(!LANG:מחלות רקמת חיבור גנטיות. מחלות רקמת חיבור תורשתיות. אבחון מחלת רקמת חיבור מעורבת

דיספלזיה תורשתית רקמת חיבור- זוהי קבוצה הטרוגנית של מחלות מונוגניות הנגרמות על ידי נוכחות של מוטציות בגנים של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים או אנזימים של הביוסינתזה שלהם, כמו גם בגנים המעורבים בוויסות מורפוגנזה של רקמת חיבור. רבות מהמחלות הללו עוברות בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי. רובם מאופיינים בפליוטרופיזם בולט, כלומר, מעורבות של מספר מערכות, רקמות או איברים בתהליך הפתולוגי.

התפקיד המוביל בשמירה על השלמות המבנית של רקמות חיבור אנושיות שונות שייך לקולגנים, משפחה עיקרית של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים הקשורים זה לזה. קולגנים מהווים יותר מ-30% ממסת החלבון הכוללת של גוף היונק, עם כ-40% בעור, כ-50% ברקמות השלד ו-10% בסטרומה של האיברים הפנימיים. גילוי של כ-40 גנים של קולגן ופענוח טבעם המולקולרי יצרו את התנאים המוקדמים לחקר הבסיס המולקולרי של האטיולוגיה והפתוגנזה של קולגן-אופתיות תורשתיות, קבוצה הטרוגנית של יותר מ-70 מחלות מונוגניות הנגרמות על ידי הפרעות גנטיות במבנה הקולגן. הגרסה הגנטית המוכרת ביותר של דיספלזיה תורשתית של רקמת חיבור היא תסמונת מרפן. במשך זמן רב ההנחה היא שמחלה זו נגרמת על ידי מוטציות באחד מגנים הקולגן. עם זאת, התברר שבתסמונת מרפן הפגם הביוכימי העיקרי הוא הפרה של המבנה של פיברילין 1, חלבון של סיבים מיקרו-פיבריריים של המטריצה ​​החוץ-תאית המבצע פונקציות ארכיטקטוניות ברוב רקמות החיבור. המווסתים העיקריים של המורפוגנזה של רקמות רבות הם גורמי גדילה מתמרנים (Tgfβ) ופיברובלסטים (Fgf), האנטגוניסטים והקולטנים שלהם, כמו גם גורמי שעתוק. מוטציות בגנים המקודדים לקבוצות חלבונים אלו ומתבטאות באופן ספציפי ברקמת חיבור מובילות גם לסוגים שונים של דיספלזיה תורשתית של רקמת חיבור. הבה נתעכב ביתר פירוט על קבוצות המחלות לעיל.

קולגנאופתיות תורשתיות

נכון לעכשיו, ידועים 27 סוגים שונים של חלבוני קולגן. כל אחד מהם מורכב משלוש שרשראות אלפא פוליפפטידיות מעוותות באופן שווה, היוצרות מבנה הדומה לחוט תלת-הדרלי. סוגים שונים של קולגנים יכולים להיווצר על ידי שלוש שרשראות אלפא זהות, או על ידי שניים או שלושה פוליפפטידים שונים ביחס של 2:1 או 1:1:1, בהתאמה. כל שרשרת אלפא מקודדת על ידי הגן שלה, כך שמגוון הגנים של קולגן גדול מזה של החלבונים המקבילים. הביוסינתזה של קולגנים בוגרים מלווה במספר רב יוצא דופן של שינויים לאחר תרגום, כך שמתרחשות יותר מ-120 תגובות על מולקולה אחת של שרשרת הפוליפפטיד הפרוקולגן. יותר מ-14 אנזימים שונים לוקחים חלק בטרנספורמציות אלו. כל חלבוני הקולגן הבוגרים מסוגלים ליצור אגרגטים על-מולקולריים גדולים.

כל שרשרת אלפא מכילה תחום קולגן, אשר לאורכו, למעט אזור קצר בקצה C, כל חומצת אמינו שלישית היא גליצין. לפיכך, ניתן לכתוב את הנוסחה המולקולרית של תחום הקולגן כ-(Gly-X-Y)n, כאשר X ו-Y הן חומצות אמינו מהסוג הלא-Gly. שרשראות קולגן אלפא שונות נבדלות במספר ובהיקף של מוטיבים (Gly-X-Y) בתחום הקולגן ובתוכן הספציפי של חומצות אמינו בעמדות X ו-Y. הנוכחות של גליצין, הקטנה ביותר מבין חומצות האמינו, בכל מיקום שלישי של שרשראות פוליפפטידים של קולגן חיונית לפיתול נכון של הסליל המשולש שלהן, שכן גליצין תופס מקום מוגבל במרכז הטריפלקס. לכן, כל מוטציה שתוביל להחלפת גליצין בחומצת אמינו אחרת תלווה בהפרעות מקומיות במבנה הסליל המשולש וחוסר ארגון של אגרגטים קולגן גדולים יותר. מוטציות המשבשות את המבנה של אזור ה-C-טרמינלי של שרשרת ה-α מובילות גם לתוצאות חמורות, שכן היווצרות של טריפלקס דמוי רוכסן מתחילה בדיוק מאזור זה של המולקולה. בנוסף, אתרי האינטראקציה של קולגן עם יותר מ-50 חלבונים אחרים ממוקמים באזור זה. התהליך הפתולוגי פחות חמור אם כתוצאה ממוטציה, שרשרת האלפא מאבדת לחלוטין את יכולתה להשתתף ביצירת מולקולות קולגן בוגרות. אלו הן מוטציות המלוות בהפסקה מוקדמת של התרגום או המשפיעות על האזורים ה-N-טרמינליים של שרשרת האלפא הקולגן. יחד עם זאת, רק פוליפפטידים נורמליים לוקחים חלק ביצירת מבנה הטריפלקס, שרשראות אלפא מוטנטיות אינן כלולות בו, וזמן קצר לאחר הסינתזה הן עוברות פרוטאוליזה תוך תאית. כתוצאה מכך, קצב הסינתזה של מולקולות קולגן בוגרות יורד, אך המבנה שלהן נשאר תקין, והן אינן מאבדות את היכולת ליצור אגרגטים על-מולקולריים מסודרים. עם זאת, זה קורה בקצב איטי יותר, מה שעלול להוביל להפרעות כמותיות ברמת מבני הקולגן. האופי הדומיננטי של מחלות הנגרמות על ידי הפרה של המבנה של מולקולות קולגן מוסבר על ידי העובדה שנוכחותן של שרשראות אלפא תקינות, יחד עם אלה מוטנטיות, אינה מונעת היווצרות פגמים בסיבים או מתחמי קולגן על-מולקולרי אחרים. בהקשר זה, ניתן להדגיש כי מחלות הנגרמות כתוצאה מהפרה של הביוסינתזה של מולקולות קולגן וקשורות לנוכחות מוטציות בגנים של האנזימים המתאימים עוברות בתורשה באופן רצסיבי.

קולגנים מסוג I, II ו-III הם עיקריים ומהווים יותר מ-90% מכלל חלבוני הקולגן. הם מסוגלים ליצור סיבים מאורגנים מאוד, שבהם מולקולות קולגן בודדות מסודרות במדפים של ארבעה שלבים. חלבוני הקולגן הנותרים שייכים לקבוצת הקולגנים הלא-פיברילריים היוצרים סיבים קטנים או תצורות קרום בצורת עלים.

קולגן מסוג I מתבטא בכל מקום, אך נמצא בשפע במיוחד במערכת השלד, הגידים והעור. קולגן מסוג II הוא קולגן הסחוס העיקרי. זה גם מהווה את הבסיס של הגוף הזגוגי. בנוסף, סוגי קולגן מינוריים IX, X, XI ו-XII מתבטאים ברקמת סחוס. קולגן עיקרי עוברי סוג IIIהוא המרכיב העיקרי של דפנות כלי הדם והמעיים. ממברנות בסיס מכילות קולגן מסוג IV. קולגן V יוצר פיגום בתוך השרירים של הקולגנים העיקריים. קולגן מסוג VI מעורב באינטראקציה בין סיבים של קולגנים מרכזיים ומרכיבים מבניים אחרים של המטריצה ​​החוץ-תאית. סוגי קולגן VII ו- XVII נמצאים בקרטינוציטים של האפידרמיס והם מרכיבים של סיבים תומכים בעור. קולגנים מסוג VIII ו- XVIII נמצאים באנדותל כלי הדם ובקרנית, הם מעורבים בוויסות הניאווסקולריזציה ויצירת הממברנה של Descemet. הקולגנים הנותרים קשורים לקולגנים עיקריים מסוג I ו-II, מה שמקל על האינטראקציה שלהם עם חלבוני מטריקס חוץ-תאיים אחרים.

מן הסתם, פגמים מבניים בקולגנים יכולים להיות מלווים בנזק חמור לרקמת החיבור. נכון לעכשיו, מוטציות הקשורות לצורות נוזולוגיות שונות של קולגן-אופתיות תורשתיות נמצאו ב-25 גנים של קולגן המעורבים בסינתזה של 13 סוגים שונים של קולגנים. הביטויים הקליניים של מחלות אלו מתואמים היטב עם אופי הביטוי של סוגים שונים של קולגנים ועם התפקודים שהם מבצעים.

לפיכך, מוטציות דומיננטיות בשני גנים של קולגן פיבריל עיקרי מסוג I ( COL1A1ו COL1A2) נמצאו בחולים עם צורות שונות של osteogenesis imperfecta, מחלת רקמת החיבור התורשתית השכיחה ביותר. שכיחות מחלה זו היא 1:10,000 יילודים ו-1:1,000 בקרב חולים אורטופדיים. התמונה הקלינית של osteogenesis imperfecta מאופיינת בשבריריות מוגברת של עצמות ושינויים פתולוגיים במספר רקמות אחרות העשירות בקולגן מסוג I, כגון עור, רצועות, סחוס, פאשיה, סקלרה, שיניים, רקמות האמצע והרקמות. אוזן פנימית. ב- osteogenesis imperfecta, נצפה פולימורפיזם קליני גבוה במיוחד. בהתאם לסיווג המודרני, נבדלות ארבע צורות קליניות של המחלה, כאשר החמורה שבהן טופס II מסתיימת במוות במהלך התפתחות העובר או זמן קצר לאחר הלידה. טופס I מתקדם בצורה מתונה יותר, שבה שברים מרובים בעצמות הופיע לראשונה בעשור ה-4-6 ​​לחיים, אם כי ב-50% מהמקרים הם מלווים באובדן שמיעה. התברר שבצורה חמורה של osteogenesis imperfecta סוג II, מוטציות מסוג Gly-missense ומוטציות C-terminal הן הדומיננטיות, בעוד שבצורה קלה יחסית של מחלה מסוג I, מוטציות כאלה כמעט לא מתגלות, ויש מוטציות missense. של מוטציות שאינן מסוג Gly ומוטציות N-טרמינליות.

תמונה קלינית שונה לחלוטין נצפית עם מוטציות בגנים של קולגן סחוס. כבר כתבנו שמוטציות שונות בגן של קולגן עיקרי מסוג II ( COL2A1) יכול להוביל ל-13 וריאנטים אללים בלתי תלויים מבחינה נוזולוגית של מחלות - טבלה. 8. ביניהם, המקום המוביל תפוס על ידי כונדרודיספלזיה חמורה (7 גרסאות), כמו גם כונדרודיספלזיה קלה (2 גרסאות), שבה הסימפטום העיקרי של המחלה עשוי להיות דלקת מפרקים ניוונית או נמק אווסקולרי של ראש הירך. כמה מוטציות בגן COL2A1להוביל למרפאה של דיספלסיה אפיפיזית (3 גרסאות), אשר ניתן לשלב עם אופתלמופתיה, פגמים באיברי שמיעה, חריגות קרניופציאליות ואחרות. ביניהם תסמונת סטיקלר מסוג 1. מוטציות בגן COL2A1נמצא גם בחולים עם אחת מהווריאציות הגנטיות של אופתלמופתיה מבודדת. לפיכך, מחלות הנגרמות על ידי מוטציות בגן הקולגן הראשי בסחוס מסוג II מאופיינות בפולימורפיזם קליני עצום. זה נובע בחלקו מסוג המוטציה, וגרסאות חמורות של המחלה קשורות יותר להחלפות גליצין או מוטציות C-טרמינליות. עם זאת, הבדלים בביטויים הקליניים של מוטציות תלויים גם באיזה תפקוד קולגן נפגע ובאילו רקמות סחוס תפקיד זה הוא המשמעותי ביותר.

