] старую версию поста

Лимфома - это онкологическое заболевание лимфатической ткани, характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит накопление патологических «опухолевых» лимфоцитов. Большое количество молекулярно-генетических событий, сопровождающих процесс созревания лимфоцитов, и возможность фатальной ошибки на любом из этапов, объясняют большую гетерогенность лимфом, а также трудности их классификации.

Для упрощения понимания материала отметим, что основными группами лимфо-пролиферативных заболеваний (ЛПЗ) являются: [1 ] В-клеточные ЛПЗ, [2 ] Т-клеточные ЛПЗ, [3 ] лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина). В- и Т-клеточные ЛПЗ (исключая В- и Т-клеточные лейкозы) объединяют в общую группу, обозначаемую термином «неходжкинские лимфомы» (НХЛ).

Таким образом, все лимфомы разделяют на две большие группы:

лимфома Ходжкина (злокачественная опухоль, развивающаяся из лимфатической ткани, включая лимфатические узлы и другие органы, составляющие часть защитной системы организма [селезенку, вилочковую железу, костный мозг], и характеризующаяся гранулематозными разрастаниями с наличием гигантских клеток Березовского - Штернберга [см. далее]; синонимы: болезнь Ходжкина или лимфома Ходжкина, или злокачественная гранулема, или лимфогранулематоз);

неходжкинские лимфомы (НХЛ; гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, которые отличаются по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на лечение и прогнозу). В свою очередь классификация НХЛ основана на типе лимфоцитов, составляющих основу опухоли: 85% приходится на В-клеточные лимфомы, по 15% - на Т-клеточные лимфомы и лимфомы, основу которых составляют клетки, напоминающие натуральные киллеры (Т/NK-клеточные лимфомы).

подробнее об эпидемиологии, биологии, молекулярной генетике, морфологии, классификации, клинике, стадировании, диагностике и лечении НХЛ Вы можете прочитать в журнале «Практическая Онкология» №19, 2004 [читать ]).

Решение о принадлежности лимфомы к группе [1 ] НХЛ или к [2 ] болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании обнаруживаются немногочисленные опухолевые клетки характерного строения (клетки Березовского-Штернберга-Рида и клетки Ходжкина) располагаются среди преобладающего реактивного клеточного окружения (окружающие неопухолевые клетки, формирующие один из типичных гистологических вариантов строения опухоли), то ставится диагноз болезни Ходжкина. Если эти специфические клетки не находятся, а выявляют В-клетки или Т/NK-клетки внекостномозговой лимфоидной ткани различной гистогенетической принадлежности и степени дифференцировки), то лимфому относят к группе неходжкинских.

подробнее [1 ] в статье «Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика лимфомы Ходжкина» Ю.А. Криволапов, Российская медицинская академия последипломного образования» (журнал «Практическая онкология» №2, 2007) [читать ] и [2 ] в статье «Неходжкинские лимфомы: основы классификации и иммуноцитохимической диагностики» А.Ф. Джалилов, Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины (журнал «Онкология» №4, 2013) [читать ]

Наиболее часто лимфомы ЦНС развиваются у больных с врожденной и приобретенной несостоятельностью или дефектом иммунитета (врожденный синдром Вискотта-Олдрича, синдром дефицита IgA, ВИЧ [СПИД]). Ятрогенный иммунодефицит также влияет на развитие этих опухолей, в первую очередь это относится к трансплантации органов с развитием вторичной иммуносупрессии. Отмечается повышение риска при аутоиммунных заболеваниях, саркоидозе. Определенную роль в патогенезе лимфом ЦНС играет вирус Эпштейна-Барр.

читайте также пост: Вирус Эпштейна-Барр (на сайт)

Далее лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) и НХЛ будут объеденены в общий термин «лимфома». Поражение нервной системы при лимфо-пролиферативных заболеваниях может происходить вследствие сдавления нервных образований или их инфильтрации из лимфогранулематозных узлов, первичного образования лимфомы в ЦНС и вследствие паранеопластической реакции. Следует помнить, что внутричерепное поражение может возникнуть вследствие прорастания опухоли из шейных лимфатических узлов, а поражение спинного мозга и его оболочек может развиваться в результате прорастания опухоли в межпозвоночное отверстие.

Запомните ! Поражение центральной нервной системы (ЦНС) может быть как [1 ] первичным (первичная лимфома), в случае исходного развития лимфопролиферативного процесса в ЦНС так и [2 ] [реже] вторичным, за счет вовлечения невральных структур при метастазировании из нодулярных или экстранодулярных очагов лимфом (= генерализация лимфом; опухолевые клетки могут распространяться по лимфатическим и кровеносным сосудам в любую часть тела; mts регистрируют в 1 - 9 % аутопсийных случаев).

Первичная лимфома ЦНС макроскопически характеризуется очаговыми образованиями в полушариях головного мозга, обычно в базальных ганглиях, мозолистом теле, перивентрикулярно, в 35% случаев отмечают мультифокальный рост опухоли. Вторичное поражение ЦНС при системной лимфоме чаще характеризуется вовлечением в процесс мозговых оболочек, черепномозговых нервов испинномозговых нервных корешков, инвазией субарахноидального пространства и распространением лимфоидных клеток в структуры нервной системы.

Вовлечение спинного мозга возможно перивчно и при распространение лимфоидной инфильтрации на спинной мозг путем прямой инвазии через продолговатый мозг или путем диссеминации через спинномозговая (цереброспинальную) жидкость (ЦСЖ). На фоне первичной лептоменингеальной лимфома возможно множественное поражение спинномозговых корешков на различном уровне. Первичная спинальная эпидуральная НХЛ встречается крайне редко, особенно в детском возрасте. У взрослых она возникает в основном в 4 - 5 декадах жизни и, как правило, сопровождается компрессией спинного мозга. Лимфоидная инфильтрация чаще всего распространяется из паравертебрального пространства через межпозвонковые отверстия в эпидуральное пространство (твердая мозговая оболочка обычно ограничивает распространение опухоли на спинной мозг, однако при сдавлении артерии развивается ишемическая миелопатия). Наиболее часто поражаются шейно-грудные сегменты спинного мозга и конский хвост.

Основными клиническими формами и первичных, и вторичных лимфом ЦНС считаются: [1 ] одиночные илимножественные внутримозговые узлы; [2 ] диффузная менингеальная или перивентрикулярная инфильтрация (лептоменингеальная форма); [3 ] инфильтрация сетчатки или стекловидного тела (может предшествовать паренхиматозной или менингеальной опухоли или следовать за ними); 4) спинальная форма.

Обратите внимание ! В большинстве случаев НХЛ дебютируют поражением периферических или висцеральных лимфатических узлов (нодальные лимфомы), однако в последние годы [!!! ] увеличилось количество больных экстранодальными НХЛ, среди которых наибольшее значение имеют НХЛ ЖКТ, центральной нервной системы (ЦНС), НХЛ при ВИЧ-инфекции, в меньшей степени - НХЛ яичка.

Первичная лимфома ЦНС является редкой формой НХЛ с начальной локализацией в головном или спинном мозге. Первичные лимфомы ЦНС среди экстранодальных локализаций у взрослых занимают 2-е место после лимфом желудка. Частота их встречаемости составляет у взрослых 1 - 2 % от числа НХЛ и 5 % от всех опухолевых поражений ЦНС. Болеют преимущественно мужчины (соотношение М:Ж составляет 3:2; при синдроме приобретенного иммунодефицита [СПИД] 90% составляют мужчины). Встречается во всех возрастных группах, чаще у лиц старшего возраста; возрастная медиана составляет 55 лет (заболевание чаще встречается у лиц старше 60 - 70 лет и увеличивается с возрастом в 4 раза интенсивнее, чем НХЛ в целом; риск заболевания достигает пика к 80 - 90 годам).

