים אלה, יוצא לדרך מחזור בין עיכול, שהוא מעגל מתגבר ונודד לאורך מעי דקהתכווצויות, הנקראות "פריסטלטיות". במהלך המחזור הפריסטלטי, כל מה שנבלע ועוכל במעי הדק מוסר מהמעי הדק. לבסוף, הצירים מורידים את התדירות והעוצמה, והמחזור חוזר שוב. אכילה מעכבת את מחזור העיכול ומקימה סוג של תנועתיות מעיים למחזור העיכול. מחזור העיכול מורכב בעיקר מערבוב של צירים עם כמה התכווצויות הנעה. קשה לקבוע את זמן מעבר המעי הדק (SITT) במהלך מחזור העיכול, והתייחסות לשונות בין אנשים וסוגי מזון נותרה שאלה פתוחה. עם זאת, דיווח אחד הצביע על כך שה-SITT עבור 95% (SITT 95) מהאנשים הבריאים הוא כ-80 דקות, עם סטיית תקן של 70 דקות. זמני מעבר דרך הוושט, התריסריון והג'חנון עבור נבדקים בריאים שניזונו בפירה עם תווית גופרית דווחו כ-378+90 דקות.

רוב הגורמים הממלאים תפקיד חשוב בקצב פינוי הקיבה, כמו נוכחות שומן ו/או נפח מזון מוגבר, משפיעים אף הם על תנועתיות המעיים. למשל, תזונה עשירה ועשירה בשומן מצריכה התכווצויות מעיים ארוכות וחזקות יותר.

3.2.1.5. מעבר ראשוני דרך הכבד

לאחר שהתרופות והחומרים התזונתיים נספגו באפיתל, הם נכנסים לנימים של התת-רירית, אשר, בתורם, מתקרבים לוורידים של המעי הדק. ורידי המעי הדק, לאחר חיבור עם ורידי הטחול והלבלב, מעבירים את התרופה וחומרי הזנה דרך מערכת ורידי השער אל הכבד. בכבד, תאי רטיקולואנדותל סופגים חומרים מזינים, חלקים קטנים -

tsy וטיפות, והפטוציטים מבצעים מטבוליזם של תרופות וחומרים מזינים חופשיים. פעילות אנזימטית היא המרכיב החשוב ביותר בכל מחזור המעבר הראשוני דרך הכבד. ניתן להעריך את כמות התרופה שמסלקת על ידי חילוף חומרים בכבד כאחוז של סילוק או כיחס מיצוי (ER), שהוא היחס בין קצב חילוף החומרים של התרופה דרך הכבד לקצב צריכת התרופה בכבד (איור 3-1):

איפה ש- זרימת דם; מ -ריכוז התרופה; ER- יחס מיצוי.

ניתן להעריך את כמות התרופה שתהיה זמינה לייצר אפקט מערכתי במונחים של חלק הזמינות (זמינות F) המונעת חילוף חומרים במעבר ראשון:

אורז. 3-1.ייצוג סכמטי של ספיגת התרופה מהנימים של המעי הדק דרך וריד הפטופפורטל לכבד, שם מתרחש חילוף החומרים במעבר הראשון, וכמות התרופה שנכנסת, תוך הימנעות מחילוף החומרים במעבר הראשון דרך הכבד. מחזור הדם המערכתי

המשוואה לעיל מבוססת על מטבוליזם מסדר ראשון ומניחה שיחס המיצוי קבוע עבור הרכב נתון. במקרה של חילוף חומרים לא ליניארי, בשל היכולת המוגבלת של אנזימים לחילוף חומרים, יחס ההחלמה יהיה משתנה תלוי מינון שיורד עם עליית המינון. לכן, חלק מהזמינות להשפעה מערכתית (כלומר, זמינות ביולוגית) עולה באופן משמעותי עם הגדלת המינון של התרופה.

3.2.1.6. מטבוליזם של מערכת העיכול באמצעות מיקרופלורה

המיקרופלורה של מערכת העיכול מיוצגת על ידי פרוקריוטים ואיקריוטים שונים, אשר מתיישבים במערכת העיכול זמן קצר לאחר לידתו של אדם. הם מתיישבים לא רק את המעי הגס, אלא גם את המעי הדיסטלי. כל היונקים, כולל בני האדם, נמצאים בסימביוזה עם חיידקים. דוגמאות למיקרופלורה המקומית של מערכת העיכול בבני אדם הן Bifidobacterium, Bacteroides fragilisו Bacteroides thetaiotaomicron.במקרים רבים, הם חיוניים לחייו של המארח. מכיוון שסביבת מערכת העיכול קיימת למעשה ללא חמצן, אין חמצון, וכדי לשרוד בסביבת מערכת העיכול, חיידקים מבצעים תגובות ביוכימיות ובעיקר הידרוליזה. מיקרואורגניזמים מסוגלים גם לפרק מטבוליטים מצומדים כמו גלוקורונידים, סולפטים, גלוטתיון וצורות אחרות של מצומדים. השפעות נוספות של המיקרופלורה של מערכת העיכול הן קיצור זמן מעבר המעי, הידרוליזה של מקרומולקולות וכן פולימרים תזונתיים במעי הגס.

המעי הדק נקי מחיידקים עד לאיליום הדיסטלי, שם המיקרופלורה מתחילה לגדול במספר ובמגוון. במקרה שהמרכיב הפעיל בצורת המינון של התרופה לא נספג לחלוטין לפני שהגיע לאילאום הדיסטלי, אזי המיקרופלורה תגרום לחילוף החומרים שלו והמוצרים המעובדים ייספגו לחלוטין. בהתחשב במגוון של המיקרופלורה ותוצרי הלוואי המטבוליים שלהן, שיכולים להשתנות

מאדם לאדם, יש לזכור שבכך הם יכולים להפחית את הזמינות הביולוגית, היעילות והבטיחות של תרופות.

3.2.1.7. מטבוליזם של מערכת העיכול באמצעות איזואנזימים ציטוכרום P-450 (CYP3A4)

בין האנזימים החשובים ביותר האחראים על חילוף החומרים של קסנוביוטיקה בגוף האדם, ציטוכרום P-450 איזוזימים (CYP) הם קבוצת האנזימים החשובה והנחקרת ביותר. תפקידם, סיווגם ותפקידיהם יידונו בפרק נפרד. תת-משפחת ה-CYP, המכונה CYP3A, היא הנחקרת ביותר, שכן CYP3A מעורב בחילוף החומרים של יותר מ-50% מכלל הקסנוביוטיקה. חבר בתת-משפחת CYP3A, האיזואנזים CYP3A4 הוא הציטוכרום P-450 העיקרי בכבד האנושי. הכמות שלו עומדת בממוצע על כ-30% מכלל הציטוכרומים הכבדים P-450, ויחס זה עשוי לעלות ל-60% בכבד המושרה. במחסום האפיתל של המעי הדק, כמות ה-CYP3A4 היא כ-70% מהמספר הכולל של ציטוכרומים P-450 המצויים במעי הדק. לכן, הם ממלאים תפקיד קריטי במטבוליזם המעי של תרופות במעבר ראשון, ותרופות אלו צריכות להיחשב כמצעים ל-CYP3A4. הזמינות המערכתית של תרופות אלו מושפעת באופן משמעותי מנוכחות אנזים זה לא רק במעי, אלא גם בכבד. ברור שנוכחותם של מעכבים או מעוררים של המערכת האנזימטית תגביר או, להיפך, תפחית את זמינות התרופות, בהתאמה.

