Блокатор циклооксигеназы 2. Современная терапия остеоартроза. Влияние на хрящ

Каратеев А.Е. (ГУ НИИ Ревматологии РАМН, Москва)

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — уникальный класс лекарственных средств, сочетающих широкий спектр терапевтического воздействия, удобство использования и относительно невысокую стоимость. НПВП применяются с лечебной и профилактической целями при очень широком круге заболеваний и патологических состояний, являясь наиболее часто используемой в клинической практике и повседневной жизни группой лекарственных средств. К сожалению, применение НПВП ограничивается их нежелательными эффектами, прежде всего, развитием патологических изменений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ассоциированных с приемом этих препаратов. Центральное место в данной проблеме отводится так называемым НПВП-индуцированным гастропатиям — поражениям верхних отделов ЖКТ, характеризующимися развитием повреждения слизистой оболочки (эрозии, язвы и их осложнения). Поиск путей профилактики НПВП-индуцированных гастропатий, являющихся весьма серьезной медицинской и социальной проблемой, стал в последние годы одним из приоритетных направлений научных исследований.

Создание нового класса НПВП — селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) открыло новое направление в популяционной профилактике НПВП-индуцированных гастропатий. В настоящее время доказано, что на фоне приема селективных ЦОГ-2 ингибиторов серьезные гастродуоденальные осложнения (язвы верхних отделов ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) и перфорации язв) возникают достоверно реже, чем при применении «классических» НПВП. При этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов оказались удовлетворительными и сопоставимыми с таковыми «классических» НПВП , что позволяет рекомендовать селективные ЦОГ-2 ингибиторы к широкому использованию в клинической практике.

Наиболее важной областью применения селективных ЦОГ-2 ингибиторов может быть их использование у пациентов, имеющих так называемые факторы риска развития НПВП-индуцированных гастропатий, прежде всего, у больных с язвенным анамнезом. Известно, что прием «классических» НПВП больными, имеющими в анамнезе язвы или множественные эрозии (МЭ) слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, существенно повышает риск рецидивов этой патологии и таких опасных осложнений, как перфорация и ЖКК. Данная группа пациентов, составляющая 15-20% из числа лиц, имеющих показания к длительному применению НПВП, наиболее сложна в плане подбора адекватной противовоспалительной терапии.

В то же время, отсутствуют убедительные данные, что использование селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом будет безопаснее применения классических НПВП. Имеется лишь одно исследование по данному вопросу, проведенное по стандартам доказательной медицины и посвященное изучению гастродуоденальной переносимости специфических ЦОГ-2 ингибиторов (целекоксиб) у больных с высоким риском развития тяжелых гастродуоденальных осложнений. Это — исследование F. Chan и соавт. (2002) , в котором сравнивалась частота рецидивов ЖКК у больных ревматическими заболеваниями, имевших в анамнезе данное осложнение, после 6-месячного приема целекоксиба 400 мг/сут или диклофенака 100 мг/сут в сочетании с омепразолом 20 мг/сут. Частота рецидивов составила 4,9% в основной и 6,4% — в контрольной группе (различие недостоверно).

В нашей стране ситуация с профилактикой НПВП-индуцированных гастропатий остается весьма серьезной. Не отработана практика контроля за нежелательными эффектами лекарственных препаратов, не систематизированы подходы к проведению безопасной терапии НПВП, отсутствуют четкие рекомендации по использованию селективных и специфических ЦОГ-2 ингибиторов в клинической практике. Поэтому изучение гастродуоденальной переносимости селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом представляется интересным и своевременным.

Для проведения данного исследования нами был выбран нимесулид (Нимесил; Berlin Chemie) . Этот препарат является типичным представителем группы селективных ЦОГ-2 ингибиторов, достаточно широко используется в России, обладает стабильными противовоспалительным и анальгетическим эффектами, хорошим профилем гастродуоденальной переносимости. Лекарственная форма Нимесила (растворимая) позволяет существенно уменьшить время контакта со слизистой оболочкой верхних отделов ЖКТ и, в определенной степени, снизить риск развития контактного повреждения.

Цель настоящего исследования состояла в оценке безопасности применения нимесулида у больных ревматическими заболеваниями, имеющих в анамнезе язвы или МЭ слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК).