Клиническая картина первичной лимфомы ЦНС характеризуется признаками внутричерепной гипертензии, эпилептическими приступами, менингеальными симптомами, когнитивными нарушениями, поражением черепных нервов. Очаговая неврологическая симптоматика зависит от локализации опухоли. В 50% опухоли локализуются в лобных долях. У 40% больных поражаются глубокие структуры головного мозга, сопровождающиеся сонливостью, вплоть до летаргии, нарушением психики. Исследование ЦСЖ при первичной лимфоме ЦНС характеризуется повышением белка, иногда свыше 1,5 г/л, плеоцитозом (у 50% больных) с опухолевыми клетками или реактивными лимфоцитами. Первичное поражение спинного мозга сопровождается нарушением двигательных функций, позднее присоединяются нарушения чувствительности и боли, ЦСЖ может быть без патологии. Лептоменингеальный вариант сопровождается краниальной невропатией, прогрессирующим люмбо-сакральным корешковым синдромом, повышением давления ЦСЖ, плеоцитозом. Симптомы интоксикации встречаются редко (менее 2%), но заболевание часто сопровождается значительным повышением уровня ЛДГ (лактатдегидрогеназы).

Трудности диагностики первичных лимфом ЦНС обусловлены отсутствием специфических клинических симптомов, нормальным анализом крови и биоптата костного мозга. При КТ головного мозга обнаруживаются изоденсивные или гиперденсивные очаги. При МР-томографии выявляются одиночные или множественные образования, имеющие неправильные и непрерывные контуры, гомогенно накапливающие контрастное вещество. Очаги располагаются чаще в лобных, теменных и височных долях, также встречаются и в проекции базальных ганглиев, мозолистом теле, таламусе. В Т1-режиме выявляются гипоинтенсивные очаги, в Т2-режиме - гиперинтенсивные с зоной умеренного отека. Типичным признаком данного вида внутричерепных опухолей является уменьшение и/или исчезновение очагов поражения после курса кортикостероидов. МРТ-картина лимфомы может напоминать МРТ при рассеянном склерозе. Однако при лимфомах чаще встречается вовлечение в патологический процесс серого вещества головного мозга. Основным методом диагностики служит стереотаксическая биопсия с иммуногистохимическим исследованием биоптата.

Обратите внимание ! В отношении лимфом головного мозга следует помнить следующее: [1 ] клиническая картина лимфом головного мозга неспецифична, данные нейровизуализационных методов исследования не являются патогномоничными, но позволяют заподозрить лимфому головного мозга (дифференциальный диагноз следует проводить с другими опухолями головного мозга, герпетическим энцефалитом, рассеянным склерозом (РС), токсоплазмозным энцефалитом на фоне ВИЧ и др.); [2 ] КТ-перфузия и МРТ-спектроскопия позволяют получить дополнительную информацию о природе очагового поражения и использовать эти данные при планировании оптимальной зоны биопсии, а также оценивать эффективность проведенного лечения; [3 ] стереотаксическая биопсия является стандартной, безопасной, информативной нейрохирургической методикой; [4 ] достоверным подтверждением лимфомы головного мозга является гистологическая верификация с обязательным определением иммунофенотипа опухоли (стандарт); [5 ] продолжительность жизни пациентов без лечения, по данным литературы, составляет не больше 2 месяцев, соответственно, своевременная диагностика и вовремя назначенное лечение значительно повышают выживаемость пациентов и улучшают качество их жизни.

читайте также пост: Токсоплазмоз (на сайт) и пост: Герпетический энцефалит (на сайт)

Оптимальные терапевтические подходы в лечении первичных лимфом ЦНС не найдены. Хирургическое лечение наименее оптимально. Используется системная химиотерапия с последующей лучевой терапией. При современной терапии средняя выживаемость при первичной лимфоме ЦНС - 18 месяцев; при этом 10-летняя выживаемость составляет 8%, а 5-летняя - 15%.

Литература :

статья «Лимфома центральной нервной системы» П.В. Власов, Ж.В. Шейх, О.O. Курзанцева, Ю.А. Сидоров;Кафедра лучевой диагностики ИПК ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ; Городская клиническая больница им. С.П. Боткина (Журнал «Радиология - практика» №1, 2004) [читать ]

статья «Первичная неходжкинская лимфома головного мозга» А.Т. Фиясь, О.П. Чайковская, В.В. Гламбоцкий; УО «Гродненский государственный медицинский университет»; УЗ «Гродненская областная клиническая больница»; Гродненское ГКО «Скорая помощь» (Журнал Гродненского государственного медицинского университета, №1 2012) [читать ];

статья «Хирургическая тактика и результаты лечения спинальных лимфом» Слынько Е.И., Пастушин А.И. (Отделение патологии позвоночника и спинного мозга, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина), Малышева Т.А., Черненко О.Г. (Отдел патоморфологии, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина); Український нейрохірургічний журнал, №2, 2014 [читать ];

статья «Вторичное поражение центральной нервной системы при неходжкинских лимфомах» Г.С. Тумян, РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва; журнал «Клиническая онкогематология», №1, 2010). [читать ];

статья «Лечение лимфом центральной нервной системы - обзор литературы и собственные данные» С.В. Миненко, Ю.В. Ларина, В.В. Птушкин, Н.К. Хуажева, В.В. Лунин, Т.Н. Пересторонина, Э.Р. Биячуев, А.В. Пшонкин, С.В. Семочкин, Ж.В. Шейх, В.Н. Яковлев, В.Г. Алексеев (ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздравсоцразвития России, Москва; ГУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина, Москва); журнал «Онкогематология» №3, 2011 [читать ];

статья «Первичная диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы (клинический случай и обзор литературы)» К.А. Комратова, Ю.Г. Абугова, С.С. Озеров, Д.С. Абрамов, Г.В. Терещенко, Н.В. Мякова; ФГБУ «Национальный научно-практический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, Москва (журнал «Онкогематология» №1, 2017) [читать ];

статья «Сложности диагностики первичной лимфомы головного мозга (клинический случай)» Л.И. Волкова, Е.Л. Турова, А.Б. Галунова, А.Э. Цориев; ФГБОУ ВО Уральский государственный медицинский университет, Екатеринбург, Россия; ГБУЗ СО Свердловская областная клиническая больница №1, Екатеринбург, Россия (журнал «Анналы клинической и эксперименталь-ной неврологии» №3, 2017) [читать ];

статья «Неврологический дебют неходжкинской лимфомы: сложности диагностики» Р.В. Магжанов, К.З. Бахтиярова, В.Ф. Туник, В.К. Долганюк, Н.А. Галлямова, Э.Н. Закирова, Е.В. Первушина; ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России; Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова, Уфа (журнал «Анналы клинической и экспериментальной неврологии» №2, 2014) [читать ];

статья «Стереотаксическая биопсия в дифференциальной диагностике лимфом головного мозга» Я.П. Зинкевич, В.И. Цимбалюк, А.Я. Главацкий, К.Р. Костюк, А.А. Болюх, А.А. Попов, М.Н. Шевелёв, Л.Ю. Пилипас; Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев (журнал «Клиническая онкология» №3, 2013) [читать ];