3.2.1.8. ההשפעה של גליקופרוטאין-P

P-glycoprotein שייך לקבוצת חלבונים גדולה של טרנספורטרים פעילים בממברנה הקיימים ב תחומים שוניםגוף האדם, והוא ידוע בתור טרנספורטר ATP. במערכת העיכול חלבון זה קיים על ממברנת תאי האפיתל הפונים ללומנם של המעי הדק, שם הוא מתפקד כמעביר הפרשה או פליטה. זהו טרנספורטר ממברנה רב-תכליתי הפועל על מגוון רחב של רכיבים אנדוגניים ואקסוגניים. Glycoprotein-P בנוי בצורה כזו שהוא ממלא תפקיד מכריע במעבר התרופה דרך קרום התא. Glycoprotein-P הוא חלק ממנגנון הגנה המקדם הדרה של רבים מגוונים מבחינה מבנית

קסנוביוטיקה מתאי אפיתל. לפיכך, על ידי העברת קסנוביוטיקה מהתאים, חלבון זה מפחית את הזמינות המערכתית של תרופות המוכנסות לגוף דרך הפה. בכימותרפיה לסרטן, P-glycoprotein הוא המוקד לגירוי אזור העמידות לתרופות רבות. בְּ במספרים גדוליםמחקר בַּמַבחֵנָהו in vivoהחלבון הטרנסממברני הזה הוכח כמשפיע על דליפה של מספר תרופות שאינן קשורות מבחינה מבנית, כולל תרופות אנטי-סרטניות בשימוש נפוץ (אנתרציקלין p), חוסמי תעלות סידן איטיים (וראפמיל) וחומרים כימותרפיים (טמוקסיפן). התפקיד החשוב ביותר של גליקופרוטאין זה הוא בכך שהוא גורם לעלייה בעקירה של חומרים כימותרפיים מתאי הגידול. נקודת מבט זו הוצעה בגלל הקרבה של P-glycoprotein ל-CYP3A4, הדמיון בין האינטראקציה שלהם עם חומרים שונים במעי הדק, והעובדה שתפקודיהם במחסום המעי לא רק שווים בחשיבותם, אלא גם משלימים אחד את השני.

3.2.1.9. השפעת המזון על ספיגה במערכת העיכול

בְּ השקפה כללית, השפעת המזונות על ספיגת התרופות מבוססת על השפעתם על רמת ומידת הספיגה. במצבים מסוימים, רמת הספיגה עשויה להשתנות (מתעכבת או מואצת) בנוכחות מזון, אך מידת הספיגה נשארת ללא שינוי. עם זאת, במקרים מסוימים מידת הספיגה יורדת, ורמת הספיגה נותרת ללא שינוי. ברור שכל שינוי ברמת הספיגה משפיע על הופעת התגובה התרופתית, בעוד ששינוי במידת הספיגה יכול להשפיע על משך התרופה.

האינטראקציה של מזון עם תרופות במעי היא רב צדדית ומעורפלת. ראשית, מזון יכול לשמש מחסום מכני המונע מגע של תרופות עם אפיתל המעי. שנית, מזון, על ידי גירוי זרימת הדם במערכת העיכול, מאיץ את הספיגה. שלישית, מזון יכול לקיים אינטראקציה עם תרופות, ליצור קומפלקסים של קלאט (חלב, מוצרי חלב ותערובות מזון אחרות המכילות סידן, מגנזיום, יוני ברזל יכולים להיקשר לטטרציקלינים וליצור בלתי מסיסים

מתחמים). מזונות עשירים בפחמימות, שומנים או חלבונים מפחיתים משמעותית את הספיגה של אמפיצילין, אוקסצילין, איזוניאזיד. יחד עם זאת, הרכב המזון שצוין תורם לספיגה טובה יותר של גריזופולווין. כמו כן, יש לקחת בחשבון שתרופות בעלות משקל מולקולרי גדול (ספירונולקטון, ניטרופורנים, גריזופולבין) מתמוססות טוב יותר במסת המזון. מזון משפר את הפרשת חומצות המרה, וכתוצאה מכך מסיסות מוגברת וכתוצאה מכך, ספיגה של תרופות מסיסות בשומן (קרבמזפין, ספירונולקטון, דיקומרין, גריזופולווין וציקלוספורין). דוגמה נוספת היא ספיגה מוגברת של midazolam, triazolam ¤, nifedipine ו-cyclosporine כאשר תרופות אלו נלקחות עם מיץ אשכוליות.

ההאטה בספיגה לא תמיד מלווה בירידה בכמות התרופות הכוללת הנכנסת למחזור הדם, אלא רק מביאה לירידה בריכוז המרבי שלה בדם ולעלייה בזמן הדרוש להגיע אליו. עם זאת, מכיוון שהאפקט הטיפולי תלוי בריכוז התרופה בדם, ולא במינון שנכנס לגוף, האטה בספיגה עלולה להביא לאובדן השפעה, במיוחד במקרה של רישום תרופות עם קצר. זמן מחצית חיים (לדוגמה, furosemide). לכן, אם אתה צריך ליצור במהירות ריכוז גבוה, אז עדיף לקחת את התרופה לפני הארוחות (אם אין התוויות נגד בודדות). בהיעדר מצבי חירום כאשר יש צורך לבצע טיפול תחזוקה, כדאי יותר לרשום תרופות לאחר הארוחות. כדאי יותר לרשום אנזימי עיכול וויטמינים במהלך הארוחות, תכשירי מלח ורוב תמיסות הצמחים - לאחר הארוחות (אלא אם יש אינדיקציות מיוחדות). יחד עם זאת, יש לציין כי ירידה בספיגה (ובזמינות הביולוגית) בנטילה עם אוכל של תרופות מסוימות עדיין אינה מהווה אינדיקציה למינויהן לפני הארוחות, שכן במקרה זה לתרופה יכולה להיות השפעה מרגיזה, להחמיר את דלקת הקיבה. , מחלת כיב פפטי, או לתרום להתפתחות של הפרעות דיספפטיות.

לפיכך, השפעת המזון על ספיגת רוב התרופות אינה חד משמעית, שכן לצד השפעת המזון על זרימת הדם, נכללים גם הפרשת אנזים, כמות המיץ, פריסטלטיקה, מנגנונים נוספים (המצב הראשוני של מערכות תפקודיות, הכבד, אופי המזון וגורמים רבים אחרים).

טבלה 3-1.השפעת המזון על ספיגת התרופה

אם כבר מדברים על האינטראקציה של תרופות ומזון, יש לציין שתרופות רבות, במיוחד כאשר שימוש לטווח ארוך, יכול להפריע לספיגה של חלק ממרכיבי המזון ולגרום בסופו של דבר למצבים פתולוגיים שונים. לדוגמה, אמצעי מניעה אוראליים הורמונליים מפריעים לספיגה של חומצה פולית, חומצה אסקורבית, ריבופלבין; נוגדי קרישה עקיפים מעכבים את ספיגת ויטמין K ♠, משלשלים מעכבים את ספיגת כל הויטמינים המסיסים בשומן וכו'.

3.2.1.10. השפעת מחלות

מחלות קשות כמו קוליטיס כיביתומחלת קרוהן (מחלת מעי דלקתית) יכולה להפחית משמעותית את ספיגת התרופות. בנוסף, דווח כי ריקון קיבה עלול להתעכב בחולים עם סוכרת. כאבים, ירידה בלחץ הדם, דימום גורמים גם הם לירידה משמעותית בספיגת התרופות ממערכת העיכול.

בהתאם לסוג המחלה, ניתן לצפות לשינויים שונים בתהליך ספיגת התרופה.

3.2.1.11. גורמים נוספים המשפיעים על קליטה מתרופות דרך הפה

מה שנקרא גורמים לא פיזיולוגיים שיכולים להשפיע גם על ספיגת תרופות.

תרופות יכולות להתקיים כתערובת גזעמית של אננטיומרים R ו-S. לאננטיומרים שונים יש רמות ודרגות ספיגה שונות ולכן עשויים לתת תגובות פרמקולוגיות שונות.

החלקים המרכיבים של צורות מינון שונות של התרופה יכולים להוביל לרמות ודרגות שונות של ספיגה. לדוגמה, לצורת הפה המכונה שחרור איטי מבוקר יש פרופיל ספיגה שונה מאשר צורות מינון מוצק קונבנציונליות, המוכנות על ידי דחיסה ישירה.