Материалы и методы

Исследуемую группу составили 42 больных с хроническими ревматическими заболеваниями в возрасте от 22 до 73 лет, длительно (не менее 6 месяцев) принимавших НПВП.

Критериями включения являлись: наличие в анамнезе (по данным ЭГДС), в срок не более 6 месяцев до начала исследования, язвы или МЭ (n >10) желудка или ДПК, достоверно возникших на фоне приема НПВП, и необходимость продолжения приема НПВП в течение, как минимум, 3 месяцев.

Критериями исключения были: наличие открытой язвы или более 5 эрозий верхних отделов ЖКТ на момент начала исследования, тяжелая функциональная недостаточность, тяжелая сопутствующая патология, ЖКК (в течение последних 12 месяцев) или перфорации язвы в анамнезе, аллергическая реакция на исследуемые препараты в анамнезе и прием на момент включения в исследование ингибиторов протонной помпы (ИПП) или мизопростола.

Включенные в исследование больные была рандомизировано разделена на 2 группы. Основные демографические показатели пациентов представлены в таблице 1 . Среди них преобладали женщины среднего и пожилого возраста, преимущественно больные ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (ОА). Подавляющее большинство пациентов в обеих группах на момент включения в исследование принимали диклофенак, около трети получали глюкокортикостероиды (ГКС) в дозах от 5 до 15 мг/сут и цитотоксические препараты (преимущественно метотрексат). Статистически значимых различий в демографических показателях и характере терапии основного заболевания у больных в исследуемых группах отмечено не было.

Исходная патология ЖКТ в исследуемых группах представлена в таблице 3. Преобладали язвы, локализованные в желудке, что, в целом, соответствует популяционной структуре НПВП-индуцированных гастропатий. Реже встречались язвы ДПК или МЭ слизистой оболочки желудка. Статистически значимых различий по характеру язвенного анамнеза у больных в исследуемых группах не отмечалось.

Больным группы 1 был назначен нимесулид в дозе 200 мг/сут на 2 приема, больным группы 2 — диклофенак 100 мг/сут. Для более адекватного сравнения исследуемых препаратов, используемых в различных лекарственных формах, и исключения контактного влияния НПВП в контрольной группе, диклофенак был назначен в форме свечей по 50 мг 2 раза в день. Больные 1 и 2 групп при необходимости (при возникновении гастралгий и диспепсии) принимали антацидные препараты (до 4 раз в день). Всем пациентам группы 2 был назначен ранитидин 150 мг/сутки.

ЭГДС проводилась до и через 12 недель после начала исследования. При наличии или МЭ при первой ЭГДС проводилась стандартная противоязвенная терапия (омепразол 40 мг/сут в течение 2-4 недель) и после подтвержденного ЭГДС рубцевания язвы больные были включены в программу исследования.

Оценка безопасности применения НПВП производилась на основании данных повторной ЭГДС (через 12 недель) по частоте рецидивов НПВП-индуцированных гастропатий. Рецидивом НПВП-индуцированных гастропатий считалось повторное выявление язв (локальное повреждение слизистой оболочки размером не менее 0,5 см, имеющее отчетливую видимую глубину) и МЭ слизистой оболочки желудка или ДПК.

Кроме того, оценивалась динамика субъективных ощущений со стороны ЖКТ (гастралгии и диспепсия). Некоторым пациентам при возникновении выраженных гастралгий и диспепсии ЭГДС проводилась досрочно.

Математическая обработка полученных данных проводилась с использованием стандартных статистических программ. Статистическая значимость отличия показателей в группах оценивалась по t-критерию Стьюдента, c2 и точному тесту Фишера.