טבלה 8 תיאור קצר שלמחלות הנגרמות על ידי מוטציות בגן COL2A1קולגן סחוס מרכזי מסוג II

צורה נוזולוגית
דיספלזיה ספונדילופיפיזית	נניזם, קיצור של הגוף, התרחבות של אזורי האפיפיזה, התאבנות מאוחרות של גופי החוליות, עצמות ירכיים, coxа vara.
דיספלזיה ספונדילומטאפיזית של סטרודוויק	נניזם, קיצור הגוף, הרחבת אזורי האפיפיזה, מטפיזות, עקמת, עיוות בקיל של עצם החזה
דיספלסיה של טנטופורם	גמדות עקב קיצור גפיים, מיקרומליה, חזה צר, צלעות קצרות, עצמות אגן רחבות ועצמות צינוריות ארוכות
Achondrogenesis, II; היפוכונדרוגנזה	קיצור של גפיים, פלג גוף עליון, צוואר, מקרוקפליה, מוות עוברי תוך רחמי
Knist dysplasia, גמדות מטטרופית, סוג II	גמדות בולטת, פלג גוף עליון קצר, ריזומליה, נוקשות של המפרקים, התרחבות ואוסטאופורוזיס של המטפיזות, קוצר ראייה, פנים שטוחות
דיספלזיה שלד פלטיספונדילית
דיספלזיה ספונדילופריפרית
אוסטיאוארתריטיס	דלקת מפרקים ניוונית, כונדרודיספלזיה קלה או דיספלזיה ספונדילופיפיזית
נמק אווסקולרי של ראש הירך	נמק אווסקולרי של ראש הירך
דיספלזיה אפיפיזית, מרובה, עם קוצר ראייה ואובדן שמיעה מוליך	גמדות, הגדלת אפיפיזה, קוצר ראייה, אובדן שמיעה מוליך
תסמונת סטיקלר, סוג 1, ארטרוופטלמופתיה	שינויים ניווניים במפרקים, קוצר ראייה מתקדם, צניחת שסתום מיטרלי, חריגות קרניופציאליות
Vitreoretinopathy עם דיספלזיה אפיפיזית	ניוון של גוף הזגוגית והרשתית, דיספלסיה פלנגלית אפיפיזית
ניוון ויטריאורטינלי, תסמונת ואגנר	ניוון של גוף הזגוגית, ניוון סריג של הרשתית, קטרקט מוקדם

ספקטרום דומה ביטויים קלינייםמאפיין קולגנאופתיה תורשתית עקב נוכחות של מוטציות דומיננטיות בגנים של קולגנים סחוסים מינוריים - טבלה. 9. לפיכך, מוטציות בכל אחד משלושת הגנים מסוג IX של קולגן נמצאות בחולים עם צורות שונות של דיספלזיה אפיפיזית מרובת, אם כי חלקן גורמות למחלת דיסק בין-חולייתי, המאופיינת בנוכחות של מספר פריצות דיסק של עמוד השדרה המותני. מוטציות בגנים מסוג X של קולגן מובילות לשתי דיספלסיות מטפיזיות חמורות. ומוטציות בגנים של קולגן מסוג XI נמצאות בחולים בהם משולבים כונדרודיספלזיה או ארתרופתיות חמורות עם ליקויי שמיעה חמורים ומומים מולדים אחרים. ביניהן תסמונות סטיקלר מסוגים 2 ו-3. קולגן מסוג XI ממלא תפקיד חשוב בהיווצרות והעברת האות השמיעתי, ולכן אין זה מפתיע שלקויות שמיעה קיימות בכל צורות המחלות הללו, ומספר מוטציות בגן COL11A2 נמצאו בחולים עם אחת מהמחלות הדומיננטיות. צורות של אובדן שמיעה נוירו-חושי לא תסמונת.

טבלה 9. תיאור קצר של מחלות הנגרמות על ידי מוטציות בגנים של קולגן סחוס מינורי מסוגי IX, X ו-XI

צורה נוזולוגית,	קריטריונים עיקריים לאבחון קליני
דיספלזיה אפיפיזית, מערכת ורידים מרובה, דומיננטית, עיקרית	מתיחת יתר, דלקת מפרקים של מפרקי הברך, הפרעות בהליכה, בקע של שמורל , אוסטאופיטים של אזור thoracolumbar עַמוּד הַשִׁדרָה
דיספלזיה אפיפיזית, מרובה, סוג 2,	מתיחת יתר של מפרקי הברך עם התפתחות של ארתרופתיה כרונית, פיגור בגדילה, עיוות בצורת X של הגפיים התחתונות, דיספלזיה אפיפיזית מרובה
דיספלזיה אפיפיזית, מרובה, סוג 3,	ארתרופתיה מוקדמת של מפרקי הברך, הפרעה בהליכה, תסמונת מיוטונית
מחלה של הדיסקים הבין חולייתיים	בקעים בין-חולייתיים מרובים של עמוד השדרה המותני
Metaphyseal chondrodysplasia Schmid, COL10A1	dysostosis metaphyseal, עקמומיות של הגפיים, coxa vara
דיספלזיה ספונדילומטפיזית,	קיצור הגוף, התרחבות המטפיזות
דיספלזיה אוטוספונדילומטאפיפיזית,	היפופלזיה באמצע הפנים, חיך שסוע, מיקרוגנאטיה, אובדן שמיעה תחושתי-עצבי ודיספלסיה של spondyloepimetaphyseal; דלקת מפרקים ניוונית מתקדמת
תסמונת וייסנבכר-צוימולר,	מיקרוגניה, גלוסופטוזיס, חיך שסוע, כונדרודיספלזיה עוברית, אובדן שמיעה חושי-עצבי, חריגות בעיניים, נטייה לירידה בגובה
תסמונת סטיקלר סוג 2, ארטרוופטלמופתיה,	ארתרופתיה לא ספציפית, פנוטיפ מרפנואיד, קוצר ראייה, היפופלזיה באמצע הפנים, חיך שסוע
תסמונת מרשל,	היפרטלוריזם עיני, אף אוכף, ליקוי שמיעה, קוצר ראייה חמור, קטרקט מולד, דיספלזיה אקטודרמלית, עיכוב בדיבור
תסמונת סטיקלר, סוג 3, ארטרוופטלמופתיה,	ארתרופתיה "רכה", אובדן שמיעה, קוצר ראייה חמור, ניוון רשתית, היפופלזיה באמצע הפנים, חיך שסוע

מוטציות בגן COL3A1קולגן עוברי מסוג III, קיים בשפע בדפנות כלי הדם והמעיים, קיים בחולים עם תסמונת Ehlers-Danlos מסוג IV "עורקי". הווריאציות הקלאסיות של תסמונת סוג I ו-II זו נגרמות על ידי פגמים גנטיים בקולגן V. הביטויים הקליניים העיקריים של תסמונת Ehlers-Danlos הם התרחבות יתר של העור, תנועתיות יתר של מפרקים ופריקה, עיוותים בשלד, דליות וצניחת מסתמי לב. הסוג ה"עורקי" של המחלה הוא החמור ביותר, שכן הוא מלווה תסמונת דימומית, שבהם יתכנו קרעים של עורקים וניקוב של איברים פנימיים. בתסמונת Ehlers-Danlos מסוג VII, המאופיינת ב-Super Extensibility ופגיעות עור קלה, יתר ניידות מפרקים חמורה, גמדות ודיספלסיה שלד, מוטציות ספציפיות בגנים COL1A1ו COL1A2קולגן מסוג I. כל המוטציות שזוהו בחולים משפיעות על אתר הזיהוי של אחד מהפרוטאזות המעורבות בעיבוד קולגן I, כלומר, הסרת הפרופפטיד ה-N-טרמינלי. הווריאציות הנותרות של תסמונת אהלר-דנלוס עוברות בתורשה בצורה אוטוזומלית רצסיבית, שכן רובן נגרמות על ידי מוטציות בגנים של אנזימים ביוסינתזה של קולגן.

פגמים גנטיים בקולגן בזאלי מסוג IV מובילים לתסמונת אלפורט, המאופיינת בשילוב של נפרופתיה עם לקות שמיעה. למרות זאת אפשרויות שונותתסמונת זו עוברת בתורשה ב-X-linked או אוטוזומלית רצסיבית, ולכן לא נתעכב עליהן בפירוט.

מוטציות דומיננטיות בשלושה גנים של קולגן מסוג VI מובילות להתפתחות של שתי צורות אלליות בלתי תלויות מבחינה נוזולוגית של מיופתיה מולדת, בשילוב עם התכווצויות מפרקים. אלו הן המיופתיה של ביתלם והמיודיסטרופיה של אולריך. ביטויים קליניים של המחלה הראשונה הם תת לחץ דם מולד שרירי, ניוון שרירים מתקדם באיטיות, התכווצויות מפרקים מרובות. עם מיודיסטרופיה של Ulrich, טורטיקוליס ודיספלסיה של הירך נצפים בנוסף.

מוטציות בגנים של קולגנים מסוג VII ו- XVII הקיימים בקרטינוציטים אפידרמיס ובסיבי תמיכה עוריים נמצאו בחולים עם צורות שונות של אפידרמוליזיס בולוזה. נכון לעכשיו, תוארו 8 גרסאות אלליות של מחלות הנגרמות על ידי מוטציות בגן COL7A1. 7 מהם הם צורות דיסטרופיות חמורות של אפידרמוליזיס בולוזה. הם עשויים להופיע בלידה או בשבועות הראשונים לחייהם כמו שלפוחיות פילינג תת אפידרמיס או פריחות על תא המטען, הפנים, הגפיים, רירית הפה, הסימפונות, הלחמית והקרנית. במקרים מסוימים, מוות מוקדם של הילד אפשרי. במקביל, תוארה גרסה שפירה יחסית של דרמוליזה שורית חולפת של יילודים, הנגרמת גם היא על ידי מוטציות בגן COL7A1. גרסאות אלליות שונות של אפידרמוליזיס בולוזה יכולות לעבור בתורשה הן באופן אוטוזומלי דומיננטי והן בצורה אוטוזומלית רצסיבית. מוטציות בגן COL17A1 גורמות לשתי וריאנטים אללים שפירים נוספים של אטרופי אפידרמוליזיס בולוזה, שאחת מהן עוברת בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי והשנייה בצורה אוטוזומלית רצסיבית.

כבר כתבנו על מחלות עיניים הנגרמות על ידי מוטציות בגנים של קולגן סחוס. שתי גרסאות אלליות של ניוון הקרנית, שאחת מהן מלווה בבצקת אנדותל עם מהלך פרוגרסיבי, והשנייה נקראת אחורית פולימורפית, קשורות למוטציות בגן COL8A1קולגן מסוג VIII. מוטציות רצסיביות בגן קולגן מסוג XVIII נמצאו בחולים עם תסמונת קנובלוך, ניוון ויטריאורטינלי עם היפרדות רשתית.

אובדן שמיעה נכלל לעתים קרובות במבנה של קולגנאופתיות תורשתיות הנגרמות על ידי מוטציות בגנים של קולגנים מסוג I, II, IV ו-XI המעורבים בהעברת האות השמיעתי. באופן כללי, מגוון הצורות התורשתיות של אובדן שמיעה גדול מאוד. נכון להיום זוהו יותר מ-30 גנים, מוטציות בהן מובילות לליקויים שונים בשמיעה. יחד עם זאת, אובדן שמיעה מוליך עובר לרוב בתורשה בצורה אוטוזומלית דומיננטית, בעוד אובדן שמיעה חושי-עצבי עובר בתורשה באופן אוטוזומלי רצסיבי. תוארו גם צורות מקושרות X ומיטוכונדריה של אובדן שמיעה תורשתי.

תסמינים נלווים של וריאנטים רבים של קולגנאופתיה תורשתית, וקודם כל, תסמונת אהלר-דנלוס, כמו גם אפידרמוליזיס בולוזה הם ניוון ציפורניים, dentinogenesis imperfecta, מחלת חניכיים. אחת הגרסאות הגנטיות של ניוון ציפורניים מבודדת נובעת ממוטציות בגן הקולגן מסוג VII. צניחת המיטרלית ומסתמי הלב האחרים היא חלק מהמבנה של תסמונת סטיקלר ומהצורות הקלאסיות של תסמונת אהלר-דנלוס. כל המחלות המפורטות לעיל, למעט צורות מסוימות של אפידרמוליזיס בולוזה, עוברות בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי.

תסמונת מרפן

תסמונת מרפן תוארה לראשונה בשנת 1896 על ידי רופא הילדים הצרפתי א.ב. מרפן. לכן, נתעכב על זה ביתר פירוט. תסמונת מרפן מתייחסת לדיספלזיה תורשתית של רקמת חיבור. במקרה זה, יש תבוסה בו זמנית של שלוש מערכות: שרירים ושלד, לב וכלי דם ואיבר הראייה. הביטויים הקליניים האופייניים לתסמונת מרפן הם קומה גבוהה, ארכנודקטיליה (אצבעות ארוכות, דקות, "דמויות עכביש"), תנועתיות יתר במפרקים, תת-בלוקציה של העדשה וקוצר ראייה, פגיעה בכלים גדולים (מפרצת אבי העורקים), מחלות לב (צניחת מסתם מיטרלי). כל אחד מהתסמינים הללו עשוי להשתנות בחומרתו ובקשר זה עם זה בבני משפחה בודדים. מחלת מרפן מאופיינת בפליוטרופיזם ניכר, ביטוי משתנה וחדירה גבוהה. האבחנה של תסמונת מרפן נעשית בנוכחות של לפחות חמישה תסמינים - מפרצת אבי העורקים, נקע של העדשה, arachnodactyly, עיוות של עצם החזה, kyphoscoliosis. במקביל, ישנה עלייה (פי שניים או יותר) בהפרשת הגליקוזאמינוגליקן ושבריהן בשתן. ההפרשה הכלייתית של כונדרויטין-4-6-סולפטים עולה בחדות במיוחד, ובמידה פחותה - חומצה היאלורונית והפארן סולפט. בשתן של חולים נקבע גם תכולה מוגברת (פי שניים או יותר) של חומצת האמינו הידרוקסיפרולין. .

תדירות האוכלוסייה היא 1:25000. הגורם להתפתחות המחלה הוא מוטציות הטרוזיגוטיות בגן fibrillin 1, חלבון מטריקס חוץ תאי המבצע פונקציות ארכיטקטוניות ברוב רקמות החיבור. הגן הפיברילין מופה לאזור 15q21.1, וכעת זוהו בו יותר מ-550 מוטציות. למוטציות האלה יש טווח רחבביטויים קליניים מאקטופיה מבודדת של העדשה עם ביטויי שלד קלים מסוג מרפנואיד ועד צורות יילודים חמורות של תסמונת מרפן, המסתיימות במוות במהלך השנתיים הראשונות לחיים. הרוב המכריע של המוטציות בגן fibrillin 1 אובחנו בחולים עם הגרסה הקלאסית של תסמונת מרפן. אבחון גנטי מולקולרי של מחלת מרפן הן בתקופה שלפני הלידה והן בתקופה שלאחר הלידה, אם כי אפשרי באופן עקרוני, מסובך בשל העובדה שרוב המוחלט של המוטציות בגן הפיברילין הן ייחודיות, כלומר הן מתוארות רק בחולה אחד או אצל אחד. מִשׁפָּחָה.