תכונות פיסיקליות-כימיות של תרופות (הידרופוביות והידרופיליות) משפיעות על הספיגה. תרופות בעלות יחס חלוקה גבוה יותר נספגות בדרך כלל מהר יותר ומלא יותר. לדוגמה, חוסמי β ההידרופוביים פרופרנולול ומטופרולול הינם בעלי קצב ספיגה מהיר יותר ורמת ספיגה גבוהה יותר מהאטנולול ההידרופילי ונדולול ® . סוג המלח או הגביש הכלולים בתכשיר עשוי להיות בעל צפיפות שונה, ולכן עשוי לשנות את התנהגות הספיגה של התכשיר.

תזמון התרופות ביחס לתזונה הוא גם גורם חשוב שיכול להשפיע על ספיגתן. לדוגמה, נטילת פניצילין G או אריתרומיצין שעה אחת לפני הארוחה או שעתיים לאחר מכן משפרת את רמת ומידת הספיגה של תרופות אלו. נטילת תרופות ישירות עם הארוחות תגרום לירידה בקצב פינוי הקיבה ותגדיל את זמן השהייה בסביבה החומצית של הקיבה. רמת ומידת הספיגה של תרופות מסוימות, כגון halofantrine p, משתפרות כאשר נלקחות יחד עם מזון שומני.

הרס ופירוק הצורה המוצקה עשויים גם להגביל את מידת ספיגת התרופה. הבדלים באופי חומרי העזר של צורות המינון יכולים להיות הגורם להבדלים משמעותיים בריכוזי התרופה בדם של אותו חולה. במקרים כאלה, הם מדברים על היעדר שקילות ביולוגית של צורות מינון שונות.

3.2.2. מנגנוני ספיגה עיקריים במערכת העיכול

המנגנונים העיקריים המעורבים בהובלת תרופות דרך האפיתל הסופג של מערכת העיכול לתוך מחזור הדם המערכתי הם כדלקמן.

דיפוזיה פסיבית:

דיפוזיה טרנס-תאית (טרנס-תאית);

דיפוזיה פארא-תאית (פרי-תאית).

דיפוזיה חוצה תאית בתיווך מוביל או שליח (דיפוזיה מסייעת).

דיפוזיה בין תאית באמצעות פליטת גליקופרוטאין-P.

מעבר פעיל.

פינוציטוזיס.

שני מנגנונים נוספים עשויים להיות מעורבים בספיגת תרופות ממערכת העיכול:

עמידות ממסים;

קליטת זוג יונים.

3.2.2.1. דיפוזיה פסיבית: טרנס-תאית ופארא-תאית

דיפוזיה פסיבית ממלאת תפקיד חשוב במספר רב של תהליכים פיזיולוגיים. רוב התרופות מועברות על פני הממברנה של מערכת העיכול על ידי דיפוזיה פסיבית. כוח מניעבסוג זה של חדירה דרך המחסום - ההבדל בריכוז בין הסביבה בחלל מערכת העיכול לבין מחזור הדם המערכתי. המשמעות היא שריכוז התרופה גדול יותר באתר הספיגה. בהתחשב בנפח גדול של זרימת דם מערכתית ונפח קטן יותר של נוזל במערכת העיכול, ניתן לקבוע כי ריכוז התרופה במקום הספיגה גדול מריכוז התרופה החופשית במחזור הדם הסיסטמי.

3.2.2.2. דיפוזיה חוצה תאית באמצעות נשא (דיפוזיה קלה)

כאשר הקליטה מזכירה דיפוזיה פסיבית אך משתמשת בעקיפין בנשא או שליח, התהליך נקרא דיפוזיה טרנס-תאית מתווכת נשא.

lem, או דיפוזיה הקלה. מולקולות הידרופיליות גדולות שאינן מתפרקות בחלק השומני של המחסום, ואם גודלן גדול מנקבוביות המחסום, אז הן יכולות להשתמש בסוג אחר של תחבורה. הממברנה מכילה מקרומולקולות הפועלות כנשא ובכך מקלות על מעבר התרופה דרך הממברנה מבלי להוציא אנרגיה. מהירות המעבר תלויה בגורמים הבאים:

שיפוע ריכוז התרופה;

מספר המקרומולקולות, כלומר. מנשאים הניתנים לספיגה;

רמת האינטראקציה של התרופה עם הנשא (כלומר, שניהם יחד - בכניסה לממברנה, ובנפרד - ביציאה מהממברנה);

מקדם המעבר של קומפלקס הטרנספורטר-תרופה דרך הממברנה.

ברור שחשיפה לכל אחד מהמנגנונים המוצעים עלולה להגביל את הספיגה.

למרות שההובלה הקלה היא תהליך שאינו דורש עלויות אנרגיה ואינו מתנגד לשיפוע ריכוז, עם זאת, יש לו הבדלים משמעותיים מדיפוזיה פסיבית: תהליך זה תלוי במספר השליחים הממוקמים במחסום, אשר, בתורו, יכולים להתבטא בתור תופעת הרוויה כביכול. לכן, בריכוזי תרופה גבוהים, קינטיקה של ספיגה יכולה להיות לא ליניארית. חשוב לציין שרק כמה מרכיבים אקסוגניים משתמשים בהובלה קלה. ביניהם סטרואידים אנדוקריניים (ספיגה תאית מתווכת קולטן) וויטמין B 12 (הובלה מעיים בתיווך גליקופרוטאין).

3.2.2.3. דיפוזיה טרנס-תאית באמצעות פליטת P-glycoprotein

Glycoprotein-P עם משקל מולקולרי של 170 kD הוא טרנספורטר זרימה תלוי ATP המקיים אינטראקציה עם מספר רב של קסנוביוטיקה. חלבון זה מופץ במספר רב של רקמות, בעיקר בתאי האפיתל של מערכת העיכול, הכבד, הכליות, הלבלב, ובנימי האנדותל של המוח והאשכים. העיקרית שלו תפקיד פיזיולוגי- למנוע מוות של תאים על ידי שאיבת התרופה אל מחוץ לתא כנגד שיפוע ריכוז. חלבון זה ידוע כאחראי למה שנקרא עמידות מול תרופות. צמצום אינטרגלו-

ריכוזים מדויקים של תרופות, זה מונע מהם להשיג את מטרותיהם הטיפוליות. תפקידו של P-glycoprotein הוא להגביל את הספיגה במערכת העיכול ובזמינות הביולוגית של תרופות, יש לו ערך מגן חשוב על גוף האדם.

3.2.2.4. מעבר פעיל

בהובלה אקטיבית, בדומה להובלה קלה, משתמשים בנשאים לשאת מולקולות מסוימות על פני המחסום. נשאים הם חלבונים, ובניגוד להובלה קלה, הם דורשים אנרגיה כדי להיספג. הובלה פעילה מתרחשת בעיקר כנגד שיפוע ריכוז ורק בחלק מהאיברים - במעיים, בכבד ובכליות. מכיוון שהתהליך דורש אנרגיה, וריכוז נשאי החלבון מוגבל, הובלה פעילה מסוגלת להביא לידי ביטוי אפקט רוויה. בנוסף, שליחי חלבון נתונים לעיכוב תחרותי על ידי תרכובות בעלות מבנה דומה. מסלולי הובלה פעילים במעי הדק נדרשים להובלה של חומרים מזינים מסוימים כגון אורציל, כולין, נגזרות פולאט ומלחי מרה. מולקולות תרופות הדומות מבחינה מבנית לחומרי הזנה הללו משתמשות באותם מסלולי ספיגה. לדוגמה, התרופה האנטי-סרטנית פלואוראורציל משתמשת במסלול האורציל, ותרופה אנטי-סרטנית אחרת, מתוטרקסט, משתמשת במסלול הנגזרת של חומצה פולית.

המנגנון המדויק של הובלה פעילה אינו ידוע. ברור שנשאים חייבים להיות מאוד ספציפיים לניסוחים מסוימים של תרופות. לדוגמה, נשא חלבון יכול לתפוס מולקולת תרופה, לעבור שינוי קונפורמציה נטול אנרגיה, ולהפוך 180 מעלות כדי לשחרר אותה בכיוון ההפוך (איור 3-2א). תרחיש נוסף: שליח חלבון יכול להיות מולקולה גדולה מאוד עם אתרים מחוברים וקבוצות פונקציונליות על פני כל פני השטח שלה, ובכך לאפשר להעביר מולקולות תרופה בין אתרים מחוברים לצד הנגדי (איור 3-2, ב).