статья «Вариабельность клинико-инструментальных и лабораторных проявлений первичной лимфомы головного мозга у ВИЧ-инфицированных больных» Л.М. Киселева, М.А. Котов, Е.В. Васильева, А.Ф. Волков, Л.В. Ильмухина, Е.Н. Резникова; ФГБОУ ВО «Ульяновский государственный университет», г. Ульяновск, Россия; ГБУЗ «Центральная городская клиническая больница г. Ульяновска», г. Ульяновск, Россия (журнал «Ульяновский медико-биологический журнал» №4, 2016) [читать ];

статья «Системные поражения при лимфогранулематозе» О.В. Стоянова, М.А. Барабанова, Т.А. Петропавловская, Г.Г. Музлаев; ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России, г. Краснодар (журнал «Кубанский научный медицинский вестник» №6, 2012) [читать ];

статья «Особые формы неходжкинских лимфом» А.Н. Богданов, А.Г. Максимов, В.О. Саржевский, Н.А. Аносов; Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург (журнал «Практическая онкология» №3, 2004) [читать ];

статья «Злокачественная лимфома области головы и шеи» Э.В. Лукач, В.Я. Дихтярук; Отделение онкопатологии ЛОР-органов, ГУ «Институт отоларингологи им. проф. А.И. Коломийченка АМН Украины» (Журнал вушних, носових і горлових хвороб, №3, 2004) [читать ];

статья «Злокачественная В-клеточная лимфома переднего зрительного пути» О.Ф. Тропинская, Н.К. Серова, А.В. Голанов, Г.Л. Кобяков, Л.В. Шишкина, В.Л. Пучков, С.В. Золотова, Е.В. Виноградов; ФГБУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАМН, Москва (журнал «Вопросы нейрохирургии» №4, 2014) [читать ];

клинические рекомендации «Росcийские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний» под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко М.: Медиа Медика, 2013. - 104 с.: ил. (журнал Современная онкология, www.con-med.ru) [читать ];

клинические рекомендации «Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению неходжкинских лимфом» ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; 2014 [читать ]

© Laesus De Liro

Уважаемые авторы научных материалов, которые я использую в своих сообщениях! Если Вы усматривайте в этом нарушение «Закона РФ об авторском праве» или желаете видеть изложение Вашего материала в ином виде (или в ином контексте), то в этом случае напишите мне (на почтовый адрес: [email protected] ) и я немедленно устраню все нарушения и неточности. Но поскольку мой блог не имеет никакой коммерческой цели (и основы) [лично для меня], а несет сугубо образовательную цель (и, как правило, всегда имеет активную ссылку на автора и его научный труд), поэтому я был бы благодарен Вам за шанс сделать некоторые исключения для моих сообщений (вопреки имеющимся правовым нормам). С уважением, Laesus De Liro.

Первичная лимфома ЦНС — это редкая, крайне агрессивная злокачественная интракраниальная опухоль. Гистологически она относится к В-клеточным неходжкинским лимфомам.

Клиника

Для заболевания характерен короткий анамнез(несколько недель — месяцев), а симптоматика зависит от области мозга, вовлеченной в патологический процесс.

Отличительной особенностью лимфом ЦНС является быстрый регресс симптомов на фоне приема глюкокортикостеройдных препаратов.

Диагностика

В качестве стандарта визуализации используется МРТ головного мозга в следующих режимах: Т1, Т1 с контрастным усилением, Т2, FLAIR. В Т1 режиме без контрастирования — изоинтенсивный сигнал. В режиме Т1 с контрастным усилением опухоль чаще всего гомогенно накапливает контрастное вещество и имеет четкие границы. В Т2, FLAIR опухоль гипо- или изоинтенсивна. Вокруг опухоли характерна зона гиперинтенсивного сигнала в Т2 режиме, обусловленная перифокальным отеком. Опухоль может проявляться как единичными, так и множественными очагами.

Следует отметить, что данных нейровизуализации не достаточно для постановки диагноза. Перед началом лечения необходима гистологическая верификация(стереотаксическая или открытая биопсия) опухоли. Хирургическое удаление опухоли ни как не влияет на общую выживаемость. Перед верификацией диагноза необходимо исключить ВИЧ-инфекцию. Дифференциальная диагностика с токсоплазмозом и глиальными опухолями.

Лечение

Химиотерапия

После гистологического подтвержения первичной лимфомы ЦНС необходимо в короткие сроки начать лечение. Больной должен быть направлен к онкологам, гематологам для продолжения лечения. При этом заболевании показано проведение химиотерапии. Наиболее эффективными являются схемы лечения на основе высокодозного метотрексата. В Центре Нейрохирургии им. Бурденко реализован метод интраартериальной химиотерапии с прорывом гематоэнцефалического барьера . Преимущества данного метода заключаются в том, что при схожих результатах, по сравнению с системным введением, пациент получает меньшую дозу химиопрепаратов. Однако эта методика требует хорошо подготовленного нейрохиургического стационара с возможностью проведения эндовазального вмешательства, анестезиологии, химиотерапии.

Решение о тактике лечения рецидива лимфомы зависит от времени с момента верификации, продолжительности ремиссии, состояния пациента, распространенности заболевания.

Лучевая терапия

При первичной лимфоме головного мозга в качестве лучевой терапии проводят облучение всего головного мозга с бустом на очаг поражения. Обычно мы рекомендуем данный метод лечения при рецидиве или в случае неполного ответа заболевания на фоне проведения химиотерапии.

Несмотря на хорошие результаты лечения, заболевание склонно к частому рецидивированию. Поэтому после проведенного курса лечения, даже в случае полного ответа опухоли(отсутствия клинико-рентгенологических признаков опухоли), необходимо постоянное наблюдение. Необходимо проведение МРТ головного мозга с контрастированием каждые 3 месяца в течение 2-х лет после окончания лечения. Далее — каждые 6 месяцев.

Лимфомы и гематопоэтические опухоли / Первичная лимфома ЦНС / МКБ/О 9590/3

Определение

Рис.1327-1328

Первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) - инфильтрация лимфоцитами белого вещества головного мозга с формированием облаковидных зон (рис.1328) и типичным поражением валика и колена мозолистого тела (рис.1327), без других изменений со стороны лимфоидных органов (чаще всего это неходжкинский тип В-клеточной лимфомы). Встречается у иммунокомпрометированных лиц, часто у ВИЧ-инфицированных или у реципиентов после трансплантации органов.

Эпидемиология

2-6% от всех опухолей ЦНС, пик встречаемости: у лиц с иммунодефицитом моложе 40 лет, у лиц с нормальным иммунитетом в 50-70 лет.

Морфология

Солидное округлое образование с четкими и ровными контурами, имеет не резко выраженный перифокальный отек.

На КТ чаще плотность (80%) и реже → (20%). Некроз ↓. Отека нет или незначительно степени выраженности .

На МРТ → паренхиме мозга, может быть несколькопо Т2 и слабо↓по Т1, за счет гиперклеточности имеет DWI (высокое соотношение ядро/цитоплазматического отношения и низкого внутриопухолевого содержания воды) .

Опухоль окружает перифокальный отек, в большинстве случаев не выраженный (размер опухоли не соответствует размеру отека). В центре опухоли может возникать некроз (типично для ВИЧ-инфицированных больных). Узлы опухоли четко отграниченные, образования разной величины, чаще округлой формы . Характер инфильтрации диффузный с нечеткими границами . Опухолевые клетки могут быть найдены далеко от грубо признанных границ опухоли .