לפי רופאים אמריקאים, נשיא ארה"ב אברהם לינקולם (1809-1865) וכמה מקרוביו סבלו ממחלת מרפן.

תיאור אילן היוחסין: I-1 - מחלת מרפן (bM); II-1-Nancy Henke, bM?; III-1-A. לינקולן (1809-1865), bM, III-2 ו-III-3-bM?; IV-1-bM, מת מדלקת ריאות; IV-2-Tadd, bM?; IV-4-רוברט; V-1-אברהם השני. bm.

הפנוטיפ דמוי מרפן נצפה אצל הכנר הדגול ניקולו פגניני ומספר הסיפורים הנס כריסטיאן אנדרסן.

הפרעות תורשתיות של מורפוגנזה של רקמת חיבור

מחלות רבות הנגרמות על ידי מוטציות בגנים המעורבים במורפוגנזה של רקמת חיבור עוברות בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי. הוויסות של מורפוגנזה של רקמות מתבצע תחת בקרה של מולקולות פפטידים קטנות של המטריצה ​​החוץ-תאית השייכת למשפחת גורמי הגדילה. מולקולות אלו מעבירות את האותות שלהן באמצעות היווצרות קומפלקסים הטרומריים עם קולטנים טרנסממברניים של טירוזין או סרין/תרונין קינאז ספציפיים. עיכוב של גורמי גדילה מתרחש כאשר הם מקיימים אינטראקציה עם מחלקה אחרת של מולקולות הנקראות אנטגוניסטים של גורמי גדילה.

התפקיד הקובע במורפוגנזה של רקמות סחוס ועצם שייך למשפחת העל של גורמי הגדילה המשתנים β (Tgfβ), הכוללים, במיוחד, חלבונים מורפוגנטיים של העצם. Tgfβ הם ציטוקינים רב תפקודיים והם מעורבים בוויסות התפשטות והתמיינות של סוגי תאים רבים. אחד מתפקידיהם של חלבונים אלו הוא ויסות ביטוי הקולגן. יש איזופורמים שונים של Tgfβ ספציפיים לרקמות. רמה גבוהה של ביטוי Tgfβ1 נצפית בפיתוח סחוס, רקמת עצם ועור, מה שמעיד על תפקיד חשוב של מווסת פוליפפטיד זה בצמיחה ובידול של רקמת חיבור.

מוטציות Missense הטרוזיגוטיות בגן TGFΒ1זוהה בחולים עם דיספלזיה דיאפיזית פרוגרסיבית אוטוזומלית דומיננטית מסוג 1 או מחלת Kamurati-Engelmann. המחלה, שתוארה לראשונה בשנת 1922, מאופיינת בהיפרוסטוזיס וטרשת של הצירים של עצמות ארוכות, פנוטיפ מרפנואיד עם דוליכוסטנומליה, אוסטאופתיה טרשת נפוצה ועיוות בעמוד השדרה. התהליך הפתולוגי מתחיל בדרך כלל בראש עצם הירך או הרגל התחתונה בעשור השני לחיים, ולעיתים עד 10 שנים או אפילו בתקופת היילוד. חלק מהחולים מאובחנים בטעות עם פוליומיאליטיס. מספר מחברים הבחינו בהשפעה חיובית בצורה של ירידה בתסמונת הכאב ושיפור בנתונים רדיוגרפיים משימוש בתרופות קורטיקוסטרואידים. באוכלוסיות שונות העיקריות בגן TGFΒ1המוטציות הן R218C, R218H ו-C225R. כולם מלווים בעלייה בפעילות התעתיק של הגן TGFB1, ואחריו עלייה בקצב התפשטות האוסטאובלסטים.

עם זאת, לעתים קרובות יותר, מוטציות הקשורות לדיספלזיה של רקמת חיבור תורשתית משבשות את המבנה של לא גורמי הגדילה עצמם, אלא הקולטנים שלהם. נכון לעכשיו, זוהו שני סוגים של קולטני Tgfβ, I ו-II. קולטנים מסוג II מסוגלים לקשור ליגנדים, אך הם יכולים לאותת רק בנוכחות קולטנים מסוג I. מצד שני, קשירת ליגנד על ידי קולטנים מסוג I יכולה להתרחש רק בנוכחות קולטנים מסוג II. בגנים של כל אחד משני הקולטנים הללו - TGFBR1ו TGFBR2- נמצאו מוטציות דומיננטיות בחולים עם פנוטיפ דמוי Marfan. מוטציות Missense הטרוזיגוטיות בגן TGFBR1נמצא בחולים עם תסמונת פורלונג - מחלת מרפנואיד מסוג II, בשילוב עם קרניוסינוסטוזיס, היפרטלוריזם, ובמקרים מסוימים עם פטוזיס וחך שסוע. במקרה זה, אקטופיה של העדשה אינה נצפתה והצמיחה של חולים, ככלל, נשארת תקינה. מוטציות בגן TGFBR2זוהה בחולים עם תסמונת מרפן אוטוזומלית דומיננטית מסוג II. בגרסה זו, לחולים יש ביטויים שלד וקרדיווסקולרי של תסמונת מרפן בהיעדר או חומרה קלה של פתולוגיה עינית. הווריאציה האללית של כל אחת משתי המחלות הללו היא תסמונת מפרצת אבי העורקים של לואס-דיץ - מפרצת מנתחת של המפרצת העולה או בית החזהאבי העורקים, שניתן לשלב עם מומי לב מולדים או צניחת מסתם מיטרלי, דיסמורפיה קרניופציאלית, פיגור שכלי.

תכונה של דיספלזיה שלד הקשורה למוטציות בגנים של חלבונים מורפוגנטיים היא מספר רב של מחלות, שהבסיס הפתוגני שלהן הוא סינוסטוזות. מדובר בסינוסטוזיס נפוצה, היפרוסטוזיס וטרשת, שהם חלק מהמבנה של דיספלזיה אוסטיאוארטיקולרית דומיננטית אוטוזומלית הנגרמת על ידי מוטציות בגנים של אנטגוניסטים של חלבונים מורפוגנטיים של העצם, כמו נוג'ין או סקלרוסטין. מוטציות ספציפיות בגנים של קולטני גורמי גדילה פיברובלסטים וכמה גורמי שעתוק נמצאות לרוב בווריאציות תורשתיות שונות של קרניוסינוסטוזות, במקרים רבים הקשורות לאיחוי/קיצור/הארכה של הפלנגות המטקרפליות של הידיים והרגליים. אלה הם acrocephalosyndactyly, כמו גם brachydactyly וסינדקטיליה מבודדים. הבה נתעכב ביתר פירוט על מחלות הנגרמות על ידי מוטציות בגנים של קולטני גורמי גדילה פיברובלסטים.

גורמי גדילה פיברובלסטים (Fgf) שייכים למשפחה של פוליפפטידים קשורים עם קשת רחבה של פעילויות מיטוגניות, אנגיוגניות, נוירוטרופיות ואחרות הקשורות פני השטח של תאים. הם מבצעים את פעולתם באמצעות הפעלה של קולטני טירוזין קינאז טרנסממברני. נכון לעכשיו, זוהו ארבעה סוגים של קולטני Fgf, המקודדים בהתאמה על ידי הגנים FGFR1 – FGFR4. יותר מ-20 צורות בלתי תלויות מבחינה נוזולוגית של דיספלזיה שלד אוטוזומלית דומיננטית נגרמות על ידי מוטציות בשלושה גנים של קולטני גורם גדילה פיברובלסטים - FGFR1, FGFR2ו FGFR3. הרוב המכריע של המוטציות הללו מתרחשות דה נובו. מוטציות בגנים FGFR1ו FGFR2מתגלים לעתים קרובות יותר בחולים עם דיספלזיה קרניופציאלית, בשילוב עם פגמים בגפיים, בעוד שהפרעות בגן FGFR3, יחד עם זה, מובילות לעתים קרובות יותר לגרסאות שונות של כונדרודיספלזיה וגמדות.

בפעם הראשונה, מוטציות בגן FGFR1זוהו בחולה עם Acrocephalosyndactylia סוג 5 או תסמונת Pfeiffer סוג 1. הביטויים הקליניים המובילים של תסמונת זו הם אקרוצפליה, היפרטלוריזם עיני, סינדקטיליה II - III אצבעות ו- II - IV בהונות, פלנקס רחב דיסטלי של אצבעות I, במקרים מסוימים פולידקטיליה. מוטציות עוקבות בגן FGFR1זוהו בחולים עם אחרים צורות קליניותדיספלזיה קרניופציאלית, בשילוב במקרים מסוימים עם סינדקטיליה ואנומליות בגפיים. קבוצה זו כללה 3 מחלות: תסמונת ג'קסון-וייס, שבה קרניוסינוסטוזיס משולבת עם היפופלזיה של החלק האמצעי של הפנים ואנומליות של הגפיים התחתונות; תסמונת Antley-Bixler, המאופיינת ב-foma טרפז של הגולגולת, hypoplasia midface, synostosis brachioradial, עקמומיות ושברים ילודים של הירכיים, טריגונוצפליה לא תסמונתית או קרניו-סינוסטוזיס מטופית. בנוסף, מוטציות בגן FGFR1נמצא בחולים עם דיספלזיה אוסטאוגלופונית, המשלבת תכונות של craniosynostosis וגמדות.

בכל צורות המחלות המפורטות לעיל, מוטציות Missense הטרוזיגוטיות בגן FGFR1עם השפעה דומיננטית-שלילית. הנפוץ שבהם הוא החלפה של שארית פרולין בארגינין בעמדה 252 של הקולטן. המוטציה זוהתה בחולים עם תסמונות פייפר וג'קסון-וייס. המיקום של פרולין במיקום זה נשמר מאוד והוא זהה בכל ארבעת הקולטנים ל-Fgf. המוטציה P252R מגבירה את הזיקה של הקולטן המוטנטי לליגנדים עקב היווצרותם של מספר קשרי מימן נוספים. זה מסביר את ההשפעה הדומיננטית-שלילית שלו. מוטציות הומולוגיות בחולים עם צורות אחרות של קרניוסינוסטוזיס זוהו בגן FGFR2- בתסמונות אפרט ופייפר מסוג 2, ובגן FGFR3- עם תסמונות Muenke ו- Saetre-Chotzen (ראה להלן).

הסיבה להתפתחות של דיספלזיה אוסטאוגלופונית היא החלפת שאריות חומצות אמינו שמורות מאוד באזור צר המחבר בין אתר הקישור של הליגנד לבין התחום הטרנסממברני של הקולטן מסוג 1 Fgf. הוכח שאחת מהמוטציות הללו (Y372C) גם מגבירה את פעילות הקולטן, כלומר יש לה השפעה שלילית דומיננטית. מעניין לציין שתחליפים הומולוגיים של טריפטופן בקולטני Fgf מסוג 2 ו-3 מביאים לתסמונת Beare-Stevenson ודיספלסיה מסוג I thanatoform, בהתאמה (ראה להלן).

מגוון גדול בהרבה של craniosynostosis קשור למוטציות בגן FGFR2. התברר שגרסאות רבות של תסמונות פייפר, ג'קסון-וייס ואנטלי-ביקסלר קשורות גם לתפקוד לקוי של קולטן Fgf מסוג 2. לפיכך, כל אחת מהמחלות הללו היא הטרוגנית גנטית. לרוב, מוטציות missense הטרוזיגוטיות בגן FGFR2נמצא בחולים עם שלוש צורות של קרניוסינוסטוזיס תסמונתית - Aper, Cruzon ו-Pfeiffer. בנוסף, נמצאו מוטציות דומות בחולים עם תסמונת Beare-Stevenson, תסמונת scaphocephalic, תסמונת Saetre-Chotzen ו-uncoronary craniosynostosis לא תסמונתית. תסמונת קרוזון מאופיינת בסינוסטוזיס גולגולתי, היפרטלוריזם עיני, אקספטלמוס, פזילה חיצונית, אף בצורת מקור, שפה עליונה קצרה, היפופלזיה. לסת עליונהופרוגנוזה יחסית. תסמונת אפר מתבטאת ב-craniosynostosis, היפופלזיה של החלק האמצעי של הפנים, סינדקטיליה של העור והעצם של האצבעות והבהונות. תסמונת עור מקומט Beare-Stevenson היא קמטוט בולט של העור, acanthosis nigricans, craniosynostosis, dysmorphia craniofacial, אנומליות של האצבעות, חבל הטבור, איברי המין ומוות מוקדם. תסמונת Saetre-Chotzen מאופיינת בסינוסטוזיס קורונלי, ברכיצפליה, צמיחת שיער נמוכה במצח, אסימטריה בפנים, פטוזיס, היפרטלוריזם עיני, אגודלים רחבים וקלינודקטיליות של האצבעות; חיך שסוע, גמדות ולעיתים פיגור שכלי. ביטויים אופייניים לתסמונת הסקפוקפלית הם סקפוקפליה, מקרוקפליה, היפרכלוריזם עיני, מסלולים רדודים, פטוזיס, עקירה בלסתית ופיגור שכלי קל. לפיכך, 9 גרסאות קליניות של craniosynostoses מהוות סדרה אללית אחת. זוהי דוגמה נוספת לפולימורפיזם קליני מדהים.

הפצה של מוטציות בגן FGFR2והקשר שלהם עם וריאנטים קליניים שונים של craniosynostoses אינו מקרי. ככלל, בכל צורה נוזולוגית של מחלות אלו, מוטציות ממוקמות בעיקר באזור צר של הגן FGFR2קשור לתפקוד ספציפי של הקולטן המתאים. עם זאת, למרות הקשר הברור של מוטציות ספציפיות בגן FGFR2עם המאפיינים הקליניים של craniosynostoses תסמונתיים, במקרים מסוימים הביטויים שלהם תלויים בגורמים נוספים נוספים.