Результаты исследования

1. Повторная ЭГДС была проведена 18 больным группы 1, в т.ч. 2 пациентам досрочно — через 6 и 10 недель от начала исследования соответственно. У 3 больных ЭГДС не проводилась из-за прерывания приема Нимесила на ранних сроках (менее 2 недель от начала испытания), 1 больная выбыла из-под наблюдения (не явилась для исследования в контрольные сроки).
2. Повторная ЭГДС была проведена 18 больным группы 2, в т.ч. 1 пациентке досрочно, через 6 недель от начала исследования. 2 больные выбыли из-под наблюдения (не явились для исследования в контрольные сроки).
3. Рецидив язвы желудка отмечен у 1 больной группы 1 (5,6%). Рецидивы НПВП-индуцированных язв и эрозий зарегистрированы у 6 больных группы 2 (33,3%): у 4 — язвы желудка, у 1 — МЭ, у 1 — язва ДПК (р = 0,0424; рисунок).
4. Наличие гастралгий и диспепсии отмечено у 7 из 19 больных группы 1 (36,8%) и у 4 из 18 больных группы 2 (22,2%; р = 0,0539), причем у 1 больной группы 2 выраженные гастралгии стали причиной досрочного проведения ЭГДС.
5. Лечебный эффект Нимесила был оценен как «хороший» 8 больными (38,1%), «удовлетворительный» — 9 (42,9%), «неудовлетворительный» — 4 (19,0%), причем у 2 пациентов неудовлетворительный эффект стал причиной прерывания терапии на ранних сроках. Оценку проводили у 21 пациента группы 1.
6. Лечебный эффект диклофенака был оценен как «хороший» 7 больными (36,8%), «удовлетворительный» — 10 (52,6%), «неудовлетворительный» — 2 больными (10,5%). Оценку проводили у 19 пациентов группы 2.
7. Нежелательные реакции (не связанные с возникновением эрозивно-язвенных изменений), возникшие у больных в группах 1 и 2, представлены в таблице 4 . Наиболее часто у пациентов появлялись диспепсические симптомы, причем у больных группы 1 чаще (статистически недостоверно), чем в группе 2.

Обсуждение результатов

На фоне приема Нимесила в дозе 200 мг/сут в течение 3 месяцев рецидивы НПВП-индуцированных язв и МЭ возникали существенно и достоверно реже, чем на фоне приема диклофенака в форме свечей по 100 мг/сут. Таким образом, (насколько нам известно), впервые в отечественном исследовании получены достоверные данные о возможности использования селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Конечно, небольшие размеры исследуемых групп, относительно короткий период наблюдения, открытый характер исследования не позволяют сделать глобальные выводы о перспективах широкого использования селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с язвенным анамнезом. В то же время, наше исследование может послужить «отправной точкой» для проведения более длительных, многоцентровых исследований по данному вопросу.

Рецидив язвы желудка отмечен лишь у 1 больной, принимавшей нимесулид. Этот факт в очередной раз подтверждает, что использование селективных и специфических ЦОГ-2 ингибиторов значительно снижает, но не устраняет полностью риск развития серьезных гастродуоденальных осложнений. Так, частота серьезных гастродуоденальных осложнений на фоне приема мелоксикама и диклофенака, продемонстрированная в одном из наиболее крупных исследований (MELISSA), достоверно не различалась (5 и 7 случаев соответственно). Нами была показана возможность развития язв у больных, принимавших мелоксикам , при этом следует отметить, что большинство из них имели язвенный анамнез. Комбинация целекоксиба и антиагрегантных доз аспирина существенно повышает риск развития гастродуоденальных осложнений, делая его равным риску развития данной патологии на фоне приема «классических» НПВП (CLASS).

Нельзя не отметить, что группа больных с серьезными факторами риска гастропатий представляется наиболее сложной в плане проведения адекватной противовоспалительной и обезболивающей терапии. Именно на этой группе сосредоточено внимание многих исследовательских групп, занимающихся проблемой НПВП-индуцированных гастропатий .

Возникновение рецидивов у трети больных контрольной группы представляется вполне закономерным. Так, по данным большого специального исследования, проведенного в США, рецидивы язвенного поражения желудка, связанного с приемом НПВП, развивались еще чаще — в 49% случаев . Контрольная группа имитирует весьма распространенную в России тактику ведения больных с ревматическими заболевания, имеющих в анамнезе НПВП-индуцированные гастропатии. Использование свечевых форм, как было показано нами ранее и подтверждено в данной работе, не позволяет избежать рецидивов язв и МЭ верхних отделов ЖКТ. Ведущим в патогенезе НПВП-индуцированных гастропатий является системное негативное влияния НПВП на слизистую оболочку, контактное же действие в большей степени ответственно за развитие диспепсических явлений. Ранитидин до настоящего времени широко используется российскими врачами при НПВП-ассоциированной патологии верхних отделов ЖКТ из-за относительно невысокой стоимости и хорошей переносимости. Однако не вызывает сомнения, что этот препарат в настоящее время не может рассматриваться как эффективное профилактическое средство в отношении рецидивов НПВП-индуцированных язв и эрозий желудка .