Рис.1331-1333

Очаг лимфомы в белом веществе полуовального центра левого полушария большого мозга (стрелка на рис.1331-1333), окруженный перифокальным отёком (головки стрелок на рис.1331).

Перифокальный отек гораздо менее обширный, чем видно у первично глиальных опухолей или метастазов . Располагается лимфома в подавляющем большинстве супратенториально, в базальных ядрах, полушариях, а так же типично распространяется по комиссуральным волокнам (через мозолистое тело на противоположную сторону образуя фигуру “бабочки”).

Рис.1334-1336

Участок мозга, пораженный лимфомой (стрелка на рис.1334), окруженный перифокальным отёком (звёздочки на рис.1334). Валик и колено мозолистого тела, пораженные лимфомой (головки стрелок на рис.1335). Накопление контраста в участках поражения (рис.1336).

У части пациентов наблюдается компактное солидное строение опухоли, а у других с центральным некрозом (последнее типично для ВИЧ-инфицированных пациентов) .

Рис.1337-1339

Области головного мозга, пораженные лимфомой - в базальных ядрах справа и в стволе мозолистого тела (стрелки на рис.1337) у ВИЧ-инфицированного больного. В левой лобной доле с распространением через мозолистое тело определяется лимфоидный инфильтрат с зоной некроза (головки стрелок на рис.1338), а так же аналогичный инфильтрат в базальных ядрах справа, симулирующий глиобластому(головка стрелки на рис.1339).

При СПИДе и после трансплантации определяются множественные поражения наблюдаются 60-85% .

Рис.1340-1342

Множественные очаги лимфомы, расположенные в белом веществе субкортикально (головки стрелок на рис.1340), кроме того в валике мозолистого тела (стрелка на рис.1341), а так же инфратенториально (стрелка на рис.1342).

Встречается атипичное проявление первичной центральной нервной системы лимфомы

Рис.1342б Определяется необычное, заметное, мультифокальное, штриховое контрастное усиление, которое, как представляется, соответствует периваскулярным пространствам. В сканировании позвоночника на МРТ наблюдалась миелопатия с набуханием всего спинного мозга.

Локализация

Наиболее распространенными места являются перивентрикулярное белое вещество, мозолистое тело и базальные ганглии. Реже опухоль включает в себя мостомозжечковый угол и мозжечок. Т-клеточные лимфомы по-видимому, возникают в мозжечке чаще. ПЛЦНС имеет отчетливую тенденцию к периваскулярному распространению.

Лептоменингиальное или эпендимное участие происходит примерно в 12% случаев. Лептоменингеальные ПЛЦНС не ассоциированные с поражением паренхимы мозга являются редкостью, включающей в себя приблизительно 7% ПЛЦНС . Дуральное участие редко встречается у пациентов с ПЛЦНС . Исключение - фолликулярная лимфома, найдена за пределами ЦНС, все другие подтипы лимфомы могут присутствовать в мозге .

Рис.1343-1345

Лимфома с характерным видом бабочки при распространении через колено мозолистого тела (стрелки на рис.1343), окруженная перифокальным отёком (головки стрелок на рис.1344). Поражение в правой гемисфере мозжечка (головки стрелки на рис.1345). Накопление контраста в участке поражения (стрелка на рис.1345).

Контрастное усиление

Рис.1346-1348

Интенсивное гомогенное накопление контрастного препарата. При наличии некротического фокуса - контрастирование кольцевидное .

Рис.1349-1351

Контрастное усиление имеет облаковидный паттерн адсорбции агента (рис.1346-1350), однако в случае с лимфомой на фоне иммунодефицита (ассоциированной с ВИЧ-инфекцией или после лечения цитостатиками) контрастирование может иметь паттерн “короны” из-за центрального некротического распада в опухоли (стрелка на рис.1351).

Дифференциальная диагностика

Глиома

По сравнению с глиомами лимфома имеет низкие показатели перфузии. По сравнению с глиомами 60% лимфом не имеют перифокального отека или он не выраженный, как при злокачественных глиомах. При использовании кортикостероидов происходит регрессия перифокального отека, уменьшение размеров образования, а иногда его исчезновение, что не встречается при глиомах (лимфомы “опухоли-призраки”). У лимфомы низкие показатели перфузии (по сравнению с АА и ГБ) . ADC лимфом были значительно ниже, чем ГБ. Глиома показывает интенсивность сигналана Т2, в то время как ПЛЦНС обычно ↓→ .

Рис.1352-1354

Для глиобластомы, анапластической астроцитомы и лимфомы характерно поражение мозолистого тела при распространении процесса (рис.1352-1354).

Метастазы

Метастатические опухоли как правило имеют обширный перифокальный отек и масс-эффект, не соответствующий размерам очага, что встречается в обратной зависимости при лимфоме ЦНС. При подозрении на метастаз рекомендуется ПЭТ-сканирование. В большинстве случаев дифференциальная диагностика исключительно на основе визуализации не достоверна.

Рис.1355-1357

Метастаз в левой лобной доле (головка стрелки на рис.1355), окруженный обширным перифокальным отёком (звёздочка на рис.1355). Очаг лимфомы при контрастном усилении с не резко выраженным перифокальным отёком (головки стрелок на рис.1356, 1357).

Токсоплазмоз

Возникновение абсцесса мозга так же как и лимфомы происходит чаще на фоне иммуносупрессии. При этом абсцессы имеют свойство ограничивать диффузию, но лимфома так же имеет повышенный МР-сигнал на DWI. При контрастировании абсцесс накапливает контраст по типу кольца или “короны”, лимфома чаще гомогенно адсорбирует контрастный агент. Лимфома имеет менее выраженный перифокальный отек, чем абсцесс. Кроме того, стоит прибегнуть к лабораторной диагностике и поиску специфических антител (IgG, IgM) в крови.

Рис.1358-1360

Абсцессы при токсоплазмозе (головки стрелок на рис.1358) с выраженным перифокальным отёком и участки поражения при лимфоме (стрелки на рис.1358) с не резко выраженным перифокальным отёком. Характер накопления контрастного препарата в абсцессах (стрелки на рис.1359) и накопление контраста в поражения при лимфоме с некрозом (головки стрелок на рис.1360) и солидном поражении (стрелка на рис.1360).

Ответ на терапию токсоплазмоза в течение 1-2 недель способствует диагнозу токсоплазмоза. Если нет ответа, есть большая вероятность ПЛЦНС. Исследования показали, что перфузия может также использоваться у больных со

СПИДом для дифференцировки токсоплазмоза от лимфома. ↓rCBV в токсоплазмозных поражениях, вероятно, обусловлена отсутствия сосудов в пределах абсцесса; rCBV в лимфомах, вероятно, возникает из-за гиперваскуляризации в очагах активного опухолевого роста. ↓rCBV в отеке, по видимому связано с сужением сосудов, а так же с повышенным интерстициальным давлением .

Менингиома

Менингиомы может быть трудно отличить от периферийной лимфомы, которая находится в контакте с менингеальной поверхностью. Тем не менее, кальцификации часто видели в менингиомы и не найдены в лимфомах .

Клиническая картина, лечение и прогноз

Общемозговые (25%) и очаговые (60%) симптомы, припадки 15% и увеит 12% . Клинические симптомы ПЛЦНС переменные, в зависимости от расположения опухоли и внутричерепного давления. Очаговые симптомы присутствуют в около 50% больных и включают головную боль, судороги, изменения личности, двигательные расстройства и мозжечковые знаки. Дисфункция черепных нервов присутствует в 10-40%.