שלוש גרסאות גנטיות של craniosynostosis - תסמונת מואנקה, תסמונת קרוזון, בשילוב עם acanthosis nigricans (היפרקרטיזיס עור ספציפי עם היפרפיגמנטציה) ותסמונת Saetre-Chotzen - קשורות למוטציות בגן FGFR3. מאפיינים בולטים של קרניוסינוסטוזיס הכלילי של Muencke הם אפיפיסות מוגדלות בצורת חרוט, שינויים בצורת הפאלנקס האמצעי, סינוסטוזיס של עצמות הקרפוס והאמה.עדיין לא ברור מדוע אותן מוטציות בגנים FGFR1, FGFR2ו FGFR3להוביל לביטויים פנוטיפיים שונים, אם כי חופפים, של craniosynostosis.

עם זאת, כפי שהזכרנו קודם, מוטציות הטרוזיגוטיות בגן FGFR3נמצאות בחולים עם וריאנטים תורשתיים שונים של כונדרודיספלזיה וגמדות, שחומרת הביטויים הקליניים שלהן משתנה מצורות קלות - היפוכונדרופלזיה, חמורה יותר - אכונדרופלזיה, ועד גמדות ילודים קטלנית - דיספלסיה תנאטופורמית.

אכונדרופלזיה היא הצורה הגנטית השכיחה ביותר של גמדות, ב-30-40% מהמקרים מלווה בהידרוצפלוס, המאופיינת בקיצור של הגפיים הפרוקסימליות, מקרוקפליה עם מצח תלוי, היפופלזיה של החלק האמצעי של הפנים, שינוי בתצורה של האצבעות כמו טריידנט. מטופלים מראים תנועתיות יתר של רוב המפרקים, במיוחד הברכיים, בשילוב עם כיפוף וסיבוב מוגבל של מפרקי המרפק. קיפוזיס של אזור ה-thoracolumbar נצפה כבר מלידה, אולם לאחר שהילד מתחיל ללכת, הלורדוזה המותנית מתחילה לעלות לידי ביטוי. מאופיין ביתר לחץ דם מתון בשרירים, נטייה לעיכוב התפתחות מוטורית. אינטליגנציה, בהיעדר הידרוצפלוס או נגעים אחרים של מערכת העצבים המרכזית, היא נורמלית. הסיבה העיקרית להתפתחות achondroplasia היא החלפת גליצין בארגינין בתחום הטרנסממברני של קולטן Fgf 3, G380R.

ספקטרום שונה לחלוטין של מוטציות בגן FGFR3זוהה בחולים עם היפוכונדרופלזיה, כונדרודיסטרופיה שכיחה יותר הדומה מבחינה קלינית לאכונדרופלזיה. המחלה מאופיינת בגמדות, גודל ראש נורמלי, ברכידקטליה עם היעדר הטריידנט האופייני לאכונדרופלזיה. קריטריונים נוספים לאבחנה מבדלת הם היעדר עקמומיות השוקה, התרחבות של הפיבולה הפרוקסימלית ושינויים בצורת האגן. מוטציות Missense הטרוזיגוטיות בחולים עם היפוכונדרופלזיה משפיעות בעיקר על שתי חומצות אמינו הממוקמות בתחום הטירוזין קינאז של קולטן Fgf 3. אלו הן ההחלפות של אספרגין בעמדה 540 בליזין - N540K, וליזין בעמדה 650 באספרגין - K650N, גלוטמין -N, K650Q או מתיונין - K650M.

דיספלסיה של Thanatoform, סוג I - כונדרודיסטרופיה מיקרומלית עם עיוות של הצלעות וקיצור חד של עצמות הגפיים. מאופיין על ידי platyspondylia בולטת, עלייה במרחק הבין חולייתי, והיעדר היצרות של תעלת עמוד השדרה הזנב. מבחינה רדיוגרפית, יש לגופי החוליות צורת H, וראשי הירך הם כדוריים בצורתם. עם דיספלסיה thanatoform, סוג II - עיוות נוסף של הגולגולת מזוהה על פי סוג של trefoil. שלוש מוטציות Missense הטרוזיגוטיות - R248C, S249C ו-Y373C מסבירות יותר מ-70% ממקרי המחלה, כאשר המוטציה השכיחה ביותר המתרחשת בכמעט מחצית מהחולים בכל האוכלוסיות שנחקרו היא R248C. מוטציה הטרוזיגוטית K650M נמצאה בכל החולים שנבדקו עם סוג 2 דיספלסיה של thanatoform.

על פולימורפיזם קליני זה של וריאנטים אללים של כונדרודיספלזיה הנגרמת על ידי מוטציות בגן FGFR3, אינו מוגבל. ידועות לפחות שלוש גרסאות נוספות של מחלות אלו, ביניהן דיספלזיה שלד של סן דייגו, המאופיינת בגמדות חמורה לאחר לידה, פיגור שכלי בינוני, קיצור גזע, הפרעות גולגולתיות ושינויים רנטגניים ספציפיים.

לפיכך, מוטציות בכל אחד משלושת הגנים של קולטני גורמי הגדילה הפיברובלסטים מובילות למחלות שונות עצמאיות מבחינה נוזולוגית המרכיבות סדרה אללית אחת. וזה הבסיס לפולימורפיזם הקליני שנצפה. מצד שני, כמה מצבים דומים מבחינה קלינית עשויים לנבוע ממוטציות בכל אחד מהגנים של הקולטנים הללו, מה שמרמז על ההטרוגניות הגנטית שלהם. אופי מורכב כל כך של תורשה מסבך את האבחנה המבדלת של מחלות, שבמקרים רבים מתאפשרת רק עם מעורבות של נתוני בדיקה גנטית מולקולרית.

קבוצה גדולה של מחלות הקשורות למוטציות בגנים של חלבונים מורפוגנטיים שייכת לקבוצת מחלות עיניים. שש גרסאות אלליות של ניוון הקרנית נגרמות על ידי מוטציות דומיננטיות בגן TGFBIהמושרה על ידי Tgfβ1. אלו הם ניוון קרנית של Grenouve, Reiss-Buklers, Thila-Behnke, Avellino, סוגים סריג I ו-III. תוצר גנים TGFBIהוא חלבון keratoepithelin מעורב במודולציה של הידבקות תאים ובאינטראקציה עם חלבוני מטריקס חוץ-תאיים, כולל קולגן I, למינין ופיברונקטין.

מחלות עיניים דומיננטיות אוטוזומליות רבות נגרמות על ידי מוטציות בגנים של גורמי שעתוק המתבטאים באופן סלקטיבי ברקמות העין. לדוגמה, מוטציות שונות בגן פקטור השעתוק Pax6 יכולות להוביל לתשע מחלות עיניים תורשתיות עצמאיות מבחינה קלינית, שהביטויים הקליניים שלהן משתנים מאנירידיה ועד קולובומה או קטרקט מולדת. אבל בניגוד למחלות הנגרמות על ידי הפרעה בקולטנים של גורמי גדילה מתמרדים או פיברובלסטים, פגמים גנטיים בגורמי שעתוק נצפים לעתים קרובות יותר בחולים עם פתולוגיה מבודדת ולא תסמונתית.



דרווין ג'יי פרוקופ (דרווין ג'יי. פרוקופ)

מחלות רקמת חיבור תורשתיות הן מהנפוצות ביותר תסמונות גנטיות. אלה כוללים לרוב osteogenesis imperfecta, תסמונות Ehlers-Danlos ו-Marfan.

הסיווג של תסמונות אלו מבוסס בדרך כלל על תוצאות העבודהמק'קוסיק , שניתחו את הסימנים, הסימפטומים והשינויים המורפולוגיים במספר רב של חולים. עם זאת, הסיווג מסובך בגלל ההטרוגניות של תסמונות אלה. לחולים, בני משפחות מסוימות, חסר, למשל, סימן קרדינלי אחד או יותר. במשפחות אחרות מזהים חולים עם שתיים או שלוש תסמונות שונות. הטרוגניות יכולה להימצא גם בקרב בני אותה משפחה. כך למשל, אצל חלק מהחולים במשפחה נקבעת פריקת המפרקים האופיינית לתסמונת אהלר-דנלוס, אצל אחרים את שבריריות העצמות, האופיינית לאוסטאוגנזה אימפרפקטה, ובאחרים עם אותו פגם גנטי. , אין תסמינים כלל. בגלל קשיים אלו, הסיווג המבוסס על נתונים קליניים יצטרך בסופו של דבר להיות מוחלף בסיווג המבוסס על תוצאות הניתוח של פגמים מולקולריים בגנים בודדים.

ארגון ו תרכובת כימיתרקמת חיבור. לרקמת חיבור (או רקמות) יש הגדרה מעורפלת למדי: רכיבים חוץ-תאיים התומכים וקושרים יחד תאים, איברים ורקמות. רקמות החיבור כוללות בעיקר עצמות, עור, גידים, רצועות וסחוס. הם כוללים כלי דם כאלה ומרווחים סינוביאליים ונוזלים. למעשה, רקמת חיבור היא חלק מכל האיברים והרקמות בצורה של ממברנות ומחיצות.

רקמות החיבור מכילות כמויות גדולות של נוזלים בצורה של תסנין דם, המכיל כמעט מחצית מכלל האלבומין בגוף. רוב רקמות החיבור המלאות או מוקפות בסיבים או סיבי קולגן מכילות פרוטאוגליקנים.

הבדלים ברקמות החיבור נובעים במידה מסוימת משונות קלה בגודל ובכיוון של סיבים של קולגן. בגידים הם נאספים בצרורות מקבילים עבים, בעור יש פחות סדר. בעצמות, סיבים מאורגנים בקפדנות סביב תעלות האוורס, והידרוקסיאפטיט מעניק קשיחות לארכיטקטורה זו. הקולגן העיקרי של גידים, עור ועצמות (קולגןאני סוג) מורכב משתי שרשראות פוליפפטידים, תוצרים של גנים מבניים שונים. הבדלים בין הרקמות המפורטות קשורים במידה רבה לביטוי שונה של גנים מבניים של קולגן.אני סוג, כלומר עם כמויות שונות של קולגן מסונתז, עובי ואורך של סיבים שנוצרו ומיקומם.

כמה הבדלים בין רקמות חיבור נובעים מנוכחותם של תוצרי גנים ספציפיים לרקמות או לאיברים. העצמות מכילות חלבונים הממלאים תפקיד קריטי במינרליזציה של קולגן, אבי העורקים מכיל אלסטין וחלבון מיקרופיברילרי קשור, מספר סוגי קולגן ורכיבים נוספים. קרום הבסיס העומד בבסיס כל תאי האפיתל והאנדותל מכיל קולגן מסוג IV ומקרומולקולות ספציפיות לרקמות אחרות, בעוד שהעור וכמה רקמות חיבור אחרות מכילות כמויות קטנות של סוגים ספציפיים של קולגן.

מבנים פרוטאוגליקנים אינם מובנים היטב. זוהו כחמישה גרעיני חלבון, ולכל אחד מהם מחוברים סוג אחד של מוקופוליסכרידים או כמה. המוקופוליסכרידים העיקריים של העור והגידים הם דרמטן סולפט וכונדרואיטין-4-סולפט, אבי העורקים - כונדרויטין-4-סולפט ודרמטן-סולפט, סחוס - כונדרויטין-4-סולפט, כונדרויטין-6-סולפט וקראטן סולפט. קרום הבסיס מכיל הפראן סולפט.

ביוסינתזה של רקמת חיבור.הסינתזה של רקמות חיבור מורכבת מהרכבה עצמית מתת-יחידות מולקולריות בעלות מימדים, צורה ותכונות משטח מדויקות. מולקולת הקולגן היא מוט ארוך ודק של שלוש שרשראות α-פוליפפטיד המעוותות למבנה קשיח דמוי חבל. כל אחד אשרשרת מורכבת מרצפי חומצות אמינו פשוטים שחוזרים על עצמם, שבהם כל שייר שלישי מיוצג על ידי גליצין (Gly). מאז כל אחדא-שרשרת מכילה כ-1000 שאריות חומצות אמינו, ניתן לציין את רצף חומצות האמינו שלה כ-(-Gly-X-Y-)szz, כאשר X ו-י - כל חומצות אמינו מלבד גליצין. העובדה שכל שארית שלישית היא גליצין (חומצת האמינו הקטנה ביותר) היא חשובה מאוד, שכן היא חייבת להיכנס לחלל המוגבל מבחינה סטרילית בו מתכנסים כל שלושת הגדילים של הסליל המשולש. שתיים אהשרשראות בקולגן מסוג I זהות ונקראות א1(1). לשלישית רצף חומצות אמינו שונה במקצת ונקרא א2(1). סוגים מסוימים של קולגן מורכבים משלושה זהים א-שרשראות. העלילות האלה א-שרשרות שבהן פרולין נמצא במקום X או במקוםי - הידרוקסיפרולין, מקשיחים את כל מולקולת הקולגן ומחזיקים אותה בצורה של סליל משולש. חומצות אמינו הידרופוביות וטעונות בעמדות X וי יש מראה של אשכולות על פני המולקולה וקובעים את האופן שבו מולקולת קולגן אחת נקשרת באופן ספונטני לאחרות, ויוצרת צורות גליליות האופייניות לכל סיב קולגן.