3.2.2.5. פינוציטוזה

בסוג זה של ספיגה, תרופות עם מולקולות גדולות, כגון חלבון או נשאים ליפופיליים כגון ליפוזומים או טיפות מיקרו-אמולסיה, יכולות לחצות את הממברנה על ידי ספיגת זה.

אורז. 3-2.מנגנונים היפותטיים של הובלה פעילה: א- השערה ישירה; ב- השערת ריצה

מולקולת ממברנה של התרופה או הקומפלקס (תרופה יחד עם הנשא). התהליך מתחיל כאשר הממברנה סוגרת מולקולה או חלקיק, נקטעת ויוצרות חלקיק מכוסה קרום. המולקולה או החלקיק המצופים מועברים דרך המחסום שבו התרופה או החלקיק משתחררים מהממברנה.

אנחנו יודעים מעט מאוד על משמעות פיזיולוגיתפינוציטוזה. זה לא אחד המנגנונים העיקריים של ספיגת תרופות, אם כי תהליך זה יכול להיות אחראי להובלה של כמויות קטנות של מקרומולקולות.

3.2.2.6. ספיגה תלויה בממס

ההנחה היא שבסוג זה של מנגנון, ספיגת התרופה תלויה במאפיינים הפיזיקוכימיים של הממס. לכן, חדירת הממס תקל על הובלת מולקולות התרופה המומסות בו דרך הממברנה.

3.2.2.7. קליטת זוג יונים

על פי התיאוריה של התלות של מידת הספיגה בקבוע הדיסוציאציה, צורות מיוננות של תרופות אינן יכולות להתפזר ישירות דרך המחסום הביולוגי, אך רבות

תרופות מיוננות כגון תרכובות אמוניום רבעוניות וחומצות גופרתיות נספגות לאחר מתן דרך הפה. מנגנון הספיגה של מולקולות מיוננות אינו ברור לחלוטין. הסבר אחד הוא השערת ספיגת זוג היונים. לפי השערה זו, מולקולות טעונות הפוך יכולות לקיים אינטראקציה וליצור קומפלקס ניטרלי. לאחר מכן, הקומפלקס הנייטרלי חוצה את המחסום הביולוגי על ידי דיפוזיה פסיבית. מאז היווצרות של קומפלקס ניטרלי היא פשוטה שיווי משקל כימי, אז עודף של יון אחד יכול להגביר את היווצרות הקומפלקס. לפיכך, היווצרות וספיגת הקומפלקס תלויה בריכוז של אחד היונים או שניהם, ותלות זו תורמת לספיגה אקראית של התרופה. המשמעות היא שהיווצרות הקומפלקס יכולה להגביל את תהליך הספיגה. גם הרס המתחם מבוסס על שיווי משקל כימי. כאשר קומפלקס ניטרלי ייכנס לממברנה, ייווצר שיווי משקל חדש, וכל שלושת הזנים הכימיים של החלקיקים המולקולריים - חיובי, שלילי ונייטרלי - יהיו נוכחים בממברנה בו זמנית. כאשר מולקולות טעונות עוזבות את המחסום, קומפלקסים ניטרליים יותר מתפרקים למולקולות טעונות. השערה זו מאוששת במלואה על ידי נתונים ניסיוניים. in vivo.

3.2.3. קליטה ממסלולים קיימים אחרים של מתן תרופות

3.2.3.1. ספיגה תת-לשונית ובוקאלית

ספיגה מתרחשת בנוכחות רוק עם pH של כ 6.0 או 7.0. ספיגת תרופות מתבצעת דרך רירית כלי הדם בשפע לתוך מחזור הדם המערכתי רק באמצעות דיפוזיה פסיבית או פינוציטוזה ומוגבלת על ידי המשקל המולקולרי של התרופה. דרך מתן זו מתאימה ביותר לתרופות שאינן יציבות ב-pH בקיבה נמוך, מפורקות על ידי אנזימי עיכול או עוברות חילוף חומרים בכבד. עם זאת, זרימת הרוק עצמו בקצב של 0.5 מ"ל לדקה יכולה לשטוף את התרופה מאתר הספיגה לתוך הקיבה. לכן, צורת המינון עשויה למלא תפקיד חשוב גם בספיגה תת-לשונית/בוקאלית ובזמינות הביולוגית שלה.

ty. בנוסף, ידוע שהספיגה במערכת העיכול פוחתת בהדרגה עם הגיל, בעוד שהספיגה התת לשונית/בוקאלית נשארת קבועה.

היכולת הידועה של ניטרוגליצרין ואיזוסורביד דיניטרט להיספג דרך רירית הפה משמשת בצורות מינון חדשות של תרופות אלו, המסוגלות לשמור על הריכוז הטיפולי של התרופות בדם למשך זמן מספיק ארוך.

3.2.3.2. מסלול שאיפה

ספיגת חומרים בשאיפה המשתחררים כתרסיסים או גזים מתבצעת מהקרום או הקרום הרירי של האף, הלוע, קנה הנשימה, הסימפונות, הסימפונות, השקיות המכתשות והמככיות. מסלול מתן זה משמש להשגת השפעה מקומית וגם סיסטמית. הספיגה של גזים מסיסים בשומן ונדיפים, כמו אתר וכלורופורם, מתבצעת במהירות רבה, והשפעת ההרדמה המערכתית מופיעה כמעט באופן מיידי. גזים מסיסים במים אינם חודרים מעבר לאזור האף-לוע. הספיגה של תרופות בצורה של אירוסולים, המייצגים חלקיקים מוצקים או טיפות מפוזרים, תלויה בתצהיר של חלקיקים או טיפות אלה. גודל החלקיקים ומהירות זרימת האוויר מגבילים את תנועתם דרך מערכת הריאה. חלקיקים גדולים (5-30 מיקרון) נשארים באזור האף-לוע. חלקיקים קטנים (1-5 מיקרון) מתיישבים בקנה הנשימה, בסימפונות ובסמפונות בצורה של משקעים. החלקיקים הקטנים ביותר (1 מיקרון) חודרים לעומק העץ הריאתי, מגיעים לשקיות המכתשית ומתמוססים בנוזל הקיים שם. לכן, שאיבה של חלקיקים קטנים, הנלכדים, כביכול, במלכודת נוזלים, מתרחשת בעיקר באמצעות דיפוזיה פסיבית. חלקיקים יכולים גם לחדור ישירות דרך קרום האפיתל ולהיספג דרך פינוציטוזה. דרך השאיפה למתן נמצא בשימוש נרחב בהרדמה להרדמת שאיפה (מתן חומרי הרדמה) ובריאות, שם השנים האחרונותβ 2 -אגוניסטים, גלוקוקורטיקואידים בשאיפה ו-M-anticholinergics משמשים בהצלחה.

לתרופות הניתנות בשאיפה יש השפעה מערכתית, הימנעות משלבי המעבר דרך ה-pH הנמוך של הקיבה והמעבר הראשוני דרך הכבד. עם זאת, הספיגה והזמינות הביולוגית של תרופות הניתנות בשאיפה עשויות להיות לא עקביות.

עקב נשיפה מקרית של חלקיקים במהלך נשיפה או שיעול. ראוי לציין כי קיבולת האוויר המרבית של הריאות היא כ-5700 סמ"ק, וסך זרימת האוויר העוברת דרך הריאות בזמן שאיפה ונשיפה במהלך נשימה רגילה פעילה היא כ-4500 סמ"ק; לכן, רק 1200 סמ"ק של אוויר מאוחסן בריאות. מספר הנשימות בדקה הוא בערך 12-20. במנוחה, נפח אוויר זה יורד ל-500 ס"מ3. מהירות זרימת האוויר גבוהה מאוד באזור האף-לוע ויורדת ככל שהיא מגיעה לאלואוולים. לכן, אם החלקיקים לא הספיקו להיספג, אז כאשר הם ננשפים, הם מוסרים ממקום הספיגה. עבור חלקיקים קטנים, תמיד קיימת סבירות גבוהה להסרה במהלך הנשיפה. מובן מאליו שניתן להסיר מספר לא מבוטל של חלקיקים ממקום הספיגה באמצעות שיעול או התעטשות, במיוחד אם זה מתרחש מיד לאחר שאיפת התרופה.