Пациенты в возрасте до 50 лет имеют лучший результат по сравнению с пожилых пациентами. Пациенты со СПИДом имеют менее благоприятное течение. Общая выживаемость колеблется от 3 недель до 21 месяцев.

Рис.1361-1363

Лимфома в области валика мозолистого тела при первом обнаружении (рис.1361). МРТ того же пациента после химиотерапии демонстрирует сокращение участка поражения (рис.1362). Хирургическая резекция участка, пораженного лимфомой (стрелка на рис.1363) с последующим выявлением очагов в белом веществе левого полушария большого мозга (головка стрелки на рис.1363).

Лечение лимфом преимущественно консервативное при точно поставленном диагнозе, проведение химиотерапии с хорошими результатами. Хирургическое лечение не приносит результатов, в половине случаев возникают рецидивы .

Попытка резекции опухоли противопоказана из-за диффузно-инфильтративного характера лимфом, и потому операция может привести к неврологическому дефициту . Использование лучевой терапии или химиотерапии может продлить медиану выживаемости. Тем не менее, высокие дозы метотрексата является самым активным и важным агентом в лечении этого заболевания . Окончательный диагноз с помощью стереотаксической биопсии (СТБ имеет осложнения в виде кровоизлияния) .

Возраст и состояние на момент постановки диагноза являются наиболее важным и прогностическими факторами. Плохие прогностические факторы включают в себя: расположение в глубоких структурах головного мозга, пожилой возраст пациентов, повышение в сыворотке ЛДГ и увеличения белка в СМЖ. С увеличением числа факторов риска, 2 года выживание падает с 80% до 48% и до 15% .

Первичная лимфома центральной нервной системы - экстранодальная агрессивная неходжкинская лимфома с изолированным поражением головного мозга, его оболочек, спинного мозга или глаза со специфическими неврологическими проявлениями без признаков системного вовлечения.

Исторически первичная лимфома центральной нервной системы впервые описана в 1929 г. P. Bailey как периваскулярная саркома. Синонимами первичной лимфомы центральной нервной системы были также саркома из ретикулярных клеток, диффузная гистиоцитарная лимфома, микроглиома.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В США, по данным за 2012 г., первичная лимфома центральной нервной системы встречалась с частотой 51 случай на 10 000 000 в год. Отмечается, что частота первичной лимфомы центральной нервной системы постоянно возрастает. Первичные лимфомы центральной нервной системы составляют 4-7% из первично диагностированных опухолей головного мозга и до 10-12% всех экстранодальных лимфом.

Среди ВИЧ-инфицированных заболеваемость весьма высока и составляет 6-20%. Соотношение по полу М:Ж=2:1, среди ВИЧ-инфицированных 95% больных первичной лимфомой центральной нервной системы - мужчины. Медиана возраста заболевших составляет 55 лет, у ВИЧ-инфицированных - 35 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
Фоном для развития первичной лимфомы центральной нервной системы предполагается длительная предшествующая иммуносупрессия, как лекарственная (например, терапия глюкокортикоидами более 6 мес), так и связанная с участием иммуносупрессивных вирусов: Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека 8 типа (HHV-8), ВИЧ. Отмечается, что уменьшение уровня CD4+ лимфоцитов в крови менее 30в1 мкл у ВИЧ-инфицированных, не получающих высокоактивной антиретровирусной терапии, является наибольшим фактором риска. Кроме того, вирус Эпштейна-Барр у ВИЧ-инфицированных с первичной лимфомой центральной нервной системы встречается почти у 100%.

Вирус HHV-8 выявлен у 56% первичной лимфомы центральной нервной системы.

Предполагается наличие специфической нейротропности опухолевых клеток, при которой B-лимфоциты могут быть перенесены в центральную нервную систему через гематоэнцефа-лический барьер и адгезироваться к церебральному эндотелию. Клетки лимфомы систематически подвергаются эрадикации интактной иммунной системой, однако в центральной нервной системе как «забарьерном» органе они способны избегать иммунного надзора. Очаги воспаления в головном мозге также могут приводить к появлению неопластического моноклона. В патогенезе первичной лимфомы центральной нервной системы играют роль ИЛ-6 и ИЛ-10, уровень которых повышается в ликворе у значительной части больных. Также обсуждается роль мутации гена bcl-6, экспрессия которого определяется в большинстве случаев и ассоциирована с увеличением выживаемости.

ОБЛАСТИ ПОРАЖЕНИЯ
Наиболее часто (>90%) у пациентов первичная лимфома центральной нервной системы поражается паренхима головного мозга.

В 75% встречается солитарное поражение, но оно бывает и многофокусным. 75% всех первичной лимфомы центральной нервной системы имеют супратенториальное расположение. В 38% случаев поражаются большие полушария головного мозга, в 16% - таламус и ганглии, в 14% - мозолистое тело, в 12% встречается перивентрикулярная локализация, а у 9% пациентов вовлекается мозжечок. Нередко - у 5-20% больных - выявляется изолированное поражение глаза, чаще билатеральное (сетчатка, стекловидное тело и зрительный нерв), с тенденцией к распространению на головной мозг при прогрессии. У 16% больных отмечается лептоменингеальное поражение; чаще с поражением черепно-мозговых нервов или корешков спинномозговых нервов, но, как правило, лептоменингеальное поражение вовлекает и головной мозг. Изолированное поражение оболочек встречается менее чем в 5% случаев. Крайне редко (
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Начальным проявлением первичной лимфомы центральной нервной системы у 50-70% больных может быть внезапно развившийся фокальный неврологический дефицит (т. e. гемипарез, афазия). При этом у пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы изначально выявляется ухудшенное общее состояние и более плохой общий соматический статус, в отличие от больных с другими лимфомами. В 43% случаев отмечаются нарушения ментального статуса, нейропсихиатрические симптомы (потеря памяти, прогрессирующая деменция, спутанность сознания, ступор, нарушение практических навыков, например вождения автомобиля). У каждого третьего пациента развиваются признаки повышения внутричерепного давления (головная боль, тошнота). Нередко первичная лимфома центральной нервной системы манифестируют судорожным синдромом (до 10-14%). При поражении глаз чаще всего отмечается расплывчатость зрения. Особенностью внутрисосудистого поражения являются признаки нарушения мозгового кровообращения по типу ишемического инсульта, однако лимфома отличается более стойким прогрессирующим течением.

ДИАГНОСТИКА
Для морфологической диагностики методом выбора является стереотаксическая биопсия образования головного мозга («золотой стандарт»). Цель хирургического вмешательства - получение образца ткани для точного диагноза с минимальным воздействием, без формальной попытки хирургической резекции, кроме случаев, когда необходима декомпрессия при симптомах сдавления головного мозга. Для точного диагноза, а также дифференциального диагноза глиобластомы высокой степени злокачественности и отдаленного метастаза (карцинома) обязательно иммуногистохимическое исследование биоптата.