Особого обсуждения требует относительно высокая частота нежелательных реакций, не связанных с рецидивированием язв и эрозий, возникших у больных, принимавших Нимесил, по сравнению с больными контрольной группы. В первую очередь, это объясняется тем, что практически все больные до начала исследования длительно (не менее 6 месяцев) принимали диклофенак. Поэтому при назначении диклофенака в свечах пациентам, ранее принимавшим этот препарат перорально и переносивших его достаточно хорошо, трудно было ожидать каких-либо неблагоприятных реакций. Более того, использование свечевой формы препарата в комбинации с Н2-блокатором позволило существенно уменьшить частоту и выраженность диспепсических явлений у пациентов контрольной группы. Необходимо отметить, что наиболее известные сравнительные исследования переносимости селективных ЦОГ-2 ингибиторов (таких, как мелоксикам) и «классических» НПВП не показали значимых различий в частоте диспепсии при их использовании. Так, частота развития гастралгий и диспепсии у больных, принимавших мелоксикам, составила 13%, а у больных, принимавших диклофенак — 19% (MELISSA) . Выраженные диспепсические явления относятся к числу наиболее частых осложнений, возникающих на фоне приема целекоксиба. В исследовании CLASS суммарная частота гастроинтестинальных симптомов на фоне приема целекоксиба составила 29,9% (в контрольной группе — 35,6%). Субъективная симптоматика была причиной прерывания приема препарата у 8,0% больных (в контрольной группе — 10,1%). Лишь большое число включенных в данные исследования больных сделало различия в субъективной переносимости этих препаратов (по сравнению с «классическими» НПВП) статистически достоверными.

Стойкое повышение артериального давления у 2 больных основной группы является вполне закономерным, так как они длительно страдали артериальной гипертензией и получали соответствующую антигипертензивную терапию. Вообще, артериальная гипертензия является достаточно частым и типичным нежелательным эффектом НПВП, возникающим, вероятно, вследствие негативного влияния на сосуды почек. Так, в исследовании F. Chan и соавт. проявления нефропатии (к которым относили артериальную гипертензию, отеки и нарушения функции почек) на фоне приема целекоксиба возникли у 24,3% больных. Очевидно, возможность развития подобных нежелательных явлений следует учитывать и при назначении нимесулида больным артериальной гипертензией.

Эпизод снижения остроты зрения у одной пациентки должен рассматриваться с учетом имевшейся у нее множественной сопутствующей патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, глаукома, катаракта). Несомненно, подобное осложнение может быть и не связано с приемом Нимесила, однако хронологически совпало с моментом проведения исследования и поэтому должно быть отнесено к нежелательным реакциям. Следует отметить, что эпизоды снижения остроты зрения так же относятся к возможным, хотя и относительно редким, неспецифическим побочным реакциям, возникающим на фоне приема НПВП.

Относительно высокая частота нежелательных реакций, возникших на фоне приема Нимесила, определяется особенностями исследуемой группы, в которую были включены пациенты с тяжелой хронической суставной патологией, получавшие комплекс противоревматических препаратов. Тем не менее, основная цель исследования представляется достигнутой, поскольку главной проблемой применения НПВП в ревматологической практике являются именно серьезные гастродуоденальные осложнения, связанные с развитием язв или МЭ.

Выводы

Нимесил может рассматриваться как более безопасное, чем «классические» НПВП, средство в отношении развития серьезных гастродуоденальных осложнений у больных ревматическими заболеваниями, имеющих язвенный анамнез. Полученные данные позволяют рассматривать Нимесил как препарат выбора при необходимости продолжения приема НПВП у пациентов, имеющих в анамнезе НПВП-индуцированные гастропатии.

Показания к применению селективных ЦОГ-2 ингибиторов (Нимесил)

• Общее показание

  необходимость проведения противовоспалительной и обезболивающей терапии.

• Дополнительные показания

  при первичном назначении

  1. наличие в анамнезе язвы желудка или ДПК;
  2. наличие дополнительных факторов риска развития НПВП-индуцированных гастропатий (возраст старше 65 лет, тяжелая сопутствующая патология — ИБС, сахарный диабет и др., необходимость сопутствующего приема высоких доз ГКС, антикоагулянтов, антиагрегантных доз аспирина);
  3. наличие диспепсических явлений при отсутствии язвенного анамнеза («неязвенная диспепсия») и гастроэзофагеального рефлюкса.