3.2.3.3. ספיגה תת עורית

מתן תת עורי משמש בדרך כלל להזרקת נפחים קטנים של חיסונים או תרופות כגון אינסולין וחומרי הרדמה מקומיים. שיטה זו משמשת גם להשתלת תרופות בצורת מינון מסוג שחרור איטי, בצורת מקלות פולימר וחרוזים. לאחר מתן, התרופות מתפשטות באמצעות דיפוזיה פסיבית כדי להגיע לממברנה הראשונית של דופן הנימים. אם הרכב התרופה הוא ליפופילי, אז זה יכול להתפשט ישירות דרך הממברנה הנימים על ידי דיפוזיה פסיבית טרנס-תאית. תרופות מסיסות במים מתפזרות דרך הנקבוביות המרופדות ותעלות השלפוחית ​​של הממברנה על ידי דיפוזיה פאסיבית פאר-תאית. כך, מתן תת עורי תורם לספיגה מהירה של חומרים מסיסים במים, בעוד שתמיסות שומניות נספגות באיטיות, וספיגתן מלווה לרוב בכאבים עזים. השגת אפקט מערכתי במתן תת עורי תלויה בצורת המינון של התרופה ובקצב זרימת הדם באזור. לכן, גורמים הגורמים להתכווצות נימי (קירור, נטילת חומרי כלי דם) מפחיתים משמעותית את ספיגת התרופות מאזור זה.

3.2.3.4. ספיגה תוך שרירית

ספיגה במתן תוך שרירי של תרופות דומה לספיגה במתן תת עורי. קומפוזיציות ליפופיליות של יניקה

נספגות מהר מאוד על ידי דיפוזיה פסיבית בין תאית, בעוד מולקולות בלתי מסיסות בשומן נספגות על ידי דיפוזיה פאסיבית פארא תאית דרך הנקבוביות המרופדות ותעלות השלפוחית. רמת הקליטה תלויה בגורמים הבאים:

תרופות נספגות מהר יותר משריר הדלתא מאשר מהגלוטאוס.

ספיגת תרופות משריר העכוז באנשים עם יחס שומן-שריר נמוך יותר מהירה יותר מאשר באנשים עם יחס גבוה יותר.

חדירה מקומית של חומרים מסיסים בשומן גבוהה יותר באנשים עם יחס שומן לשריר גבוה יותר מאשר באנשים עם יחס נמוך יותר.

ספיגת התרופות במתן תוך שרירי תלויה בזרימת הדם. זרימת הדם בשרירים במנוחה היא כ-3-4 מ"ל/דקה לכל 100 גרם מסת שריר. זה גדל למקסימום, שהוא 80-90 מ"ל לדקה לכל 100 גרם מסת שריר. לכן, ספיגת התרופות מהשרירים אצל אנשים פעילים מהירה יותר מאשר אצל אנשים המנהלים אורח חיים בישיבה.

תרופות המוזרקות לשריר או לאזור התת עורי, בניגוד לאלו הנכנסות למערכת העיכול, אינן מוגבלות מבחינת זמן השהייה באזורים אלו, ולכן ניתן להשתמש בצורות לשחרור איטי.

אם תרופות ניתנות בצורה של תמיסה, תחליב או תרחיף, הנפח המרבי לא יעלה על 10 מ"ל.

ניתן להשתמש במתן תוך שרירי לתרופות שמתפרקות במערכת העיכול או שנספגות בצורה גרועה, אך יכולה להתרחש ספיגה לא מלאה גם בשרירים עקב משקעים או פירוק של התרופות. בנוסף, מצבים מסוימים (יתר לחץ דם ומחלות של מערכת הדם) יכולים גם הם להפחית את רמת ומידת הספיגה.

3.2.3.5 ספיגה תוך פריטונאלית

הצפק, עם שטח הפנים הגדול שלו ואספקת הדם העשירה שלו, הוא אתר הספיגה או הספיגה של תרופות תוך צפקית. התרופה, שנכנסת לדם של רשת נימי הצפק, מגיעה למחזור השער ומועברת לכבד, ולאחר מכן לרקמות הגוף. לכן, התרופה עשויה להתבטל במהלך המעבר הראשוני דרך הכבד. ברפואה מעשית תוך צפקית

החלפת תרופות בצמיגים משמשת במהלך דיאליזה פריטונאלית. תרופות המוספות לדיאליזה (תמיסות דיאליזה) נכנסות למחזור הדם הסיסטמי על ידי דיפוזיה פסיבית או ניתנות להוצאה מהמחזור הסיסטמי יחד עם הדיאליזה, שאינו מכיל תרופה כלשהי.

3.2.3.6. ספיגה תוך עורית

אתר ההזרקה למתן תרופה תוך עורית ממוקם מתחת לשכבת הקרנית (השכבה הקרנית).דרך מתן זו אינה משמשת להשגת אפקט מערכתי. הזרקה תוך עורית משמשת לעתים קרובות לבדיקות אלרגיות של תרופות או למתן מספר חיסונים שנועדו לקבוע תגובה מקומית, למשל, למטרות אבחון.

3.2.3.7. ספיגה תוך-אף

דרך האף של מתן תרופה יכולה להיחשב כדרך מתן נוחה להשגת אפקט מערכתי. מעבר האף מרופד באפיתל מיוחד וייחודי הכולל: אפיתל חוש ריח, תאי מברשת, תאי גביע, תאי ריסים ותאים בזאליים. מאפיין חשוב של אתר ספיגה זה הוא היכולת של האפיתל לבצע חילוף חומרים של קסנוביוטיקה. מספר איזופורמים של ציטוכרום P-450, כגון CYP1A1, CYP2B1 ו-CYP4B1, זוהו בחלל האף בכמה זנים שונים. לכן, חילוף חומרים באף עשוי להפחית את הזמינות הביולוגית של תרופות. אזור הספיגה מתחיל במעברי האף ומסתיים בלוע. ספיגת התרופות מאתר זה מתבצעת גם באמצעות דיפוזיה פסיבית. גזים מסיסים בשומן נספגים או עוברים חילוף חומרים על ידי האפיתל. חלקיקים בלתי מסיסים מוסרים או נבלעים בדרך כלל לאחר שקיעתם. גזים או חלקיקים מסיסים במים המומסים בריר עוברים דרך האפיתל ונכנסים לנימים. גורמים נוספים שיכולים להשפיע על ספיגת התרופות מאזור זה הם אספקת הדם לאזור, צמיגות הליחה וקצב ייצורו, pH, מינון התרופה, גורמים סביבתיים (לחות וטמפרטורה).

3.2.3.8. ספיגה בפי הטבעת

פי הטבעת, באורך 15-20 ס"מ ושטח פנים של 200-400 ס"מ 2 , ממוקמת בחלק הסופי של המעי הגס. זֶה

לאתר הספיגה יש pH בין 7.4 ל-8.0 עם קיבולת חיץ מוגבלת וטמפרטורה של 37 מעלות צלזיוס. זהו אזור בעל כלי דם גבוה. עורק פי הטבעת העליון - עורק ראשי, ורשת ורידי פי הטבעת כוללת את וריד פי הטבעת העליון, הווריד פי הטבעת האמצעי ומערכת הוורידים של פי הטבעת התחתונה. וריד פי הטבעת העליון מחובר ל-hepatoportal מערכת ורידים; ממוצע ו וריד נחותמתנקז לווריד הפרשי התחתון. לכן, תרופות הנספגות בפי הטבעת העליונה נכנסות לווריד פי הטבעת העליון ועוברות תחילה חילוף חומרים בכבד לפני שהן מופצות לרקמות. תרופות הנספגות בורידי פי הטבעת האמצעיים והתחתונים נמנעות מהכבד ומופצות בכל הגוף על ידי ספיגה למחזור המערכתי. מנגנוני הקליטה באתר זה תואמים לדיפוזיה פסיבית טרנס-תאית ופארא-תאית. הוכח כי אין סוגים פעילים של קליטה והובלה בתיווך שליח בפי הטבעת. היתרונות המעטים של שימוש בדרך זו של מתן תרופה הם כדלקמן.