По данным морфологического исследования первичной лимфомы центральной нервной системы более чем в 95% случаев является диффузной В-крупноклеточной лимфомой из герминального центра и состоит из иммунобластов или центробластов, имеющих повышенную тропность к мелким сосудам. Опухолевые клетки при диффузной гестационной В-крупноклеточной лимфоме цнтральной нервной системы CD20 позитивны и экспрессируют другие пан-В-клеточные маркеры (CD19, CD20, CD22, CD79a), маркеры герминального центра В-клеток (bcl-6, MUM1). Наличие CD45+ клеток дифференцирует

Диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы от глиомы и метастазов карциномы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы характеризуется также нарушениями PAX5 и BCL2 генов и значительным повышением маркера пролиферативной активности Ki-67 (90%). Но иногда выявляются и другие морфологические варианты: T-клеточные лимфомы (до 2%), внутри-сосудистая лимфома, MALT/лимфома маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарная лимфома, плазмоцитома, лимфома Беркитта, лимфобластная лимфома, анапластическая крупноклеточная лимфома, NK/T-клеточная лимфома и лимфома Ходжкина.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией выявление поражений с кольцевым усилением по данным магнитно-резонансной терапии не исключает токсоплазмоза или, особенно при мультифокальных поражениях с клиническими когнитивными нарушениями, другой оппортунистической инфекции (инфекционный энцефалит, Herpes zoster, ЦМВ-энцефалит, криптококковый менингит и др.). При подозрении на первичную лимфому центральной нервной системы следует избегать назначения стероидов до биопсии, так как последние могут вследствие цитолитического эффекта за короткое время значительно уменьшить размеры выявленного образования. Отмена стероидов приводит к повторному увеличению опухоли и позволяет выполнить стереотаксическую биопсию.

ОБЪЕМ ОБСЛЕДОВАНИЯ, СТАДИРОВАНИЕ И ПРОГНОЗ
При первичной лимфоме центральной нервной системы, как и при всех лимфомах, изначально проводятся стадирование заболевания, оценка физической способности пациента перенести лечение, определение прогноза и группы риска. Целью стадирования являются оценка распространенности поражения центарльной нервной системы и исключение сопутствующей системной неходжкинской лимфомы.

Ведущим методом визуализации первичной лимфомы центральной нервной системы является магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием гадолинием, при котором выявляются очаги пониженной плотности, нередко окруженные отечной тканью головного мозга. Также проводится исследование ликвора (наличие опухолевых клеток или повышение уровня белка), осмотр глазного дна, исследование антител на Toxoplasma gondii у ВИЧ-инфицированных пациентов.

По определению, первичная лимфома центральной нервной системы - IE стадия заболевания по классификации Ann Arbor. Вовлечение различных областей в поражение первичной лимфомы центральной нервной системы (глаза, мозговые оболочки, нервные корешки) не предполагает более продвинутой стадии или худший прогноз. Так как до 20% поражений центральной нервной системы встречается при системных неходжскинских лимфомаха (и лимфоме Ходжкина), для исключения системного поражения, а также установления метаболической активности опухоли назначается компьютерная томография всего тела. В план обследования включают также УЗИ яичек для исключения лимфомы яичка.

В 2003 г. A. Ferreri с соавт. была разработана система прогнозирования для пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы (включены 378 больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой центральной нервной системы без иммунодефицита) с выявлением факторов и групп риска, влиявших на общую выживаемость. Эта система прогнозирования в настоящее время предлагается для использования в клинических исследованиях.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ
Оптимальный подход к лечению неизвестен (недостаточное количество рандомизированных клинических исследований). Эксклюзивным методом лечения первичной лимфомы центральной нервной системы исторически была краниальная лучевая терапия. В настоящее время лучевая теарпия в монотерапии показана при индолентных первичных лимфом центральной нервной системы, изолированной плазмоцитоме или лимфоме Ходжкина, локальном поражении спинного мозга, плохом соматическом статусе пациента и/или высокой коморбидности и пожилом возрасте. Намного более эффективным и безопасным методом лучевой терапии является стереотаксическая радиохирургия с применением установки «гамма-нож».

При радикальном хирургическом иссечении индолентной лимфомы центральной нервной системы (маргинальной зоны, из малых лимфоцитов или лимфоплазмоцитарной, преимущественно произрастающих из оболочек) как лучевая терапия, так и химиотерапия не улучшают долгосрочный прогноз. Традиционно хирургическое лечение диффузной В-крупноклеточной лимфомы ценральной нервной системы не применяется; так M. Reni и соавт. при оценке результатов лечения 1180 пациентов (с 1980 по 1995 г.) с анализом выживаемости для 676 больных показали, что такой подход не влияет на продолжительность жизни по сравнению с нелечеными больными.

Однако недавнее исследование III фазы (n=526) немецкой группы продемонстрировало улучшение как беспрогрессирующей выживаемости, так и общей выживаемости у пациентов, которым удалось провести полную или субтотальную резекцию лимфомы центральной нервной системы по сравнению с традиционно биопсированными больными. Эти данные, хотя и нуждаются в подтверждении, предполагают проводить максимальную резекцию, если она безопасна.

В лечении первичной лимфомы центральной нервной системы основное значение имеет комбинированное химиолучевое с предпочтением химиотерапии. Учитывая высокую ятрогенную нейротоксичность, имеет место дилемма между интенсификацией терапии для достижения лучшего противоопухолевого эффекта и деэскалацией лечения, чтобы избежать токсичности. При этом стандартная системная химиотерапия (например, программа CHOP) неэффективна из-за слабого проникновения цитостатиков через гематоэнцефалитический барьер.

В химиотерапии первичной лимфомы центральной нервной системы базовым является системное внутривенное применение метотрексата.

Возможный диапазон доз метотрексата составляет 1-8 г/м2 в монотерапии. Используются также различные сочетания метотрексата с другими препаратами. J. Rubenstein и соавт. (исследование CALGB 50202, n=44) в комбинированной химиотерапии использовали двухступенчатый подход. Первым этапом являлась индукция ремиссии по программе MT-R каждые 2 нед: метотрексат 8 г/м2 внутривенно в 1-й день в течение 4 ч (с последующей терапией лейковорином в 2-й день), ритуксимаб 375 мг/м2 внутривенно в 3-й день (кроме пациентов с Т-клеточной лимфомой) и темозоломид 150 мг/м2 перорально в 7-11-й дни (в нечетных циклах). После успешной индукционной терапии (полная ремиссия после 6-го цикла) проводили еще 2 индукционных цикла MT-R, а затем 1 цикл высокодозной консолидации этопозидом и цитарабином (EA): в 1-4-й дни назначался этопозид (5 мг/кг), постоянная внутривенная инфузия каждые 12 ч (8 доз), и цитарабин (2 г/м2) внутривенно в течение 2 ч, каждые 12 ч (8 доз). По результатам исследования, 2-летняя БПВ составила 57%, а 4-летняя общей выживаемости - 65%.

Оптимальной дозой метотрексата считается 3,5 г/м2, с тенденцией к уменьшению дозы до 1-3 г/м2 в старшей возрастной группе (старше 60 лет). В 2009 г. группой авторов получены достоверные доказательства высокой эффективности и безопасности комбинации высокодозного метотрексата и цитарабина по сравнению с монотерапией метотрексатом. Согласно этой методике, выполняют 4 цикла лечения с интервалом 3 нед: метотрексат 3,5 г/м2 внутривенно в 1-й день и цитарабин 2 г/м2 внутривенно дважды в день в 2-3-й дни. По окончании химиотерапии проводится лучевая терапия. При медиане наблюдения в 46 мес, по обновленным результатам этого исследования, оказалось, что в группе комбинированной терапии медиана выживаемости составила около 30 мес, а у получавших монотерапию - 12 мес.