אם המבנה והתפקוד של מולקולת הקולגן די פשוטים, אז הסינתזה שלה מסובכת מאוד. החלבון מסונתז כמבשר הנקרא פרוקולגן, שהוא בערך פי 1.5 מהמסה של מולקולת קולגן. הבדל זה נובע מנוכחותם של רצפי חומצות אמינו נוספים בפרוקולגן, כמו בנ -, ובקצה ג'. להיווצרות חוטי קולגן, הפעולה של ספציפינ - חלבון, ביקוענ פרופפטידים סופניים, ו-C-proteinase ספציפי שמנתק פרופפטידים C-טרמינליים. ככל שהאסיפה מתקדמת-א-שרשרות של קולגן על ריבוזומים, שרשראות אלו חודרות לתוך המיכלים של הרשת האנדופלזמית המחוספסת. "פפטידים אות" הידרופוביים עלנ -קצוות מתפצלים, ומתחילה סדרה של תגובות פוסט-תרגום נוספות. שרידי פרולין בעמדהי תחת הפעולה של הידרוקסילאז ספציפי הדורש חומצה אסקורביתמומרים להידרוקסיפרולין. הידרוקסילאז אחר בנוכחות חומצה אסקורבית מבצע הידרוקסילציה דומה לשאריות ליזין בעמדהי . הצורך בחומצה אסקורבית לפעולת שני ההידרוקסילאזים מסביר כנראה מדוע פצעים אינם מחלימים בצפדינה. שרידי הידרוקסיליזין רבים עוברים שינוי נוסף על ידי הגלוקוזילציה על ידי גלקטוז או גלקטוז וגלוקוז. אוליגוסכריד גדול ועשיר במאנוז מחובר לפרופפטידים מסוף C של כל שרשרת. פרופפטידים מסוף C מתקרבים זה לזה, ונוצרים ביניהם קשרים דיסולפידים. כאשר בכל-אשרשרת תכיל כ-100 שאריות הידרופולין, החלבון מתקפל באופן ספונטני, מקבל מבנה סליל משולש. מכורבל, חלבון תחת הפעולהנ - ו-C-proteinase הופך לקולגן.

לסיבים הנוצרים מהרכבה עצמית של מולקולת הקולגן יש חוזק מתיחה גבוה, וחוזק זה מוגבר עוד יותר על ידי תגובות צולבות עם יצירת קשרים קוולנטיים בין אשרשראות של מולקולות שכנות. השלב הראשון של קישור צולב הוא חמצון של קבוצות אמינו בשאריות ליזין והידרוקסיליזין על ידי האנזים ליזין אוקסידאז ליצירת אלדהידים; האחרונים יוצרים קשרים קוולנטיים חזקים זה עם זה.

סיבים וסיבים של קולגן בכל הרקמות, מלבד העצם, יציבים לאורך כמעט כל החיים ומתפרקים רק בזמן הרעבה או תשישות רקמות. עם זאת, פיברובלסטים, תאים סינוביאליים ותאים אחרים מסוגלים לייצר קולגנאזים המבקעים את מולקולת הקולגן בנקודה הרחק מנ מסתיים בכ-3/4 מאורך המולקולה, ובכך מעוררים הרס נוסף של סיבים וסיבים של קולגן על ידי פרוטאנזים אחרים. בעצמות מתרחשים באופן רציף הרס וסינתזה מחדש של סיבים של קולגן, שהוא תנאי הכרחי לשיקום העצם. לפיכך, הרכבה ותחזוקה של סיבים של קולגן ברקמות דורשת ביטוי מתואם של מספר גנים שתוצריהם נחוצים להיווצרות שלאחר התרגום של סיבים אלו או מעורבים במטבוליזם של קולגן.

הרכבה של סיבי קולגןאני דומה להרכבה של סיבים של קולגן II סוג סחוס וקולגן III סוג באבי העורקים ובעור. ביצירת קולגנים שאינם פיברילרים, כמו סוג IV בממברנות הבסיס, אין ביקוע של תחומים כדוריים בקצוות המולקולות. בעוד שהם נשארים, תחומים אלה משתתפים בהרכבה עצמית של מונומרים לרשתות צפופות. סיבי אלסטין מורכבים באותו אופן. עם זאת, מונומר האלסטין הוא שרשרת פוליפפטידית אחת ללא מבנה תלת מימדי ברור, סיבים אלסטיים אמורפיים יוצרים את עצמם.

סינתזה של פרוטאוגליקנים דומה לסינתזת קולגן בכך שהיא מתחילה בהרכבה של שרשרת פוליפפטידית הנקראת ליבת חלבון. בבורות של הרשת האנדופלזמית המחוספסת, משתנה ליבת החלבון על ידי הוספת שאריות סוכר וסולפט, היוצרות שרשראות צד גדולות של מוקופוליסכרידים. לאחר הפרשה לחלל החוץ-תאי, ליבת החלבון עם שרשראות הצד המוקופוליסכריד שלה נקשרת לחלבון המחבר ולאחר מכן לחומצה היאלורונית ארוכת שרשרת, ויוצרת פרוטאוגליקן בוגר במשקל מולקולרי יחסי של כמה מיליונים.

בניית העצם פועלת לפי אותם עקרונות כמו הרכבה של רקמות חיבור אחרות. השלב הראשון הוא שקיעת רקמת אוסטאואיד, המורכבת בעיקר מקולגן מסוג I. יתרה מכך, "מינרליזציה של רקמת אוסטאואיד מתרחשת באופן שעדיין לא הובהר במלואו; חלבונים ספציפיים, כגון אוסטאונקטין, נקשרים לאתרים ספציפיים בסיבים של קולגן ואז יוצרים קלאט סידן, ומתחילים מינרליזציה.

משמעות למחלות תורשתיות.הידע שלנו בכימיה ובביוכימיה של רקמות חיבור אינו מלא, אך עם זאת מאפשר לנו להבין כמה מאפיינים קלינייםמחלות תורשתיות של רקמות אלו. לדוגמה, ניתן להבין מדוע לרבות מהמחלות הללו יש ביטויים מערכתיים. מכיוון שכל הקולגן מסוג I מסונתז על אותם שני גנים מבניים, כל מוטציה של גנים אלה חייבת להתבטא בכל הרקמות המכילות קולגן.אני סוּג. ניתן להסביר את הספציפיות של הרקמה או האיברים של המחלה בשתי דרכים. מנגנון אחד עשוי להיות שהמחלה נגרמת ממוטציה בגן שמתבטאת רק ברקמת חיבור אחת או שתיים בלבד. לדוגמה, לחולים עם תסמונת Ehlers-Danlos סוג IV יש מוטציות בגנים של פרוקולגן מסוג III, וביטוייה מוגבלים לשינויים בעור, באבי העורקים ובמעיים, כלומר רקמות עשירות בקולגן מסוג III. הסיבה השנייה לסגוליות הרקמות של מחלות היא עדינה יותר. חלקים שונים של מולקולות קולגן מבצעים פונקציות ביולוגיות שונות. אז, אם אנחנו מדברים על קולגן מסוג I, אז המחשוףנ פרופפטידים סופניים נחוצים להרכבה של סיבים וסיבים קולגן גדולים ברצועות ובגידים. עם פיצול לא שלםנ חלבון פרופפטיד יוצר סיבים דקים. לכן, חולים עם מוטציות כאלה של גנים פרוקולגן מסוג I המונעים מחשוף יעילנ -פרופפטידים, אמורים לסבול בעיקר מנקע של עצם הירך ומפרקים גדולים אחרים. לעתים נדירות הם נשברים מכיוון שנראה כי היווצרותם של סיבולי קולגן עבים מסוג I חשובה פחות לתפקוד תקין של העצם מאשר לתפקוד תקין של רצועות המפרק. להיפך, בחולים עם מוטציות המשפיעות על המבנה של חלקים אחרים של מולקולת הפרוקולגןאני סוג, פתולוגיה של עצמות עשויה לשלוט.

נתונים מודרניים על הכימיה של המטריצה ​​מאפשרים להבין את הסיבות להטרוגניות של סימפטומים בחולים עם אותם פגמים בגנים. הביטוי של גן הקולגן או הפרוטאוגליקן תלוי בביטוי המתואם של הגנים של האנזימים המעורבים בשינוי שלאחר התרגום של תרכובות אלו, וכן בביטוי הגנים של מרכיבים אחרים של אותה מטריקס. בהקשר זה, ההשפעה האולטימטיבית של מוטציה זו על התכונות התפקודיות של מבנה כה מורכב כמו עצם או כלי דם גדול תלויה בהבדלים ב"רקע הגנטי" של פרטים שונים, דהיינו, בהבדלים בביטוי של גדול. משפחה של גנים אחרים שתוצרים שלהם משפיעים על אותו מבנה. הביטויים הקליניים של המחלה צריכים להיות תלויים גם בגורמים אחרים המשפיעים על רקמת החיבור, כגון פעילות גופנית, טראומה, תזונה וחריגות הורמונליות. לכן, קיים בסיס רחב לשונות בביטויים הקליניים בחולים עם אותו פגם.

איתור פגמים מולקולריים.על מנת לזהות פגם מולקולרי בחולה עם מחלת רקמת חיבור תורשתית נדרשים מאמצים רבים. אחת הסיבות לכך היא ששני לא חברים קרבהחולים, אפילו עם תסמינים קליניים זהים, פגמים מולקולריים שונים. הסיבה השנייה היא שחלבוני רקמת חיבור ופרוטאוגליקנים הם מולקולות גדולות שקשה להמיס ולהשיג בצורה טהורה. בנוסף, בחולים, הפגם קובע את הסינתזה של חלבון לא תקין שמתפרק במהירות. בהקשר זה, כאשר מנתחים רקמות, קשה לקבוע איזה תוצר גן מסוים אינו תקין. הסיבה השלישית היא הגודל הגדול של הגנים של מרכיבי המטריצה. במקרה של פרוקולגן מסוג I, הגן פרו-אל שרשרת (1) מורכבת מ-18,000 זוגות בסיסים, והגן פרו-a2(1)-שרשרת מורכב מ-38,000 זוגות בסיסים. לכל אחד מהגנים הללו יש כ-50 אקסונים, רובם דומים במבנה. באמצעות טכנולוגיית DNA רקומביננטי הזמינה כיום, קביעת האתר של מוטציה של בסיס אחד או יותר היא משימה בעלת קושי עצום. עם זאת, שיטות חדשות צפויות להתגבר על רוב הבעיות הללו.

ת.פ. הריסון.עקרונות הרפואה הפנימית.תרגום d.m.s. A. V. Suchkova, Ph.D. N. N. Zavadenko, Ph.D. ד.ג. קטקובסקי

לקרוא: F07 הפרעות אישיות והתנהגות הנובעות ממחלות, נזקים וחוסר תפקוד של המוח II. מחלות שבהן דמנציה מלווה בביטויים נוירולוגיים אחרים, אך אין נוכחות ברורה של מחלה אחרת II. שיגרון, פוליארתריטיס, מחלות רקמת חיבור מפוזרות, מומי לב, אנדוקרדיטיס ספטית תת-חריפה (אנדוקרדיטיס חיידקית) מחלות בתיווך LgE. עקרונות אבחון מחלות. תכונות של אוסף האנמנזה. היבטים תורשתיים של מחלות אלרגיות N73.9 מחלות דלקתיות של איברי האגן הנשיים, לא מוגדר

רקמת החיבור בגוף מבצעת פונקציות תומכות, טרופיות והגנה. המבנה המורכב של רקמת החיבור נקבע גנטית. הפתולוגיה במערכת שלה היא הגורם למגוון מחלות תורשתיותוהוא נגרם במידה מסוימת על ידי הפרות של המבנה של חלבונים מבניים - קולגנים.

רוב מחלות רקמת החיבור קשורות לליקויים במערכת השרירים והשלד ובעור. אלה כוללים את תסמונת מרפן, mucopolysaccharidoses.

תסמונת מרפןשייך למספר המחלות המטבוליות התורשתיות ומאופיין בנגע מערכתי של רקמת החיבור. הוא עובר בתורשה באופן אוטוזומלי דומיננטי עם חדירה גבוהה ודרגות שונות של ביטוי. זה קשור לפולימורפיזם קליני משמעותי וקשור לגיל. התסמונת תוארה לראשונה על ידי V. Marfan בשנת 1886. הגורם למחלה הוא מוטציה בגן האחראי לסינתזה של חלבון סיבי רקמת החיבור פיברילין. חסימת הסינתזה שלו מובילה להרחבה מוגברת של רקמת החיבור.

חולים עם תסמונת מרפן נבדלים על ידי גדילה גבוהה, אצבעות ארוכות, עיוות בחזה (בצורת משפך, משופע, שטוח), רגליים שטוחות. לעתים קרובות יש בקע עצם הירך והמפשעתי, היפופלזיה (תת-התפתחות) של השרירים, תת לחץ דם בשרירים, ראייה מטושטשת, שינויים בצורת העדשה ובגודלה, קוצר ראייה (עד היפרדות רשתית), הטרוכרומיה (צביעה שונה של הקשתית); subluxation של העדשה, קטרקט, פזילה.

בנוסף לאמור לעיל, תסמונת מרפן מאופיינת במומי לב מולדים, התרחבות אבי העורקים עם התפתחות מפרצת. לעתים קרובות יש הפרעות במערכת הנשימה, נגעים של מערכת העיכול ומערכת השתן.

הטיפול הוא בעיקר סימפטומטי. עיסוי, תרגילי פיזיותרפיה, ובמקרים מסוימים ניתוח משפיעים לטובה. בחשיבות נהדרת אבחון מוקדםמחלות. שכיחות תסמונת מרפן באוכלוסייה היא 1:10,000 (1:15,000).

נשיא ארצות הברית אברהם לינקולן, הכנר והמלחין האיטלקי הגדול ניקולו פגניני סבל מתסמונת מרפן.

מוקופוליסכרידוזמיוצג על ידי קבוצה שלמה של מחלות רקמת חיבור תורשתיות. הם מאופיינים בהפרה בגוף של חילוף החומרים של גליקוזאמינוגליקנים חומציים, הקשורים למחסור באנזימים ליזוזומליים. כתוצאה מכך, תוצרים מטבוליים פתולוגיים מופקדים ברקמת החיבור, בכבד, בטחול, בקרנית ובתאי מערכת העצבים המרכזית. המידע הראשון על mucopolysaccharidoses הופיע בשנת 1900, ולאחר מכן בשנת 1917-1919.