זוהי סביבה יציבה לספיגת תרופות; pH, צמיגות וטמפרטורה קבועים, ניידות פי הטבעת נמוכה מאוד, וזמן השהייה של תרופות בפי הטבעת תלוי בפעולת עשיית הצרכים. תנאים אלה מתאימים לניסוחים בשחרור איטי.

זרימת הלימפה באזור פי הטבעת חיונית, ולכן ניתן לתת תרופות הפועלות על הלימפה דרך פי הטבעת.

אין אנזימים בפי הטבעת ולכן אין חילוף חומרים באתר זה, אולם הפעילות המטבולית של פלורת המעי ממשיכה להוות בעיה משמעותית.

דרך מתן חלופית לתרופות המתאפיינות בזמינות ביולוגית נמוכה לאחר מתן פומי.

זהו מסלול מתן נוח לחולים שאינם יכולים ליטול צורות מינון מוצקות דרך הפה, כגון תינוקות, חולים מחוסרי הכרה, קשישים.

לדרך פי הטבעת של מתן תרופה יש מספר חסרונות:

חיסול במהלך המעבר הראשוני בכבד של התרופה הנספגת בחלק העליון של פי הטבעת.

חוסר ההתאמה של הכנסת תרופות מגרים.

זמינות ביולוגית לסירוגין.

3.2.3.9. ספיגה תוך נרתיקית

ספיגה מתרחשת באזור עם כלי דם גבוה של הנרתיק; ה-pH של סביבה זו באוכלוסייה הבוגרת הוא בדרך כלל חומצי - בין 4.0 ל-5.0. ה-pH הנמוך נובע מהתסיסה האנזימטית של גליקוגן המופרש בדרך כלל לחומצת חלב על ידי החיידקים שבדרך כלל מתנחלים במקום. רוב צורות המינון הנרתיקיות מיועדות לביטוי של השפעה מקומית (קלוטרימזול, פלוקונאזול, תרופות המנרמלות את המיקרופלורה הנרתיקית וכו'); עם זאת, ניתן להשתמש באתר זה ביעילות להשגת אפקט מערכתי, למשל, עבור תרופות המכילות פרוגסטרון. ספיגה מאתר זה מתרחשת באמצעות דיפוזיה פסיבית טרנס-תאית ופארא-תאית.

3.2.3.10. ספיגה דרך העור

מנגנון הספיגה הטרנס-דרמלית של קסנוביוטיקה, אם כי מבוסס על דיפוזיה, שונה מהדרכים הנ"ל של מתן תרופות בשל מורכבות מחסום זה. העור מורכב מהשכבות הבאות.

האפידרמיס, המורכב מהשכבה הקרנית, הגרגירית, הדוקרנית והנבטת (בזאלית).

הדרמיס מיוצג רקמת חיבור, רקמת שומן, נימים ורקמת בלוטות.

נספחים של העור כוללים: בלוטות זיעה, בלוטות חלבוזקיקי שיער.

שכבה קרנית חיצונית (השכבה הקרנית)מגביל את הקליטה. השכבה הקרנית היא קרטין ארוז בצפיפות, ולכן היא מונעת ספיגה. נספחי העור מהווים כ-1% משטח הגוף הכולל עבור קסנוביוטיקה לעבור דרך העור. העברת התרופות דרך הגישות הפתוחות הללו היא מהירה, אך לא משמעותית, בהשוואה לספיגה דרך 99% משטח הפנים הנותר. לכן, שני מנגנונים עיקריים, ספיגה מלעורית וספיגה דרך נספחי העור, מעורבים בספיגת התרופות דרך העור. הדרמיס או העור עצמו הוא השכבה שמעל לאזור התת עורי. כאשר התרופות מגיעות לדרמיס,

אז הם יכולים להתפזר בחופשיות לתוך הנימים של האזור התת עורי ולהיכנס למחזור הדם המערכתי. רמת והיקף הספיגה הטרנסדרמלית תלויים בגורמים הבאים:

גורמים הקשורים לעור:

שלמות העור ומצבו;

תדירות השימוש (יישום) של תרופות;

מקום היישום של התרופה;

אזור היישום של התרופה;

טרנספורמציה ביולוגית של העור עקב נוכחותם של אנזימים עליו.

איזואנזימים ציטוכרום P-450:

אנזימים של שלב II של חילוף החומרים.

UDP-glucuronosyl טרנספראז:

Ribizymes של גלוטתיון טרנספראז;

אנזימים קטבוליים:

פרוטאזות;

גליקוזידאזות;

פוספטאזות.

גורמים הקשורים לתרופות:

מקדם ההפרדה (דילול) של התרופה;

חלקיקים וגודל מולקולרי;

צְמִיגוּת;

מקדם דיפוזיה של התרופה בצורת המינון;

מקדם הדיפוזיה של התרופה בעור.

גורמים סביבתיים:

טֶמפֶּרָטוּרָה;

לחות;

קצב זרימת אוויר.

תוספות המגבירות את חדירתם של חומרים בצורת המינון:

אלכוהול או ממיסים אורגניים אחרים;

חומרים פעילי שטח (נתרן לאוריל סולפט);

תרכובות אסורות כגון דימתיל סולפוקסיד (dmso), דימתילפורמאמיד (dmf), דימתיל-אצטמיד (dma).

באופן מסורתי נעשה שימוש ביישומי עור להשפעות מקומיות; בשנים האחרונות, דרך המתן הטרנסדרמלית הפכה לבעלת חשיבות רבה למתן מערכתי של תרופות. לדוגמה, בקרדיולוגיה, משחה ומדבקות ניטרוגליצרין נמצאים בשימוש נרחב למניעת התקפי אנגינה. הדרמיס חדיר לתרכובות מסיסות במים ומסיסות במים כאחד. רק תרכובות מסיסות בשומן חודרות היטב דרך האפידרמיס, ויונים שאינם מסיסים בשומנים חודרים לאט, ועוקפים את מחסום השומנים של האפידרמיס דרכו. זקיקי שיערובלוטות החלב.

לפיכך, הידע על מאפייני ספיגת התרופה בשיטות שונות של מתן מסייע לרופא לרשום נכון את התרופה, לקבוע את מינון הקסנוביוטיקה ואת משטר הניהול שלה.

סִפְרוּת

אמלאכר ר', הרטל א', נויברט ר' ועוד.השפעת היווצרות צמד יונים על התכונות הפרמקוקינטיות של תרופות: אינטראקציות פרמקוקינטיות של ברטיליום וחומצה הקססליצילית בארנב // J Pharm. פרמקול. - 1991. - כרך. 43. - עמ' 794.

Burks T.F., Galligan J.J., Porreca F., Barker W.D.ויסות ריקון קיבה // Fed. פרוק. - 1985. - כרך. 44. - עמ' 2897.

כריסטיאן P.E., More J.G., Sorenson J.A. et al.השפעת גודל הארוחה וטכניקת התיקון על זמן ריקון הקיבה: מחקרים עם שני נותבים וגלאים מנוגדים // J. Nucl. Med. - 1980. - כרך. 21.-עמ' 883.

Ehle F. R., Robertson J. B., Van Soest.השפעת פעולת סיבים תזונתיים במעי הגס האנושי // J. Nutr. - 1982. - כרך. 112. - עמ' 156.

Finegold S.M., Sutter V.L., Mathisen G.E.פלורת מעיים מקומית רגילה // מיקרופלורת מעיים אנושית בבריאות ומחלות / אד. DJ. הנטגס. - נ.י.: עיתונות אקדמית, 1983.