Такой подход стал основой для продолжения клинических исследований. В главном военном клиническом госпитале им. Н.Н. Бурденко этот цикл с добавлением темозоламида с успехом применяется с 2010 г.: метотрексат 3,5 г/м2 внутривенно в 1-й день + цитарабин 1-2 г/м2 внутривенно дважды в день в 2-3-й дни + темозоломид 150 мг/м2 перорально в 1-5-й или 1-7-й дни; каждые

3 нед. По окончании химиотерапии в лечении лимфомы центральной нервной системы чаще всего планируется консолидирующая лучевая терапия с облучением всего головного мозга (24-36 Гр при полной ремиссии и 40-45 Гр при менее чем полной ремиссии) . В некоторых исследованиях, где была достигнута полная ремиссия после химиотерапии, показано, что лучевая терапия в качестве консолидации может быть отсрочена до рецидива заболевания, а ее противоопухолевая эффективность возможна и в меньших дозах - 23-30 Гр.

Сопутствующая терапия при лечении метотрексатом предполагает гидратацию, назначение натрия гидрокарбоната, кальция фолината по окончании инфузии метотрексата. Рекомендуется избегать приема фруктовых соков, которые повышают кислотность мочи, салицилатов, нестероидных противовоспалительных препаратов и сульфаниламидов. При замедленном выведении метотрексата для профилактики угрожающих жизни осложнений с целью немедленной его элиминации рекомендуется внутривенный препарат рекомбинантной карбоксипептидазы - глюкарпидаза.

У пациентов с лептоменингеальным поражением проводится интратекальная терапия метотрексатом (для длительной терапии предпочтительно через резервуар Ommaya). Профилактическое интратекальное назначение метотрексата в отсутствие лептоменингеального поражения в ретроспективных исследованиях не показало преимуществ в группе больных первичной лимфомой центральной нервной системы, получавших системную терапию метотрексатом .

Поражение глаз предполагает выполнение витрэктомии, лучевая терапия на глазные яблоки (36-40 Гр), а иногда - и системную терапию. Интравитреальная терапия метотрексатом у пациентов с сопутствующими заболеваниями также является эффективным методом. В последнее время намного более безопасной в таких случаях становится интравитреальная терапия ритуксимабом. Имеется сообщение об эффективной монотерапии леналидомидом при рецидивирующей и рефрактерной деффузной В-крупноклеточной лимфомыс поражением стекловидного тела.

Для преодоления гематоэнцефалического барьера некоторыми авторами проводится его временное разрушение при интраартериальной инфузии маннитола с последующей интраартериальной химиотерапией метотрексатом или карбоплатином (под общей анестезией). Angelov и соавт. получили 58% полных ремиссий, 31% 5-летней выживаемости без прогрессирования. Основные осложнения метода: судороги в ходе процедуры лечения, инсульты, тромбозы.

Чувствительность к стероидам у пациентов с первичной лимфомой центральной нервной системы выше, чем при системных лимфомах, однако и выше частота рецидива при отмене. При химиотерапии стероиды применяются редко, так как они могут способствовать восстановлению гематоэнцефалического барьера и затруднению проникновения цитостатиков.

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток в первой линии наиболее приемлема в рамках клинических исследований. В опубликованных в 2013 г. результатах исследования показано, что высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией стволовых гемопоэтических клеток в группе из 105 иммунокомпетентных пациентов способствует значительному увеличению 2- и 5-летней выживаемости - до 82 и 79% соответственно.

Наиболее частыми побочными эффектами комбинированной химиотерапии являются лейкоэнцефа-лопатия, миелосупрессия, гепатит, дисфункция почек, венозные тромбозы, винкристин-индуцированная нейропатия, мукозит, сепсис, инфекция резервуара Ommaya, аллергическая реакция на прокарбазин и кишечная непроходимость. После лучевой терапии, помимо энцефалопатии, отмечалось ускоренное развитие атеросклероза головного мозга.

Полная ремиссия при лечении первичной лимфомы центральной нервной системы достигается в 30-90% случаев, а 5-летняя общая выживаемость составляет 30-50%. Медиана общей выживаемости укорочена в группе пожилых пациентов - 12,5 мес, по сравнению с молодыми - 26,5 мес. Только лучевая терапия обеспечивает общую выживаемость до 18 мес. При успешном лечении на основе только метотрексата медиана общей выживаемости у иммунокомпетентных больных составляет до 48 мес.

Оценка ответа на лечение первичной лимфомы центральной нервной системы проводится на основании критериев, предложенных Международной объединенной группой по изучению первичной лимфомы центральной нервной системы.

При рецидивах деффузной В-крупноклеточной лимфомы ценральной нервной системы проводятся различные варианты терапии «спасения» - в зависимости от возраста пациента, соматического статуса, области рецидива, предшествующей терапии и длительности предшествующего ответа. Возможна реиндукция с метотрексатом и/или с неиспользуемыми при индукции препаратами в сочетании или без высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией стволовых гемопоэтических клеток. Новый антиметаболит фолатов пеметрексед в дозе 900 мг/м2 показал общий ответ 55% с общей выживаемостью 10,1 мес.

Изучается также и возможность внутрижелудочковой иммунохимиотерапии (через резервуар Ommaya) для увеличения эффективности и уменьшения токсичности (например, исследование, где ритуксимаб назначался 10 или 25 мг 2 раза в неделю с метотрексатом 12 мг 1 раз в неделю с интервалом 4 нед). При этом 75% больных достигли полного ответа (включая 43% с поражением паренхимы мозга). Еще одним высокоэффективным вариантом терапии «спасения» может быть лучевая терапия в монотерапии с облучением всего головного мозга у ранее не облучавшихся пациентов, развивших рецидив после химиотерапии. При изолированной системной диссеминации (экстра-ЦНС-поражение бывает в 3-7% рецидивов) высокоэффективной является традиционная противолимфомная терапия (например, по программе СНОР). Выявление спинального поражения (по данным магнитно-резонансной терапии) служит поводом для проведения фокальной лучевой терапии.

Таким образом, первичная лимфома центральной нервной системы, преимущественно диффузная В-крупноклеточная лимфома, является самостоятельной лимфомой, имеющей специфические клинико-морфологические особенности, связанные с высокой ангиотропностью при поражении центральной неравной системы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома центральной нервной системы характеризуется высоким ответом на химиотерапию с метотрексатом, отсутствием ответа на «золотой стандарт» в терапии неходжскинской лимфомы (программу СНОР). Однако с учетом того, что первичная лимфома центральной нервной системы преимущественно поражает пациентов в старшем и пожилом возрасте, методы интенсивной и высокодозной терапии, включая аутологичную трансплантацию, а также лучевая терапия с облучением всего головного мозга, не всегда являются приемлемыми. В то же время в целом имеет место короткая длительность ответа на терапию, что требует поиска новых методов лечения в клинических исследованиях.

Определение. В настоящее время первичные опухоли ЦНС довольно распрост­ранены. До 1972 г. в многопрофильной клинике Массачусетса за 50-летний период было диагностировано менее 25 случаев. Начиная с 1977 г. ежегодно выявляют по 10 случаев. Первичную лимфому следует дифференцировать от более распростра­ненного вторичного вовлечения оболочек мозга, наблюдающегося у больных со сла­бодифференцированными неходжкинскими лимфомами.

Патогенез и патологические изменения. Опухоль редко встречается у пациентов, не имеющих иммунных нарушений. Обычно ее находят у больных со смешанным гуморальным и клеточным иммунодефицитом. Различают три формы таких нару­шений: врожденные расстройства иммунитета, такие как болезнь сочетанного им­мунодефицита; избирательный дефицит IgM или избирательные аномалии IgA, от­мечающиеся при атаксии-телеангиэктазии и синдроме Вискотта-Олдрича; синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД); терапевтическая иммуносупрессия после трансплантации органа и лечения по поводу аутоиммунных нарушений. Обнаружение в первичной лимфоме ДНК-вируса Эпстайна-Барра (ВЭБ) и повышенных титров антител к ВЭБ повышает вероятность того, что данный возбудитель играет роль в патогенезе этого заболевания.