עם mucopolysaccharidoses, מערכת השרירים והשלד, האיברים הפנימיים, העיניים ומערכת העצבים מושפעים. הסימנים הקליניים של המחלה הם: פיגור בגדילה, צוואר ופלג גוף עליון קצרים, עיוות עצם, ירידה באינטליגנציה, תווי פנים גסים עם שפתיים ולשון גדולים, בקע טבורי ומפשעתי, מומי לב, פגיעה בהתפתחות הנפשית בפיגור מהנורמה.

סוג ההורשה של המחלה הוא אוטוזומלי רצסיבי. הגן ממופה על הזרוע הקצרה של הכרומוזום הרביעי.

בסך הכל, 8 סוגים עיקריים של mucopolysaccharidoses נבדלים, בהתאם לירידה בפעילות של אנזימים ומאפיינים שונים. סימנים קליניים. כדי לקבוע את סוג המחלה, נבדקים הפרמטרים הביוכימיים של גליקוזאמינוגלוקנים חומציים בדם ובשתן של החולים.

טיפול: טיפול דיאטטי, פיזיותרפיה (אלקטרופורזה, מגנטותרפיה, עיסוי, פיזיותרפיה ועוד), חומרים הורמונליים וקרדיווסקולריים.

תאריך הוספה: 2015-01-12 | צפיות: 829 | הפרת זכויות יוצרים

| | | | | | | | | | | | | | | | |

עמיתים יקרים!

בעיית אבחון הפרעות תורשתיות (דיספלסיה) של המבנה והתפקוד של רקמת החיבור (HHCT)

הכרה שהיום כבר מוסכמת על ידי מומחים. בנוסף, הכותבים סיכמו את הניסיון באבחון וטיפול בתסמונות ובפנוטיפים הנפוצים ביותר. בהחלט מובן שכל ההיבטים של בעיה מורכבת זו, שהיא אינטרדיסציפלינרית במהותה, לא הצליחו למצוא מקום במסגרת ההמלצות המוצעות. ברור שבעתיד יהיה צורך לפתח המלצות לרופאים בעלי התמחויות רפואיות שונות, שישקפו רעיונות מודרנייםעל מאפייני האבחון והטיפול בתסמונות ופנוטיפים דיספלסטיים בקרדיולוגיה, ריאות, המטולוגיה, כירורגיה, אורטופדיה ועוד. תחומי רפואה אחרים. למרות זאת, היום יש לנו את המסמך הראשון שמקרב אותנו לפתרון המשימה החשובה ביותר הזו עבור רופא מעשי. הרשו לי להביע את אמונתי שההמלצות שפותחו יעזרו רופא מעשילהתמודד עם הנושא המורכב הזה.

נשיא VNOK אקדמאי של האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה R. G. Oganov

הקדמה

II. הגדרת מושגים וסיבות ל-HHST

III. עקרונות האבחון של HHST

1. עקרונות כלליים לאבחון הפרעות תורשתיות של רקמת חיבור

2. סימנים חיצוניים וקרביים להפרעות תורשתיות ברקמת החיבור

ו הקשורים אליהם הפרות של המבנה והתפקוד של איברים ומערכות שונות

 עצם

 עורי

 שרירי

 מאמר

 עין

 לב וכלי דםמערכת

 מערכת ברונכו-ריאה

3. חריגות קטנות בהתפתחות

1. תסמונת מרפן

2. תסמונת אהלר-דנלו

3. Osteogenesis imperfecta

5. אלגוריתם לאבחון NNST

v. תסמונות ופנוטיפים מקובצים על סמך דמיון במראה ו/או ביטויים קרביים (דיספלסיה של רקמת חיבור)

1. אלגוריתמים לאבחון תסמונות דיספלסטיות ופנוטיפים

 צניחת שסתום מיטרלי

 מראה מרפנואיד

 פנוטיפ דמוי מרפן

 פנוטיפ דמוי אהלר

 תסמונת תנועתיות יתר של המפרק

 פנוטיפ מעורב

 פנוטיפ בלתי ניתן לסיווג

 ממצאים לא אבחונים על הפרעות ברקמת החיבור

2. אבחון דיפרנציאלי של תסמונות דיספלסטיות ופנוטיפים

3. היבטי גיל של אבחנה של HNST

4. NNST ב-ICD-X

VI. טקטיקות של ניהול וטיפול בחולים עם HHCT

1. גישות כלליות לטיפול ב-HHCT

2. תסמונת כלי דם. דיסקציה וקרע של אבי העורקים

 טקטיקות ניהול, מניעה וטיפול

3. תסמונת מסתמים. צניחת שסתום מיטרלי

 עקרונות אבחון

 תכונות הקורס וריבוד סיכונים ב-MVP

 אורח חיים

 תכונות של ניהול חולים עם MVP

 טיפול

4. תסמונת של חוסר תפקוד אוטונומי

5. תסמונת אריתמית ומוות פתאומי

6. פלביוריזם

VII. סיכום

ח. יישומים

רשימת קיצורים

AD - אוטוזומלי דומיננטי

AR - אוטוזומלית רצסיבית

AT - טרבקולה חריגה

EPF - פנוטיפ דמוי Ehlers hypermobile

HMS - תנועתיות יתר במפרקים

DST - דיספלזיה של רקמת חיבור

LV - חדר שמאל

LH - אקורד שקר

LP - אטריום שמאל

MAC - חריגות קלות של הלב

MASS-פנוטיפ (ראשי תיבות: מסתם מיטרלי, אבי העורקים, שלד, עור)

MD - ניוון מיקסומטי של עלי המסתם המיטרלי

MPF - פנוטיפ דמוי מרפן

MR - רגורגיטציה מיטראלית

HHCT - הפרעות תורשתיות של רקמת חיבור

UCTD - דיספלזיה של רקמת חיבור לא מסווגת

PDS - סטיגמטיזציה דיספלסטית מוגברת

PDSv - סטיגמטיזציה מוגברת, בעיקר קרמית, דיספלסטית

RV - חדר ימין

MVP - צניחת מסתם מיטרלי

PTC - צניחת מסתם תלת-חולי

SHMS - תסמונת יתר ניידות מפרקים

SM - תסמונת מרפן

EDS - תסמונת אהלר-דנלוס

EPF - פנוטיפ דמוי Ehlers

מבוא

הפרעות תורשתיות במבנה ובתפקוד של רקמת החיבור (HHCT) הן שכיחות ביותר והכרת העקרונות הבסיסיים של האבחון שלהן הכרחי לרופאים בעלי התמחויות שונות. למרות זאת משמעות חברתיתהיבטים קרדיולוגיים של בעיה זו גבוהים במיוחד, אשר שימשו כבסיס ליוזמת הסעיף של VNOK "דיספלסיה של רקמת החיבור של הלב" להכנת המלצות לאומיות. הוקמה ועדת מומחים ו קבוצת עבודהלהכין את טיוטת ההמלצות הללו. טיוטות המלצות הופצו למומחים בנושאי NNST. לאחר מכן, קבוצת העבודה, תוך התחשבות בהערות ובהצעות, הכינה מסמך לאישור בקונגרס הלאומי הרוסי לקרדיולוגיה. המלצות רוסיות על בעיית NNST הוכנו לראשונה.

1. ברלין נוזולוגיה של הפרעות תורשתיות של רקמת חיבור (Beighton P. et al., 1988).

(קריטריוני Villefranche, Beighton P. et al., 1998)

5. הנחיות לטיפול בחולים עם מחלת לב מסתמית//Bonow R.O. et al. הנחיות ACC/AHA 2006

לניהול חולים עם מחלת לב מסתמית//מחזור הדם. - 1 באוגוסט 2006. - עמ' 148

6. סקירה אנליטית "תסמונות דיספלסטיות ופנוטיפים. לב דיספלסטי. - E. V. Zemtsovsky. - סנט פטרסבורג. - 2007. - שנות ה-80.

המלצות אלו אינן מכוונות להציג את כל ההיבטים של אחת הבעיות הקשות ביותר של הרפואה המודרנית, שהיא בעיית הפתולוגיה של רקמת החיבור התורשתית. אין נתונים על עשרות תסמונות בהן מטפלים רופאים מתחומי התמחות שונים - מאורתופדים ומנתחים ועד המטולוגים ורופאי שיניים. ההמלצות הלאומיות הראשונות נועדו לסייע לרופאים בעלי התמחויות שונות בזיהוי HHST, לאחד גישות לאבחון התסמונות והפנוטיפים הדיספלסטיים הנפוצים ביותר, ולהפוך את הנתונים שהושגו על ידי חוקרים שונים להשוות. ההמלצות צפויות להשתפר ככל שיהיו זמינות. ידע מדעיוניסיון מעשי.

1. הגדרת מושגים וגורמים להפרעות תורשתיות ברקמת חיבור

תנאי חשוב ביותר לביצוע מחקר מתואם על בעיית HHST הוא תיאום המנגנון הרעיוני המשמש בתהליך אבחון הפתולוגיה. יש להשתמש במונחים ובהגדרות הבאים.

הפרעות רקמת חיבור תורשתיות (HHCT) - קבוצה הטרוגנית של מחלות מונוגניות,

נגרמת על ידי פגמים גנטיים בסינתזה ו/או פירוק של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים, או על ידי הפרה של מורפוגנזה של רקמת חיבור (הגדרה של Perekalskaya).

דיספלזיה של רקמת חיבור (CTD) -הפרעות תורשתיות של רקמת חיבור משולבות לתסמונות ופנוטיפים המבוססים על המשותף של סימנים חיצוניים ו/או קרביים ומאופיינות בהטרוגניות גנטית ובמגוון ביטויים קליניים מצורות תת-קליניות שפירות ועד להתפתחות של פתולוגיה מרובת איברים ורב-מערכתיים עם מהלך מתקדם.

חריגות התפתחותיות קלות (MAP) -חריגות תורשתיות או מולדות של איברים מהרגיל מבנה אנטומילא מלווה בפגיעה משמעותית מבחינה קלינית בתפקוד. חלק מה-MAP נעלם עם הגיל, בעוד החלק השני, בתנאים מסוימים, יכול לגרום להתפתחות פתולוגיה.

מום הוא סטייה של איבר מהמבנה האנטומי הרגיל, המובילה להפרות משמעותיות מבחינה קלינית בתפקודו.

הפיתוח של HHCT מבוסס על מוטציות בגנים האחראים לסינתזה או פירוק של מרכיבי המטריצה ​​החוץ-תאית של רקמת החיבור. כיום, קבוצה גדולה של HHCTs מונוגניים הקשורים למוטציות בגנים של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים (קולגן מסוגים שונים, פיברילין, טנסקין), גנים לקולטני גורמי גדילה, בפרט TGF-β (גורם גדילה מתמר-β), ומטריקס מטלופרוטאינזים. (MMPs) ידועים.

מוטציות של גנים אלו מובילות להתפתחות HNSTs רבים, שמספרם עלה היום על 250 (Kadurina T.I., Gorbunova V.N., 2007) רוב התסמונות הללו נדירות מאוד. אנחנו מדברים על תסמונת מרפן (SM), תסמונת אהלר-דנלוס (EDS), osteogenesis imperfecta (OI) ועוד רבים אחרים. אחרים הם מבוססים על ידועים

פגמים מונוגניים של המטריצה ​​החוץ-תאית, בירושה על ידי סוגים אוטוזומליים דומיננטיים (AD) או אוטוזומליים רצסיביים (AR).

אבחון רוב התסמונות והפנוטיפים הדיספלסטיים טומן בחובו קשיים הנובעים עקב דמיון התסמינים והביטויים הקליניים שלהם (הפרעת רקמת חיבור חפיפה). לדוגמה, סימנים של תנועתיות יתר במפרקים משותפים למחלות תורשתיות מסווגות שונות כמו תסמונת Marfan (SM), תסמונת Ehlers-Danlos (EDS) ו-Osteogenesis imperfecta (Malfait F. et al., 2006). באופן דומה, צניחת מסתם מיטרלי (MVP) יכולה להופיע בכל התסמונות התורשתיות המפורטות, אך היא אף לעתים קרובות יותר מחלה תורשתית עצמאית.

להיפך, קיים מספר רב ביותר של HHST המקובץ לתסמונות ופנוטיפים דומים בסימנים חיצוניים ו/או קרניים, אשר לרוב אינם ניתנים לזיהוי עקב הקשיים של מחקרים גנטיים מולקולריים. ניתן לקרוא ל-NNST אלה "דיספלסיה של רקמת חיבור" (CTD).

לאבחון של ה-HNSTs הנחקרים ביותר, נעשה שימוש בקריטריונים מוסכמים, שהיא אחת המטרות של המלצות אלה להכיר מגוון רחב של הקהילה הרפואית הרוסית. תפקיד נוסף שלו הוא לסדר את הסימנים (הסממנים) העומדים בבסיס האבחון של כל HNST, ולהתאים את האלגוריתמים לאבחון תסמונות ופנוטיפים בודדים שאומצו ברוסיה לאלה המקובלים.

מאז מחקר מפורט של כל הסימנים של HHST הוא מייגע ביותר, והשימוש בהם רשימה מלאהלא מתאים לשימוש מעשי, ניתנת עדיפות לאלו בעלי המשמעות האבחנתית הגדולה ביותר ומשמשים בהמלצות שפורסמו לאבחון ה-HNST הנחקר ביותר.

עקרונות לאבחון HHST

2.1. עקרונות כלליים לאבחון הפרעות תורשתיות של רקמת חיבור

גישות כלליות לאבחון של HNST צריכות להתבסס על ניתוח מקיף של תוצאות של מחקרים גנטיים קליניים, גנאלוגיים, מעבדתיים אינסטרומנטליים ומולקולריים.

בדיקה קליניתצריך לכלול בירור של תלונות המטופל, איסוף היסטוריה תורשתית ומשפחתית, בדיקה פנוטיפית ופיזית. חלק חשוב ביותר בבדיקה מקיפה של המטופל הוא בדיקה משפחתית, המאפשרת לאשר את האופי התורשתי של הפתולוגיה שזוהתה.