גיבלדי מ.הגבלה של תיאוריות קלאסיות של ספיגת תרופות // ספיגת תרופות / Eds L.E. פרסקוט, ו.ס. נימו. - לנקסטר: MTP Press Limited Falcon House, 1981.

Guyton A.S., Hall J.E.ספר לימוד לפיזיולוגיה רפואית. - פילדלפיה: W.B. סונדרס, 1996. - 793 עמ'.

Hall S.D., Thummel K. E, Watkins R.V. et al.מנגנון מולקולרי ופיזי של מיצוי ראשון // Drug Metab. Dispos. - 1999. -

כרך א. 27. - עמ' 161.

Hartl A., Amlacher R., Neubert R., Hause. מ.השפעת היווצרות זוגות יונים של בריליום וחומצה הקסילסליצילית על רמות הדם שלהם בכלבים //

פרמזי. - 1990. - כרך. 45. - עמ' 295.

הייטון ו.ל.מחסומים מגבילי קצב לספיגת תרופות במעיים: סקירה // J. Pharmacokinet. ביופארם. - 1980. - כרך. 8. - עמ' 321.

Kim R.B., Fromm M.F., Wandel C. et al.טרנספורטר התרופות P-glycoprotein מגביל את הספיגה דרך הפה ואת כניסת המוח של מעכבי פרוטאז // J. Clin.

להשקיע. - 1998. - כרך. 101. - עמ' 289.

Lown K.S., Baily D.G., Fontana.R. J. et al.מיץ אשכוליות מגביר את זמינות הפה של felodipine בבני אדם על ידי הפחתת ביטוי חלבון CYP3A4 במעיים // J. Clin. להשקיע. - 1997. - כרך. 99. - עמ' 25-45.

Lown K. S., Mauo R. R., Leichtman A. B. ועוד.תפקידו של P-glycoprotein במעיים (mdr 1) בשונות בין חולים בזמינות הביולוגית דרך הפה של cyclosporin A // Clin. פרמקול. ת'ר. - 1997. - כרך. 62. - עמ' 248.

נימו ו.ס.ריקון קיבה וספיגת תרופות // ספיגת תרופות / Eds L.E. פרסקוט, ו.ס. נימו. - לנקסטר: MTP Press Limited Falcon

אוברל ר.ל., עמידון ג.ל.ההשפעה של ריקון קיבה משתנה ושיעורי מעבר מעיים על עקומת רמת הפלזמה של סימטידין: הסבר לתופעת השיא הכפול // J. Phartacokiπеt. ביופארם. - 1987. - כרך. 15. - עמ' 529.

O "Reilly S, Wison C.G., Hardy J.G.השפעת המזון על ריקון הקיבה של צורות מינון רב-חלקיקות // Int. ג'יי פארם. - 1987. -

כרך א. 34. - עמ' 213.

Pond S.M., Tozer T.N.ביטול מעבר ראשון: מושגי יסוד והשלכות קליניות // קלינ. Phartasokin. - 1984. - כרך. 9.

Rabinson P.H., Moran T., McHugh P.R.עיכוב של ריקון קיבה והאכלה על ידי fenfluramine // J. Physiol. - 1986. - כרך. 250.

Savage D.C.מיקרופלורה של מערכת העיכול בתזונת יונקים // Annu.

ר' נוטר. - 1986. - כרך. 6. - עמ' 155.

Ueda K., Yoshida A., Amachi T.התקדמות אחרונה במחקר P-glycoprotein //

תרופה נגד סרטן Des. - 1999. - כרך. 14. - עמ' 115.

ואן דר אוה מ., קמילירי מ.מדידות של מעבר מעי דק ומעי הגס: אינדיקציות ושיטות // Mauo Clin. פרוק. - 1992. - כרך. 67.-

וולינג פ.ג.השפעת מזון על ספיגת תרופות //שנה. לְהַאִיץ. נוטר. - 1996. -

כרך א. 16. - עמ' 383.

יו ד.ק.התרומה של P-glycoprotein לאינטראקציה פרמקוקינטית בין תרופתית // J. Clin. פרמקול. - 1999. - כרך. 39. - עמ' 1203-1211.

פרמקוקינטיקה קלינית: היבטים תיאורטיים, יישומיים ואנליטיים: מדריך / אד. V.G. קוקס. - 2009. - 432 עמ'.

המונח "ספיגה" מתייחס לתהליך הכניסה של חומר תרופתי ממקום הכנסתו לדם. קליטה או ספיגה של תרופות תלויה בגורמים רבים. זהו, קודם כל, דרך המתן, מסיסות החומר הרפואי, אופי צורת המינון, עוצמת זרימת הדם במקום ההזרקה וכו'. במתן תוך וסקולרי של תרופות (לווריד, לתוך עורק), אין צורך לדבר על ספיגה, כי התרופה מוזרקת ישירות לדם. עם זאת, בכל דרך מתן, תרופה חייבת לחצות סדרה של ממברנות ביולוגיות כדי להגיע לאתר הפעולה שלה. ממברנות ביולוגיות בגוף מגוונות למדי. עם זאת, לפי A. Albert (1989), ניתן לחלק את כל הממברנות לארבעה סוגים.

ממברנות מהסוג הראשוןלהתרחש בתדירות הגבוהה ביותר. הם שכבה כפולה של פוספוליפידים, שמשני צידיה יש שכבה אחת של מולקולות חלבון. העובי של ממברנה כזו הוא בערך 5 ננומטר. דרך ממברנות מהסוג הראשון, הובלת חומרים מתבצעת באמצעות דיפוזיה פשוטה. ההובלה עוברת ללא צריכת אנרגיה, בגלל ההבדל בריכוזים משני צידי הממברנה. חומרים המסיסים מאוד בשומנים מתפזרים בקלות רבה דרך ממברנות כאלה. הובלת חומרים דרך ממברנות מסוג זה מושפעת רבות ממידת היינון של החומר: ככל שדרגת היינון גבוהה יותר, ההובלה גרועה יותר. מידת הניתוק של חומר נקבעת לפי קבוע הניתוק שלו pKa. זה שווה לערך ה-pH של המדיום שבו 50% מהמולקולות מתפרקות.

ממברנות מהסוג השנינבדלים מהקרומים של הראשונים בנוכחותם של נשאים מיוחדים המספקים דיפוזיה קלה. נשאים מאופיינים בספציפיות גבוהה. דיפוזיה קלה מתרחשת ללא צריכת אנרגיה. בדרך זו הם חודרים: כולין, חומצות אמינו רבות, בסיסים פורין ופירמידין ועוד כמה תרכובות.

ממברנות מהסוג השלישי,המורכב מכולם, המסוגל להעביר חומרים כנגד שיפוע ריכוז. מערכת תחבורה זו דורשת אנרגיה. ממברנות אלו מבצעות את ההובלה של יוני K + ו- Na + בתאי יונקים. ממברנות כאלה מבצעות ספיגה ושחרור של חומרים מיוננים ולא מיוננים באבוביות הכליה, בעזרת ממברנות כאלה מצטבר יוד ב בלוטת התריס. לעתים קרובות ממברנות אלה משובצות עם הסוג הראשון של הממברנה.

ממברנות מהסוג הרביעינבדלים מאלה מהסוג הראשון בנוכחות נקבוביות שדרכן ניתן לסנן חומרים מסוימים. ממברנות כאלה קיימות, למשל, בגלומרולי הכליה. נקבוביות אלו הן בגודל של כ-3 ננומטר. תהליך הסינון עובר ללא צריכת אנרגיה.

פינוציטוזיס. סוג מיוחדהובלה על פני ממברנות היא פינוציטוזיס. במקרה זה מתרחשת פלישה (נסיגה) של הממברנה לתוך התא, ולאחר מכן היווצרות שלפוחית ​​(שלפוחית). שלפוחית ​​זו מלאה בנוזל בין תאי ובו מולקולות; חומרים, כולל גדולים. השלפוחית ​​נודדת דרך הציטופלזמה אל דופן התא הנגדי, ובאמצעות מנגנון דומה, תוכן הציפורן מוסר לתוך החלל הבין-תאי. לפעמים שלפוחית ​​מתפרקת בהשפעת אנזימים ליזוזומים, ומולקולות גדולות מתפרקות ליחידות המשנה שלהן (חד סוכרים, חומצות אמינו, חומצת שומן) ומשמשים את התא כמקור אנרגיה. פינוציטוזיס ממשיך עם הוצאת האנרגיה.