Опухоль может быть очаговой или мультицентрической и располагаться в суб­кортикальном белом веществе, стенках желудочков, субарахноидальном пространстве. Опухолевые клетки постоянно обнаруживаются в периваскулярном пространстве. При биопсии опухолевые клетки часто трудно отличить от нормальных лимфоцитов, что приводит к раннему ошибочному диагнозу энцефалита или неспецифического периваскулярного воспаления. При использовании моноклональных антител к по­верхностным протеинам иммуноглобулинов эти клетки можно охарактеризовать как злокачественные. Опухоли содержат клетки, классифицируемые гистологически как диффузные гистиоцитарные или слабо дифференцированные лимфоциты по системе Раппопорта или как клетки фолликулярного центра и мелкие раздробленные клетки по системе Лукеса-Коллинза (см. гл. 293 и 294). Редко встречаются лимфомы беркиттовского типа.

Клинические проявления. Если в течение нескольких недель у больного с иммунодепрессией развиваются изменения личности, появляются очаговая симпто­матика и эпилептические припадки, у врача должно возникнуть подозрение на лимфому мозга. Однако в первую очередь необходимо исключить инфекцию. При КТ обычно выявляют множественные перивентрикулярные массы, характеризую­щиеся контрастным усилением (рис. 345-3). Типичным признаком, редко наблю­даемым при других типах внутричерепных опухолей, является значительное умень­шение или исчезновение очагов поражений через несколько недель после начала терапии высокими дозами кортикостероидов (6-10 мг дексаметазона 4 раза в день). После разрешения клинической симптоматики и нормализации КТ-изменений в результате назначения кортикостероидов часто наступают ремиссии дли­тельностью до нескольких месяцев, и дозы стероидов могут быть постепенно снижены. Возможны и спонтанные ремиссии без лечения кортикостероидами. В случае обычного клинического течения через 4-6 мес происходит рецидив, при этом больные уже не реагируют на стероиды. У 25% пациентов наблюдают опухолевое обсеменение оболочек мозга. Системная лимфома выявляется менее чем у 10% пациентов и развивается на поздних стадиях течения болезни. Между тем уже в момент обращения больного к врачу или на ранних стадиях болезни могут иметь место увеит или поражение стекловидного тела, их наличие помогает в установлении первичного диагноза.

Лечение. После биопсии и диагностики по результатам цитологического ис­следования СМЖ рекомендуют кортикостероиды и лучевую терапию. В среднем такие больные выживают не более 17 мес. Активно применяют химиотерапию до облучения и при рецидивировании опухоли. Показано, что парентеральное введение высоких доз метотрексата (3,5 мг/м) с последующим дополнительным назначением фолиновой кислоты позволяет достигнуть терапевтических уровней препарата в паренхиме мозга и, что особенно важно, в СМЖ. При применении метотрексата до лучевой терапии снижается риск радиационно-лекарственного поражения белого вещества.

Рис. 345-3. КТ-сканограмма с конт­растным увеличением. Первичная лимфома ЦНС у юноши. Обратите внимание на отсутствие отека.

Опухоли III желудочка мозга и пинеальной области

Опухоли нескольких разновидностей локализуются вблизи промежуточного мозга, гипоталамуса и III желудочка. Это аденома гипофиза, краниофарингиома, герминально-клеточные новообразования, опухоли шишковидного тела, а также глиальные, оболочечные и метастатические опухоли.

Аденомы гипофиза. Описаны в гл. 321.

Краниофарингиомы. Эти опухоли развиваются из рудиментов кармана Ратке. Обычно они имеют супраселлярную локализацию и вызывают нейроэндокринные нарушения и расстройства зрения.

Герминативно-клеточные опухоли. Определение. Герминативно-клеточные опухоли, на долю которых приходится половина от общего числа новообразований пинеальной области, встречаются преимущественно у детей и подростков. К этим опухолям относятся герминома, тератома, эмбриональная карцинома, опухоль эндодермального синуса, хориокарцинома.

Клинические проявления. Наиболее распространенной герминативно-клеточной опухолью является герминома. Она может располагаться в пинеальной области или в основании гипоталамуса. Чаще ее обнаруживают у мужчин. У больных отмечают признаки несахарного диабета и другие нейроэндокринные нарушения, битемпоральные дефекты полей зрения, паралич взора вверх (см. гл. 13) и иногда гидроцефалию. Типичные признаки опухолей шишковидного тела чаще всего отме­чают при негерминоматозных герминативно-клеточных опухолях. В число клиниче­ских проявлений входит синдром Парино - парез взора вверх и расширение зрачков со слабой реакцией на свет. Иногда наблюдаются также ретракторный нистагм и симптомы стволового поражения, обусловленные его компрессией. Диагноз может быть подтвержден при обнаружении повышенного содержания альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови и СМЖ, а также человеческого хорионического гонадо­тропинов (чХГ) в герминомах.

Лечение. Герминомы чувствительны к радиотерапии; до 80% больных под­даются лечению хорошо переносимыми дозами. Прогноз при других гистологических подтипах менее благоприятный, часто наблюдают рецидивы, обычно сопровождаю­щиеся обсеменением черепных нервов и оболочек мозга. В случае рецидива опухоли бальные иногда реагируют на терапию этопозидом, цисплатином и доксорубицином, которые эффективны при опухолях яичек сходной гистологической структуры.

Пинеобласгома и пинеоцитома. На долю этих опухолей приходится 20% случаев новообразований пинеальной области.

Патогенез и патологические изменения. Пинеобласгома и пинео­цитома происходят из клеток шишковидного тела. Пинеобласгома - это низкодиф­ференцированная опухоль, встречающаяся у детей и лиц молодого возраста. Ее трудно отличить от незрелых нейроэктомальных опухолей, развивающихся во всех отделах ЦНС. Опухоль может содержать астроцитарные и нейрональные элементы. Рецидивирование опухоли неизбежно. Часто происходит диссеминация по желудоч­ковой системе и субарахноидальному пространству.

Лечение. Рекомендуется облучение головного мозга, мозгового ствола и спин­ного мозга. Химиотерапия с назначением вышеперечисленных препаратов, приме­няемых при лечении герминально-клеточных опухолей, эффективно обеспечивает ремиссию у некоторых пациентов. Пинеоцитома - более медленно растущая опухоль. Обычно она хорошо отграничена и по своей структуре напоминает нормальное шишковидное тело. Хотя эта опухоль в гистологическом отношении доброкачествен­ная, она дает рецидивы, вероятно, в связи с неполным ее удалением. Опухоль резистентна к облучению.

Коллоидные кисты. Патогенез и патологические изменения. Кол­лоидные кисты возникают в переднем отделе III желудочка. Считают, что они развиваются из зачатка парафиза, компонента III желудочка и, возможно, из самой эпендимы. Кисты хорошо инкапсулированы и состоят из слоя соединительной ткани, покрытой цилиндрическими реснитчатыми клетками. Киста заполнена гликопроте­идным материалом, который окрашивается PAS-красителем.

Клинические проявления. Симптомы обычно появляются у взрослых больных и характеризуются головными болями, слабостью в конечностях и потерей сознания. Они обусловлены интермиттирующей острой гидроцефалией, связанной с блокадой отверстия Монро подвижной кистой. До операции поставить диагноз до­вольно трудно, лечение сводится к удалению кисты.