מחקר מעבדהלָתֵת מידע חשובלהעריך את חילוף החומרים של רקמת החיבור. הנגיש ביותר לשימוש מעשי הוא ההערכה הביוכימית של רמת הידרוקסיפרולין (HOP) בנוזלים ביולוגיים (דם, שתן, מיץ קיבה, נוזל סינוביאלי וכו') לפי השיטה של ​​H. Stegmann (1958) ששונתה על ידי P. N. Sharaev (1990).

רמת ה-HOP החופשי היא סמן של תהליכי הרס הקולגן, וה-HOP הקשור לפפטיד משקף הן את תהליכי הפירוק והביוסינתזה של הקולגן. כדי לנתח את התהליכים של ביוסינתזה של קולגן, נעשה שימוש במקדם החופשי / קשור לפפטיד; Glycosaminoglycans (GAG) הם סמן לתהליכי פירוק פרוטאוגליקן. נהוג להעריך את ריכוז הפרוטאוגליקנים - חלבונים הקשורים ל-GAGs בנוזלים ביולוגיים (P.N. Sharaev et al., 1987); חילוף החומרים של גליקופרוטאין נשפט לפי רמת הפוקוז, סמן של חילוף החומרים של גליקופרוטאין (L.A. Muravyova, E.E. Volkova, 1989). עם זאת, יש להדגיש כי מחקרים אלו אינם ספציפיים. לאבחון של תסמונות תורשתיות אינדיבידואליות, יש צורך להשתמש בשיטות מיוחדות, כגון קביעת המחסור בפעילות קולגן הידרוקסילאז ופיברונקטין ב-EDS, הערכת ייצור קולגן על ידי תרבית של פיברובלסטים בעור ב-OI, קביעת ריכוז ה-tenascin X בסרום הדם. ב-HMS, ומספר אחרים.

בין שיטות אינסטרומנטליותהמחקר החשוב ביותר הוא אקו לב דופלר (ECH), שהוא חובה עבור חשד ל-HHCT, שכן סיבוכים קרדיווסקולריים הם הגורם העיקרי למוות בחולים כאלה. בדיקת אולטרסאונד של איברים חשובה לא פחות. חלל הבטןוכליות, המאפשרות לזהות פטוזיס של איברים פנימיים, חריגות קטנות בהתפתחות כיס המרה,

טחול וכליות. שיטות אלומה		אבחון	(בדיקת Rg של מפרקי הירך,
עַמוּד הַשִׁדרָה)	חייב להיכלל בתנאי החובה		קומפלקס של בדיקה אינסטרומנטלית של חולים
חשוד בתסמונת מרפן.
מוֹדֶרנִי	אימונוהיסטוכימי	ומחקר גנטי מולקולרי ברובם

זמינים למטפל, ולכן הידע על המאפיינים הקליניים והפנוטיפיים של HHCT חשוב במיוחד.

שילובים מסוימים של מאפיינים חיצוניים מאפשרים להניח תסמונת תורשתית כזו או אחרת או פנוטיפ בסבירות גבוהה. יש לציין כי לסימנים של תנועתיות יתר במפרקים יש את הרגישות האבחנתית הנמוכה ביותר מבין הסימנים החיצוניים של HHST. אלה האחרונים מתגלים לעתים קרובות במגוון רחב של תסמונות ופנוטיפים דיספלסטיים.

כלומר, בהתבסס על תוצאות הבדיקה הפנוטיפית, הקלינית והמשפחתית, יש צורך להפנות את המטופל להתייעצות עם מומחים, לבצע מחקר אינסטרומנטלי, גנטית מולקולרית, אימונוהיסטוכימית או אחרת לימודים מיוחדיםכדי להבהיר את האבחנה.

2.2 סימנים חיצוניים וקרביים של הפרעות תורשתיות של רקמת החיבור והפרעות נלוות במבנה ובתפקוד של איברים ומערכות שונות

וכן, הקשורים לצורות שונות של HNST, שינויים מאיברים ומערכות שונות.

2.2.1 עצם

1. 1 עיוות קרינטלי של החזה

2. עיוות בחזה במשפך

3. דוליכוסטנומליה מאובחנת על ידי מדידת אורך מקטעי הגזע

1. 3.1 היחס בין החלק העליון של הגוף (לסימפיזה) לתחתון קטן מ-0.86

2. 3.2 מוטת זרוע/גובה ≥ 1.05

3. יחס אורך 3.3 רגל: צמיחה מעל 15%

4. 3.4 יחס אורך היד: צמיחה מעל 11%

4. ארכנודקטילי *

1. 4.1 סימפטום של פרק כף היד

2. 4.2 סימפטום אגודל

5. עיוות סקוליוטי של עמוד השדרה או ספונדילוליסטזיס

6. קיפוזיס וקיפוסקוליוזיס

8. הגבלת הארכת המרפק ל-170º או פחות

9. בליטה של ​​האצטבולום בכל דרגה

10. שמיים מקומרים גבוהים

11. כשל בגדילה וצפיפות שיניים

12. עצמות שבורות

13. עיוותים בגולגולת

14. דוליצ'פליה*

o היפופלזיה של עצמות הזיגומטיות o Retrognathia*

2.2.2 עורי

1. יכולת הרחבה מוגברת של העור (יותר מ-3 ס"מ).

2. עור דק, פגום בקלות

3. עור קטיפתי בשל שפע שיער קלף באורכים שונים

4. אטרופית נעורים (לא נגרמת מהשמנה או הריון)

5. צלקות אטרופיות רחבות בצורת נייר טישו

6. צלקות קלואיד

7. Pseudotumors מולוסקואידים ומסות כדוריות במרפקים ובברכיים

2.2.3 שרירי

1. 1 היפוטוניה שרירית ו/או תת תזונה

2. בקע וצניחת איברים ו/או בקע חתך

2.2.4 מאמר

1. תנועתיות יתר של מפרקים (לפי פ' בייטון) (ראה טבלה 3)

2. ספונדילוזיס

3. ספונדילוליסטזיס

4. פריקות, תת-לוקסציות ביותר ממפרק אחד, או חוזרים אך במפרק אחד

5. תזוזה מדיאלית של המלאולוס המדיאלי

6. רגליים שטוחות, אורכיות ו/או רוחביות

2.2.5 רפואת עיניים

1. סקלרה כחולה

2. Subluxation של העדשה

3. קרנית שטוחה באופן חריג (לפי קרטומטריה)

4. עלייה בציר הארוך של גלגל העין (לפי אולטרסאונד)

5. קוצר ראייה

6. קשתית היפופלסטית או שריר ריסי היפופלסטי הגורם למיוזיס

7. אפיקנתוס

8. Enophthalmos

9. סדקים אלכסוניים בכף היד (חתך אנטי-מונגולידי בעיניים)

2.2.6 לב וכלי דםמערכת

1. התרחבות אבי העורקים העולה (ראה נספח 1)

2. רגורגיטציה של אבי העורקים (עקב אבי העורקים הדו-צדדי או א-סימטריה חמורה של התלת-צדדית שסתום אב העורקים)

3. צניחת שסתום מיטרלי

4. חריגות קלות נוספות של הלב: צניחת מסתם תלת-קודקודית ואבי העורקים, מפרצת מחיצה פרוזדורית קטנה (SAIA), אסימטריה של מסתם אבי העורקים התלת-צדדי (ATAV), כורדים אלכסוניים, רוחביים ומרובים כוזבים (LVCH), וטרבקולות אנומליות (ATLV) של שמאל. חֲדַר הַלֵב.

5. הארכת תא המטען עורק ריאהבהיעדר היצרות ריאתית מסתמית או פריפרית או כל סיבה ברורה אחרת, לפני גיל 40 שנים

6. הסתיידות של הטבעת המיטרלית לפני גיל 40 שנה

7. הרחבה או דיסקציה של דופן אבי העורקים החזה או הבטן לפני גיל 50 שנים

8. דליות שהתפתחו בגיל ההתבגרות

9. וריקוצלה

10. חבורות קלות עם פגיעות קלות

2.2.7. מערכת ברונכו-ריאה

1. דיסקינזיה טרכאוברונכיאלית (קריסת נשיפה של קנה הנשימה וסמפונות גדולים)

2. Tracheobronchomalacia ו tracheobronchomegaly

3. יתר לחץ דם ריאתי

4. ריאה פוליציסטית

5. בולה אפיקלית, מאושרת רדיוגרפית

6. פנאומוטורקס ספונטני

2.2.8 איברי בטן, אגן וכליות

1. פטוזיס של איברי הבטן והכליות

2. בקע סרעפתי

3. כשל של הלב של הקיבה

4. Diverticula של הוושט ו מחלקות שונותקְרָבַיִם

5. חריגות בצורה ובמיקום של הקיבה, התריסריון וכיס המרה

6. דוליכוסיגמה

7. אי ספיקה של המנחת הבוגיניאנית

8. צניחת איברי המין בנשים

9. הכפלה של מערכת האגן, מחלת כליות פוליציסטית

חשוב להבין שכמעט כל הסימנים החיצוניים והקרביים המפורטים יכולים במקרה אחד לפעול כפגם מבודד עצמאי של רקמת החיבור, ובמקרה השני, כביטוי

בנוסף לשינויים במבנה ובתפקוד של האיברים והמערכות המפורטים, HHCTs מלווים לעתים קרובות בהפרעות של מערכת העצבים המרכזית והאוטונומית (Gordon I.B. et al., 1984, Gazit Y et al., 2003), דימומיים ופקקתיים. הפרעות במערכת הדימום (Barkagan Z.S., and Sukhanova G.A., 2004), הפרעות של מערכת ההגנה החיסונית. קיימות עדויות לתדירות גבוהה של זיהוי של תסמונות כשל חיסוני משני, תסמונות אוטואימוניות ואלרגיות ב-CTD (Yakovlev V.M. et al., 2005, Eremin M.V. et al., 2008)

2.3 חריגות התפתחותיות קלות

אנומליות התפתחותיות קלות (MAD) הן שינויים במבנה של איברים ורקמות שונות שאינם מלווים בהפרעות קליניות משמעותיות בתפקודם. MAP, כמו גם סימנים של HHCT, צריכים להיות מחולקים חיצוניים וקרביים. חיצוניים כוללים חריגות בהתפתחות העור והעצמות של גולגולת היד והרגל (היפרפיגמנטציה ודפיגמנטציה של העור, אוזניים בולטות, היעדר תנוך אוזניים, סינדקטיליה, פער סנדל וכו'). לקרביים - שינויים במבנה האיברים הפנימיים (הכפלת ה-PLA של הכליות, אונה נוספת של הטחול וכו') וכן האנומליות הקלות הנ"ל של הלב (MAC). המספר הממוצע של MAPs באנשים עם HHCT גבוה משמעותית מאשר באוכלוסייה, מה שרק מאשר את תפקידם האבחוני בהכרה של HHCT.

MAPs מתגלים בלידה או בילדות המוקדמת, חלקם ניתנים להתפתחות הפוכה (open foramen ovale-OOO), מסתם אוסטכיוס מוגדל וכו'. אחרים נמשכים לאורך כל החיים, אך עם הגיל הם יכולים לקבל משמעות קלינית עצמאית, התורמים ל התפתחות פתולוגיה או הפיכת גורם סיכון לפתולוגיה לבבית (תסחיף פרדוקסאלי ב-PAO (Onishchenko E.F., 2006), היצרות אבי העורקים עם אסימטריה של מסתם אבי העורקים התלת-צדדי (Zemtsovskiy E.V. et al., 2006), thrombooliembolic complications (MatVti. et al., 2001).

בהתבסס על הבדיקה הפנוטיפית, תוצאות בדיקת המשפחה, ניתוח הסימנים החיצוניים והקרביים, הרופא צריך לחשוד ב-HNST כזה או אחר. האמור לעיל מחייב מגוון רחב של רופאים להכיר את ההמלצות העדכניות לאבחון של HHCTs המונוגניים הנפוצים ביותר.

3.1 תסמונת מרפן (SM)

תסמונת מרפן היא HHST אוטוזומלי דומיננטי, רב מערכתי, פליאוטרופי המאופיין בשונות גבוהה בביטויים הקליניים. האבחנה של SM כיום עדיין מבוססת על הקריטריונים של גנט (De Paepe A. et al., 1996), שנמצאים כעת בעדכון (Ades L; 2007). הצורך לשנות גישות לאבחון של SM קשור להצלחת הגנטיקה המולקולרית, שאפשרה לחקור את טבען של מקרומולקולות פיברילין ולזהות את שלושת הסוגים שלה. כמו כן, נודע על האפשרות לפתח SM ותסמונות נלוות עקב מוטציות באחד משני הגנים (TGFBR1 ו-TGFBR2) המקודדים לקולטני גורם גדילה-β-TGF-β מתמר (Neptune E.R. et al., 2003).

האלגוריתם לאבחון SM מבוסס על בחירת קריטריונים גדולים וקטנים המאפיינים את חומרת השינויים ברקמת החיבור באיברים ובמערכות שונות. קריטריונים גדולים מציינים את הנוכחות במערכת המקבילה שינויים משמעותיים מבחינה פתולוגית. קריטריונים קטנים, ובמקרים מסוימים - קריטריון אחד גדול, מצביעים על מעורבות של מערכת כזו או אחרת בפתולוגיה של רקמת החיבור. רשימת הקריטריונים הגדולים והקטנים מוצגת בטבלה. אחד.