  при вторичном назначении (у больных, длительно принимавших неселективные ЦОГ-2 ингибиторы):

  1. наличие в анамнезе НПВП-индуцированной язвы или МЭ слизистой оболочки желудка или ДПК;
  2. развитие на фоне приема неселективных ЦОГ-2 ингибиторов диспепсического синдрома при отсутствии эрозивно-язвенных изменений слизистой («НПВП-ассоциированная диспепсия»).

Примечание: вопрос о необходимости назначения дополнительной медикаментозной профилактики противоязвенными средствами на фоне приема селективных ЦОГ-2 ингибиторов (Нимесил) должен решаться индивидуально при наличии совокупности факторов риска гастропатий.

Литература

1. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаление: перспективы применения препарата целебрекс // Росс. ревматол. — 1999. — № 4. — С. 2-11.
2. Насонов Е. Л., Каратеев А. Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (Часть 1) // Клин. мед. — 2000. — № 3. — С. 4-10; (Часть 2) // Клин. мед. — 2000. — № 4. — С. 4-9.
3. Цветкова Е. С. Мовалис при остеоартрозе // Тер. архив. — 1999. — № 11. — С. 48-50.
4. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, et al. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumatol 1998;37:1142.
5. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoartritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: A randomised controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55.
6. Chan F, Hung L, Suen B. Celecoxib versus diclofenac and omeprasole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
7. Каратеев А. Е., Муравьев Ю. В., Асеева Э. М. Возникновение язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимавших мелоксикам (описание случаев) // Врач. — 2002. — № 1. — С. 34-36.
8. Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR. et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a double-blind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med 2002;162:169-75.
9. Steen KSS, Lems WF, Aertsen J, et al. Incidence of clinically manifest ulcers and their complication in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum Dis 2001;60:443-7.

• Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли

  Осипова Н.А., Петрова В.В., Абузарова Гузель Рафаиловна

• Нестероидные противовоспалительные препараты: вопросы сердечно-сосудистой безопасности

  Ю. А. Карпов, Т. Ю. Куликова

• Симптоматическая обезболивающая и противовоспалительная терапия при ревматических заболеваниях

  А. Е. Каратеев, НИИР РАМН, Москва

• Реферат: сравнительная оценка терапевтической эффективности и переносимости эторикоксиба и диклофенака в лечении остеоартроза

  Е. Б. Грищенко - кандидат мед. наук, МГМСУ

• Мигрень и ее лечение

  Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В.

• Нестероидные противовоспалительные препараты при лечении боли в спине
• Цервикогенные головные боли: диагностика и терапия

  О.В.Воробьева, Кафедра нервных болезней ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова

• Диклофенак натрия (вольтарен): «золотой стандарт» среди неселективных противовоспалительных препаратов

  В.А. Насонова, главный ревматолог МЗ РФ, академик РАМН, профессор

• НЕЙРОГЕННЫЕ БОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ Ибупрофен в лечении нейрогенных болевых синдромов

  Г.Р.Табеева, Кафедра нервных болезней ФППОВ Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

• Новые методы борьбы с остеоартрозом

  Доктор медицинских наук, директор Научно-практического центра патологии суставов Владимир Пимонов, Галина Лабзина

• Мелоксикам - препарат выбора при лечении остеоартроза

  Балабанова Р.М., Егорова О.Н.

• Возможность использования НПВП у больных с ЖКТ- и кардиоваскулярными факторами риска

  Каратеев А.Е.

• Боли в спине

  Кудакова А.М., Левин Я.И.

• Жизнь после Виокса

  Дарья Полякова

• Туннельные синдромы руки

  Голубев В.Л., Меркулова Д.М., Орлова О.Р., Данилов А.Б., кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им.И.М.Сеченова

• НПВП-индуцированные гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением

  Евсеев А.М.

• Терапия боли. Как избежать осложнений?