לפיכך, ניתן לחלק את כל סוגי ההובלה של חומרים, כולל תרופות, דרך ממברנות ביולוגיות לשני סוגים:

הובלה פסיבית;

מעבר פעיל.

דרכי הובלה פסיביות של חומרים על פני ממברנות ביולוגיות כוללים:

ריכוך;

דיפוזיה הקלה;

סִנוּן.

סוגים אלה של הובלה מאופיינים ב:

תנועת מולקולות של חומר מאזור עם ריכוז גבוה יחסית שלו לאזור עם ריכוז נמוך יחסית;

קצב ההובלה הוא פרופורציונלי לשיפוע הריכוז משני צידי הממברנה;

הובלה נעצרת כאשר הריכוזים משני צידי הממברנה שווים;

הובלה פסיבית מתבצעת ללא הוצאת אנרגיה.

אמצעי תחבורה פעילים כוללים:

הובלה פעילה הכוללת חלבונים נשאים;

פינוציטוזיס.

הובלה פעילה מספקת, קודם כל, העברה של מולקולות קוטביות הידרופיליות (גלוקוז, חומצות אמינו) ומספר יונים (נתרן, אשלגן, מגנזיום, סידן) דרך ממברנות. למען הקיצור, מערכות כאלה מכונות לעתים קרובות משאבות, כגון משאבת אשלגן-נתרן.

עבור דרכי הובלה פעילים של חומרים דרך ממברנות, זה אופייני:

היכולת להעביר חומרים כנגד שיפוע ריכוז;

אמצעי תחבורה פעילים מגיעים עם הוצאת אנרגיה, המתקבלת עקב חילוף החומרים של התא.

אתר הספיגה העיקרי של תרופות בנטילה דרך הפה הוא הקרום הרירי של המעי הדק. מנגנון הספיגה העיקרי במעי הדק הוא דיפוזיה. לסינון חשיבות מעשית מועטה, ותחבורה אקטיבית משחקת תפקיד מינורי.

כל החומרים הרפואיים הנלקחים דרך הפה עוברים חילוף חומרים במערכת העיכול, ולאחר מכן בכבד. סוג זה של חילוף חומרים נקרא מטבוליזם פרה-מערכתי, כלומר מטבוליזם לפני כניסת חומרים למחזור הדם.

אינדיקטור המאפיין את תהליך הספיגה הוא קבוע קצב הספיגה K sun או קבוע הספיגה K a. זהו ערך קבוע עבור התרופה הזועם מסלול נתון נתון ומראה איזה חלק או חלק מהחומר נספג ליחידת זמן: לערך זה יש מימד הדדי של זמן והוא מתבטא בשעות או דקות עד המעלה הראשונה מינוס.

הקינטיקה של התרופה בדם היא אחד הנושאים העיקריים של פרמקוקינטיקה, מאז פעולה רפואיתבמקרים רבים תלוי בריכוז התרופה בדם. זה חל, למשל, על תרופות כימותרפיות. במקרה זה, ניתן אפילו לקבוע את הריכוז הטיפולי המינימלי של התרופה בדם.

המושגים העיקריים המאפיינים את ריכוז חומר התרופה בדם הם:

הריכוז המרבי של התרופה בדם הוא C max והוא מבוטא במיקרוגרם/מ"ל או מ"ג/ליטר.

הזמן להגיע לריכוז המרבי של התרופה בדם T max - מבוטא בשעות או דקות.

הזמן (התקופה) של זמן מחצית החיים של התרופה מהדם. ערך זה מכונה T 50% או T 1/2.

אינדיקטור זה מצביע על ירידה בריכוז המרבי של התרופה בדם ב-50%. זמן מחצית החיים של תרופות שונות יכול להיות שונה מאוד. לדוגמא: זמן מחצית חיים של נובוקאין = 0.1 שעות, נורסולפסול = 4 שעות, קרבמזפין = 12 - 20 שעות, סולפודימתוקסין = 20 - 48 שעות. לאחר הספיגה בדם, התרופה בחלקה במצב חופשי, ובחלקה נקשרת לחלבונים, בעיקר לאלבומינים בדם. החלק של התרופה שנקשר לחלבוני הדם, ככלל, מאבד את פעילותו הביולוגית. לכן, הפעולה של תרופות לרוב אינה מתאמת עם סך הכלתרופה בדם, אבל עם כמות התרופה החופשית. זה בולט במיוחד עבור תרופות הנקשרות היטב לחלבוני הדם. לדוגמא, quinidine נקשר לחלבוני הדם ב-70-80% וצוין קשר ברור לגביו בין רמת תוצר הדם החופשי לבין השפעתו על האלקטרוקרדיוגרמה. עם זאת, עבור תרופות הנקשרות חלש לחלבונים (לדוגמה, נובוקאין, נקשר ב-15% או דיגוקסין ב-10%), עוצמת ההשפעה מתאמת באופן משביע רצון לכמות הכוללת של התרופה. התקשרות התרופות לחלבוני הדם היא תהליך הפיך, וכאשר החלק החופשי של התרופה מופרש, עובר חילוף חומרים או נקלט ברקמות, מתחם החלבון-תרופתי מתפרק וריכוז התרופה החופשית בדם עולה. בדרך כלל, ריכוזי התרופות המופיעים בדם בעת שימוש במינונים טיפוליים אינם גורמים לרוויה של חלבוני הדם. עם זאת, מצב זה יכול להיווצר בעת שימוש במינונים גדולים מאוד, למשל, כאשר פניצילין ניתנת בעשרות מיליוני יחידות. עבור תרופות מסוימות, הגבול של ריווי חלבון הדם יכול להיות נמוך למדי, למשל, חומצה ולפרואית יכולה לתת רוויה של חלבוני הדם במינונים טיפוליים. רוויה של חלבוני הדם מהווה סכנה חמורה, שכן כאשר מתרחשת רוויה של חלבוני הדם, המנה הבאה של התרופה תגרום לעלייה חדה בריכוז התרופה החופשית בדם, מה שעלול לגרום לתופעות לוואי ותופעות רעילות.

ישנם הבדלים מסוימים בקשירה של תרופות לחלבוני דם עקב הבדלי מינים, פרט וגיל.

לקשירת התרופות לחלבוני הדם יש חשיבות רבה לטיפול תרופתי:

1. קומפלקס חלבון-תרופות הוא מחסן שממנו מתחדשת רמת התרופה החופשית בדם.

2. קומפלקס החלבון-תרופתי אינו מופרש על ידי הכליות באמצעות סינון. תרופות הנקשרות היטב לחלבונים הרבה זמןנמצאים בדם.

3. יש לשקול קשירת תרופות לחלבונים מתי טיפול משולב. זה חשוב במיוחד כאשר לתרופות המשולבות יש את אותם אתרי קישור במולקולות החלבון. במקרה זה, ניתן להחליף תרופה אחת באחרת. לדוגמה, butadione at בקשה משותפתעם נוגדי קרישה פעולה עקיפהמסוגל לעקור נוגדי קרישה מהקשר שלהם לחלבונים, מה שמוביל לעלייה חדה בשבריר החופשי של תרופות אלו בדם, מה שעלול לגרום לירידה חדה בקרישת הדם. נוגדי קרישה, בתורם, יכולים לעקור את הסולפנאמידים מהקשר שלהם עם חלבוני הדם, תוך הגברת הפעילות האנטי-מיקרוביאלית והרעילות שלהם. מתן בו-זמנית של סולפונאמידים אנטי-מיקרוביאליים ואנטי-סוכרתיים עלול להוביל לעקירה של סולפונאמידים אנטי-סוכרתיים מקשירת חלבון ולגרום להיפוגליקמיה.