טבלה 1. קריטריונים של גנט לאבחון של תסמונת מרפן (De Paepe et al., 1996)

שלטים גדולים

שלטים קטנים

נוכחות של 4 סימנים מתוך 8 מהבאים:

חפירת פקטוס מתונה

עיוות בחזה

תנועתיות יתר במפרקים

עיוות בחזה במשפך

חיך מקומר עם שיניים צפופות

דורש ניתוח

עיוותים בגולגולת (דוליצוצפליה*,

היפופלזיה זיגומטית

היחס בין חלקי הגוף העליון והתחתון

עצמות, אנופטלמוס, סדקים אלכסוניים בכף היד, רטרוגנטיה)

<0,86 или отношение между размахом рук и

גובה ≥ 1.05

4. בדיקת שורש כף היד חיובית ו

אגודל (שטיינברג)

5. עקמת > 20° או spondylolisthesis

יישור מרפקים

מפרק עד 170°

תזוזה מדיאלית של המלאולוס המדיאלי,

מוביל לכפות רגליים שטוחות

8. בליטה של ​​האצטבולום בכל דרגה

(אושר על ידי צילום רנטגן)

שינויים במערכת השלד תואמים קריטריון מרכזי - משמעותי מבחינה פתולוגית

משתנה אם מתגלים לפחות 4 מתוך 8 לעיל שלטים גדולים.

מערכת השלד מעורבת אם:

לפחות 2 שלטים גדולים, או אחד גדול ו-2 שלטים קטנים.

מערכת חזותית

Subluxation של העדשה

לֹא נוֹרמָלִי

קַרנִית

(לפי התוצאות

מדידות קרטומטריות)

התארכות הציר הקדמי-אחורי של גלגל העין (לפי

אולטרסאונד) עם קוצר ראייה

קשתית היפופלסטית וסוגר אישונים היפופלסטי

מערכת הראייה מעורבת אם מזוהים שני סימנים קלים

מערכת הלב וכלי הדם

סיומת

עולה

אבי העורקים* עם אבי העורקים

צניחת שסתום מיטרלי

עם או בלי רגורגיטציה ומעורבות של שניהם

התרחבות של עורק הריאה בהיעדר

מינימום של הסינוסים של Valsalva; אוֹ

היצרות מסתמים או היקפית ריאתית או

דיסקציה של אבי העורקים עולה

כל סיבה ברורה אחרת, מתחת לגיל 40;

* אומדן מידת ההתרחבות מתבצעת תוך התחשבות

הסתיידות של הטבעת המיטרלית לפני גיל 40;

גיל ושטח גוף

הרחבה או ריבוד

בית החזה או דופן הבטן

לפי נומוגרמות (ראה נספח 1)

אבי העורקים מתחת לגיל 50

מערכת הלב וכלי הדם מעורבת אם מתקיים קריטריון עיקרי אחד או מינורי אחד

מערכת ריאות

חָסֵר

פנאומוטורקס ספונטני

בולה אפיקלית מאושרת בצילום רנטגן

חזה

פעולה מכנית מקומית

בקע חוזר או חתך

העור מעורב אם נמצא סימן קל אחד

דורה מאטר

אקטזיה דוראלית לומבוסקרלית,

חָסֵר

מזוהה על ידי CT או MRI**

תורשה עמוסה

קרובי משפחה,

חָסֵר

לְסַפֵּק

אבחון

קריטריונים;

מוטציות ב-FBN1,

מפורסם

כפי ש

גורמים לתסמונת מרפן; אוֹ

נוכחות של סמני DNA של תסמונת מרפן

מעורבות בנוכחות שלט אחד גדול

הדרישות לאבחון של SM שונות בהתאם לנתוני ההיסטוריה התורשתית.

למטופל הנבדק:

אם ההיסטוריה המשפחתית או התורשתית אינה כבדה, SM נקבע בנוכחות קריטריונים גדולים לפחות בשתי מערכות שונות ומעורבות של מערכת איברים שלישית.

במקרה של הקמת מוטציה שידועה כגורמת ל-SM אצל אחרים, מספיק קריטריון אחד גדול במערכת איברים אחת ומעורבות של מערכת איברים שנייה.

עבור אנשים הקשורים לחולה המאובחן עם תסמונת מרפן, מספיקה נוכחות של קריטריון גדול בהיסטוריה המשפחתית, כמו גם קריטריון אחד גדול במערכת איברים אחת ומעורבות של מערכת איברים אחרת.

אם מתקיימים הקריטריונים של גנט לאבחון SM, יש לבצע מחקר גנטי מולקולרי לחיפוש מוטציות בגנים המקודדים לפיברילין.

מנקודת המבט של ההיגיון הפורמלי, במקרה בו חסרים לנבדק שני קריטריונים עיקריים בשתי מערכות וסימנים למעורבות של המערכת השלישית, לא ניתן לבצע אבחנה של SM. עם זאת, מחקר בינלאומי שנערך לאחרונה על 1009 חולים עם מוטציה גנטית שאושרה גנטית בגן פיברילין הראה כי הסיכון לסיבוכים (נתיחה של אבי העורקים והצורך בהתערבות כירורגית) אצל אנשים עם סט לא שלם של קריטריונים של גנט הוא כמעט זהה לזה של הקבוצה של אנשים עם סט שלם של קריטריונים (Faivre L et al., 2008).

מהאמור לעיל עולה כי חולים רבים שאינם עומדים בקריטריונים של גנט דורשים לא פחות תשומת לב והשגחה רפואית. ברור שלא ניתן לייחס חולים כאלה לקבוצת האנשים הבריאים ויש לציין סטיות בולטות במבנה ובתפקוד של רקמת החיבור, שזוהו במהלך הבדיקה בקטגוריה זו של חולים. פנוטיפ דמוי מרפן (MPF). בנוסף ל-SM, מחברי הקריטריונים של גנט מזהים HHSTs הדומים בביטויים פנוטיפיים.

הפרעות תורשתיות עם פנוטיפים חופפים הקשורים לתסמונת מרפן

התכווצות מולדת ארכנודקטיליה (121050)

מפרצת משפחתית של אבי העורקים החזה (בעבר, מצב זה נקרא ארדהיים cystic medionecrosis). (OMIM 607086)

דיסקציה משפחתית של דופן אבי העורקים (132900)

עדשה חוץ רחמית משפחתית (129600)

תסמונת לואיס-דיץ, (סוג 2B; LDS2B) 610380

MASS - תסמונת 604308

תסמונת צניחת מסתם מיטרלי תורשתית (OMIM 157700)

תסמונת סטיקלר (ארטרו-אופטלמופתיה תורשתית) (108300)

תסמונת שפרינצן-גולדברג (182212)

הומוציסטינוריה (OMIM 236200)

תסמונת אהלר-דנלוס (סוג קיפוסקוליוטי) (סוג קיפוסקוליוטי, OMIM 225400; סוג תנועתיות יתר, OMIM 130020)

Joint Hypermobility Syndrome (OMIM 147900).

שרירים ועורות. כמו כן, הפרעות יכולות להשפיע על העיניים, הלב, הריאות, הכליות, מערכת העיכול וכלי הדם.

ישנם למעלה מ-200 סוגים של מחלות רקמת חיבור.

הגורמים והתסמינים משתנים בהתאם למחלה הספציפית.

מחלות רקמת חיבור תורשתיות

קבוצת מחלות זו היא תוצאה של שינויים בגן מסוים. רבות מהמחלות הנגרמות על ידי גורם תורשתי הן נדירות ביותר. המאמר ישקול את ההפרות הנפוצות ביותר.

• תסמונת אהלר-דנלוס (EDS). כולל קבוצה של 10 מחלות. SED מאופיין במפרקים ניידים מדי, עור היפראלסטי וצמיחה לא תקינה של רקמת צלקת. התסמינים יכולים לנוע בחומרה בין קלות למוגבלות. בהתאם לסוג התסמונת, ניתן להבחין בין הסימנים הבאים של המחלה:
• Rachiocampsis.
• כלי דם חלשים.
• חניכיים מדממים.
• בעיות בריאות, מסתמי לב ועיכול.
• Epidermolysis Bullosa (EB). באנשים הסובלים מ המחלה הזו, העור כל כך שביר ודק שהוא ניזוק אפילו ממכה קלה, חבורה ואפילו חיכוך של בגדים. צורות מסוימות של אפידרמוליזיס בולוזה משפיעות על מערכת העיכול, מערכת הנשימה, השרירים ו שַׁלפּוּחִית הַשֶׁתֶן. המחלה נגרמת מחוסר בחלבונים מסוימים בעור. ניתן לקבוע נוכחות של EB מלידה של ילד.
• תסמונת מרפן. המחלה תוקפת את העצמות, העיניים, הלב וכלי הדם. אנשים עם מחלה זו הם בדרך כלל גבוהים, עם עצמות מוארכות ואצבעות "עכביש" דקות. תסמונת מרפן גורמת לרוב לבעיות עיניים עקב מיקום לא תקין של העדשה. אבי העורקים (העורק הגדול ביותר בגוף) עלול להגדיל, ולפעמים להוביל לקרע קטלני. הגורמים למחלה זו הם מוטציות בגן המווסת את מבנה החלבון פיברילין-1.
• Osteogenesis imperfecta (אוסטאופתירוזיס). המחלה מאופיינת בשבריריות של עצמות, מסת שריר נמוכה, עייפות של המפרקים והרצועות. ישנם מספר סוגים של osteogenesis imperfecta. התסמינים עשויים להשתנות מעט בהתאם לסוג המחלה. הסימנים הבאים שכיחים:
• גוון כחלחל או אפור ללבן העיניים.
• · עור דק.
• · עמוד שדרה מעוקל.
• בעיות במערכת הנשימה.
• · אובדן שמיעה.
• שבריריות של שיניים.

המחלה מתפתחת עקב מוטציה בשני גנים האחראים לייצור קולגן מסוג 1. ייצור ואיכות חלבון מופחתים. קולגן מסוג 1 חשוב מאוד כבסיס המבני של עצמות ועור.

מחלות אוטואימוניות

במקרים אחרים, לא ניתן לקבוע את הגורם למחלה. מדענים מאמינים שלפעמים הסביבה יכולה לעורר הפרה של רקמת החיבור, אם אדם רגיש לכך מבחינה גנטית. במחלות אוטואימוניות, מערכת ההגנה הטבעית של הגוף מייצרת נוגדנים התוקפים את רקמות הגוף עצמו.

מחלות כאלה כוללות:

• פולימיוזיטיס ודרמטומיוזיטיס. הפרות אלו קשורות קשר הדוק. בגללם יש תהליך דלקתיבשרירים (פולימיוזיטיס) ובעור (דרמטומיוזיטיס). התסמינים של שתי המחלות הם כדלקמן:
• חולשת שרירים.
• · עייפות.
• · קשיים בבליעה.
• · קוצר נשימה.
• · חום.
• · ירידה במשקל.

התהליך הפתולוגי של דרמטומיוזיטיס מערב אזורים בעור סביב העיניים ובכפות הידיים.

• דלקת מפרקים שגרונית. זוהי מחלה שבה מערכת החיסון תוקפת את הקרום הדק (סינוביום) המקיף את המפרק. ההפרעה מתבטאת בכאבים, ירידה בתנועתיות, תחושת חמימות ונפיחות של המפרקים וכן דלקות בכל הגוף. תסמינים אחרים כוללים:
• · עייפות.
• אֲנֶמִיָה.
• · חום.
• אובדן תיאבון.

דלקת מפרקים שגרונית עלולה להוביל לנזק קבוע ולעיוות במפרקים.

• סקלרודרמה. המונח הזהמאחד קבוצות של מחלות הגורמות לעיבוי, התגבשות עור, התפשטות רקמת צלקת ופגיעה באיברים פנימיים. מחלות אלו מתחלקות לשתי קטגוריות עיקריות: סקלרודרמה מקומית וטרשת מערכתית.
• המגוון המקומי מוגבל לעור ולעיתים לשרירים הבסיסיים. הסוג המערכתי של המחלה פוגע גם בכלי הדם וברוב האיברים.
• תסמונת סיוגרן. זוהי מחלה כרונית שבה מערכת החיסון תוקפת את בלוטות ההפרשה החיצונית, למשל בעיניים או בפה. תסמינים של המחלה יכולים להביא מעט אי נוחות, ויכולים להפוך למחלישים באמת. למרות שהעיניים והפה היובש נחשבים לתסמינים העיקריים של תסמונת סיוגרן, חולים רבים סובלים גם מחולשה קיצונית ומכאבי פרקים. המצב גם מגביר את הסיכון ללימפומה, שעלולה להוביל לבעיות בכליות, ריאות, כלי דם, מערכת העיכול ומערכת העצבים.
• זאבת אדמנתית מערכתית. המחלה מאופיינת בדלקת של המפרקים, העור והאיברים הפנימיים. ניתן להבחין בין התסמינים הבאים:
• · פריחה בצורת פרפר על הלחיים ובצידי האף.
• רגישות לאור השמש.
• כיבים בפה.
• · איבוד שיער.
• הצטברות נוזלים סביב הלב.
• · בעיות כליה.
• אֲנֶמִיָה.
• · פגיעה בזיכרון ובריכוז.
• דלקת כלי דם. המונח מאחד יותר מ-20 מדינות שונותגורם לדלקת של כלי הדם. הם יכולים להשפיע לרעה על זרימת הדם לאיברים ולרקמות גוף אחרות. דלקת כלי דם יכולה להשפיע על כל כלי.
• מחלת רקמת חיבור מעורבת (MCTD). לחלק מהאנשים יש סימפטומים של זאבת, סקלרודרמה, פולימיוזיטיס, דרמטומיוזיטיס ודלקת מפרקים שגרונית בו זמנית. במקרה זה, רופאים מאבחנים לעתים קרובות מחלת רקמת חיבור מעורבת.

עבור חולים רבים, התסמינים אינם גורמים לאי נוחות רבה, אך קורה שסיבוכים עלולים להיות מסכני חיים. בין ההשלכות החמורות ביותר של CTD הן זיהומים, אי ספיקת כליות, התקף לב ושבץ מוחי.

הטיפול ב-CTD תלוי בגורמים רבים, כולל המהלך הספציפי של המחלה, התסמינים הבולטים ביותר וחומרתם.