  Данилов А.Б., кафедра нервных болезней ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова

• Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике

  Чичасова Н.В., ММА имени И.М. Сеченова

• Основные вопросы применения нестероидных противовоспалительных препаратов, волнующие практических врачей

  Н.В. Чичасова

• Лечение остеоартроза: влияние на хрящевую ткань различных противовоспалительных препаратов

  Н.В. Чичасова

• Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения

  Е.Л. Насонов, Кафедра ревматологии ФППО Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

• Терапия острого вертеброгенного болевого синдрома

  П.Р. Камчатнов, кафедра неврологии и нейрохирургии РГМУ, Москва

• Боли в спине: лечение и профилактика
• Использование целекоксиба в ревматологии, кардиологии, неврологии и онкологии

  А.Е. Каратеев, д.м.н., ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

• Гепато- и гастротоксичность нестероидных противовоспалительных препаратов: возможные точки пересечения

  М.А. Евсеев, д.м.н., ММА имени И.М. Сеченова

• Возможность проведения терапии нестероидными противовоспалительными препаратами у пациентов с эрозивно-язвенным поражением гастродуоденальной зоны

  М.А. Евсеев, ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова; А.М. Веренок, Госпиталь для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения г. Москвы

• Как избежать развития кардиоваскулярных осложнений при лечении боли?

  А.Е. Каратеев, Е.Л. Насонов, ГУ Институт ревматологии РАМН

• Диагностика и лечение боли в спине у женщин в постменопаузальном периоде

  Т.Т. Батышева, Г.Я. Шварц, Поликлиника восстановительного лечения № 7, Москва

• Современная терапия остеоартроза

  В.В. Бадокин

• Целекоксиб - первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2

  Е.Л. Насонов

• НПВП-индуцированная энтеропатия: особенности эпидемиологии, патогенеза и клинического течения

  Евсеев М.А., Круглянский Ю.М., ММА имени И.М. Сеченова

• Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в анестезиологии и реаниматологии

  Буров Н.Е.

• Применение наркотических анальгетиков при лечении хронической неонкологической боли

  Ананьева Л.П.

• Применение анальгетиков при лечении боли у детей

  Элэстер Дж. Дж. Вуд, Чарльз Верде, Иавиль ф. Сетна, Детская больница, г. Бостон, Гарвардская школа медицины, г. Бостон, США

• О нестероидных противовоспалительных средствах

  В.С. Шухов, доктор медицинских наук, профессор

• Боль. Клинические рекомендации по ведению больных с различными болевыми синдромами

  Шухов В.С., Всемирная Организация Здравоохранения

• Разумный выбор НПВП при сочетанной патологии: заболеваниях суставов и гипертонической болезни

  И.М. Марусенко, кандидат медицинских наук, Н.Н. Везикова, кандидат медицинских наук, доцент, В.К. Игнатьев, доктор медицинских наук, профессор, Петрозаводский университет, кафедра госпитальной терапии

Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно.

ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний.

ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. Синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивных над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается. Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении специфических ингибиторов ЦОГ-2.

С выделением двух изоформ циклооксигеназы, а сейчас речь идет и о близкой к ЦОГ-2 по физиологическим влияниям ЦОГ-3, установлением значения в механизмах воспаления и связанной с ним боли повышения активности ЦОГ-2, равно как важности высокой активности ЦОГ-1 в цитопротективных процессах, осуществлен пересмотр фармакодинамики НПВС, когда их стали разделять на неспецифические и специфические ингибиторы ЦОГ-2. Все множество существовавших до целенаправленного синтеза и запуска в производство специфических ингибиторов ЦОГ-2, в том числе таких, как мелоксикам и нимесулид, в разной степени подавляют не только активность ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. Особенностью неспецифических является то, что с увеличением дозы принимаемого препарата все более нарастает их ингибирующая активность по отношению к ЦОГ-1 с вытекающими последствиями. Исключение составляют только специфические ингибиторы ЦОГ-2, проявляющие подавляющую ЦОГ-1 активность в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные для клинического применения. Проблема неспецифических ингибиторов ЦОГ состоит в существовании большого риска осложнений со стороны ЖКТ. Около 30% пациентов предъявляют жалобы на расстройства ЖКТ, причем треть из них вынуждены отказаться от дальнейшего применения НПВС. В соответствии с данными эпидемиологических исследований у лиц в возрасте более 65 лет до 30% госпитализаций и смерти от пептической язвы связаны с приемом НПВС, причем этот риск является дозозависимым. Вероятность кровотечений резко возрастает у курильщиков, злоупотребляющих алкоголем, при использовании пероральных глюкокортикоидов и антикоагулянтов, а также при приеме диуретиков и ингибиторов АПФ в связи с заболеваниями почек, артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Если не акцентироваться на специфических, из неспецифических абсолютные противопоказания клинического применения имеет индометацин в связи с его высокой токсичностью и деструктивным действием на суставной хрящ. Побочных эффектов неспецифических в наибольшей степени из двух известных специфических ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и рофекоксиба лишен целекоксиб. В рекомендованных дозах он значительно легче переносится пациентами и имеет существенно меньше побочных эффектов. Осторожность при его назначении рекомендуют проявлять только у пациентов с артериальной гипертензией, сердечной, средней и тяжелой степени почечной и тяжелой печени недостаточностью, он не используется при очень тяжелой почечной недостаточности и назначается после рубцевания острых язв, что, однако, касается всех НПВС. Известна связь приема НПВС и артериальной гипертензии.

ЦОГ-2 не только опосредует воспалительные реакции, но является одним из регуляторов и иных жизненно важных функций, таких как обмен натрия и воды в почках, ренин-ангиотензиновая и взаимодействующие с нею гуморальные системы поддержания артериального давления.

Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2).

ЦОГ-1является конститутивной, то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм , ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме…

ЦОГ-2 является индуцибельной , то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами , синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста.

Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС , так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1.

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу - 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту - изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин ).

Целекоксиб – первый специфический ингибитор циклооксигеназы-2 Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые регулярно принимает подавляющее большинство больных ревматическими заболеваниями, относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств . Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, современные НПВП имеют определенные недостатки. Даже кратковременный прием этих препаратов в низких дозах может приводить к развитию побочных реакций, в первую очередь к развитию язвенно-некротического поражения желудочно-кишечного тракта, (ЖКТ), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья пациентов . Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии НПВП у лиц пожилого и старческого возраста, являющихся основными “потребителями” НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке препаратов нового поколения, сохраняющих все положительные (высокая противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность) качества современных НПВП, но менее токсичных . Формы циклооксигеназы Основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего образование простагландинов (ПГ), был расшифрован около 30 лет назад. Большой прогресс в этой области был достигнут в начале 90-х годов благодаря открытию двух изоформ ЦОГ: структурного фермента (ЦОГ-1) , который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого фермента (ЦОГ-2) , принимающего участие в синтезе ПГ в зоне воспаления. Эти данные позволили высказать предположение о том, что перечисленные выше терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1 . Действительно в процессе изучения фармакологических свойств современных НПВП было показано, что все препараты ингибируют обе изоформы ЦОГ, хотя и в неодинаковой степени. При сопоставлении результатов экспериментальных (по ингибиции ЦОГ in vitro) и клинико-эпидемиологических (касающихся распространенности НПВП-гастропатий) исследований было установлено, что НПВП, более сильно подавляющие активность ЦОГ-1 (аспирин, индометацин, пироксикам), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, проявляющие эквивалентную ингибирующую активность в отношении обеих изоформ (диклофенак, ибупрофен и др.) и особенно часто по сравнению с НПВП, более селективными в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам и др.). Эти результаты в сочетании с расшифровкой трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и кинетики взаимодействия НПВП с активными центрами этих ферментов, послужили основой для разработки новых лекарственных средств, селективно подавляющих активность именно ЦОГ-2 . Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, несомненно, является препарат целекоксиб, который по химической структуре представляет собой 4-бензинсульфонамид) . Целекоксиб в настоящее время зарегистрирован и разрешен к клиническому применению для лечения остеоартрита (ОА) и ревматоидного артрита (РА) в США и некоторых других странах, в том числе и в России. Следует особо подчеркнуть, что результаты экспериментальных исследований целекоксиба фактически послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о том, что именно ингибиция ЦОГ-2, в отсутствие подавления ЦОГ-1, позволяет контролировать развитие простагландинзависимого воспаления и боли . В опытах in vitro было установлено, что введение целекоксиба крысам с адъювантным артритом на 80-85% уменьшает выраженность воспалительного отека и гиперальгезии. Это эквивалентно эффекту полной терапевтической дозы неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 индометацина и незначительно уступает дексаметазону, который блокирует ЦОГ-2 на уровне экспрессии иРНК этого изофермента. В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования, препарат примерно в 10–3000 раз селективней к ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП. Показано также, что назначение целекоксиба не приводит к обострению аспириновой бронхиальной астмы и скрытой сердечной недостаточности. Перспективы использования ингибиторов ЦОГ-2 В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ и самой ЦОГ-2 в развитии широкого круга патологических состояний, выходящих за рамки воспаления (онкопатология, поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы, нарушение костного метаболизма и др.) . По данным эпидемиологических исследований, у больных, леченных НПВП, в 40–50% случаев отмечается снижение частоты рака толстой кишки. Полагают, что противоопухолевое и антипролиферативное действие НПВП может быть опосредовано влиянием на ЦОГ-2-зависимую регуляцию ангиогенеза и апоптоза опухолевых клеток. В недавних исследованиях было показано, что целекоксиб подавляет рост и индуцирует апоптоз опухолевых клеток in vitro и in vivo . Таким образом, наряду с повышением безопасности лечения воспалительных заболеваний, внедрение высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 (в том числе целекоксиба) открывает новые перспективы в профилактике злокачественных новообразований. ЦОГ-1 является конститутивной , то есть работает практически постоянно и выполняет физиологически важные функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС и это порождает многие побочные эффекты: бронхоспазм , ульцерогенез, боль в ушах, задержка воды в организме… Вышеописанные побочные эффекты обусловлены тем, что при ингибировании циклооксигеназы-1 наблюдается, во-первых, вакатное преобладание лейкотриенов , во-вторых, увеличением синтеза лейкотриенов (лейкотриены C4, D4, Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, МРСА, порождающую бронхоспазм; простагландины выполняют защитную роль в слизистой оболочке желудка, поэтому уменьшение их синтеза порождает ульцерогенез). Вакатное преобладание лейкотриенов обусловлено тем, что на фоне сниженного синтеза простагландинов преобладающими веществами становятся лейкотриены. Увеличение синтеза лейкотриенов связано с тем, что при блокировании циклооксигеназы неизменяемое количество арахидоновой кислоты пратически полностью затрачивается на синтез лейкотриенов (в то время, как в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов). Недостаток простагландинов в почечной ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные ауторегуляторные механизмы. Циклооксигеназа 2 ЦОГ 2 в комплексе с селективным ингибитором Обозначения Символы ЦОГ 2, (англ. COX 2 ) NM_000963 Другие данные Шифр КФ 1.14.99.1 Локус 1-я хр. , 1q25.2 -25.3 ЦОГ-2 является индуцибельной , то есть начинает функционировать при определённых ситуациях, например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами , синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста. Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС , так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1. ЦОГ 1 и ЦОГ 2 имееют почти одинаковую молекулярную массу - 70 и 72 кДа соответственно, аминокислотные последовательности соответствуют почти на 65 %, каталитические сайты также почти полностью идентичны. Важным с фармакологической точки зрения отличием является то, что ЦОГ 1 в 523 положении содержит более гидрофобную аминокислоту - изолейцин (ЦОГ 2 в аналогичном положении содержит валин ).

Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и остеоартроз

Циклооксигеназа и остеоартроз

Циклооксигеназа в двух изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) играет важную физиологическую роль в гомеостатических и компенсаторно-восстановительных процессах через регуляцию синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Обе ее изоформы представлены повсеместно, но не одинаково распределены в различных органах и тканях и функционально различаются . ЦОГ-1 преобладает в слизистой ЖКТ, где выполняет цитопротекторную функцию, тромбоцитах, с которой связывают их агрегантные свойства, клетках почек, некоторых других органах. Конституциональные свойства ЦОГ-1 объясняют контролируем ею синтезом тромбоксана А2, простагландина Е2 и простациклина. С недостаточной активностью ЦОГ-1 связано нарушение целостности слизистой ЖКТ с риском развития гастропатий, до жизнеопасных кровотечений и перфораций включительно. НПВС, которые подавляют активность ЦОГ-1 (неселективные), имеют свои побочные действия, прежде всего, по данному механизму. Подавление активности ЦОГ-1 тромбоцитов со снижением их агрегантных способностей, повышает риск геморрагий при нарушениях свертывания крови, васкулитах, но оказывается желательным при заболеваниях сердца и ряде других патологических состояний. ЦОГ-2 преобладает в мозге, репродуктивных органах, почках, мононуклеарных лейкоцитах крови (моноцитах) и тканей (макрофагах). В почках она выступает одним из важных ферментов контроля реабсорбции воды и натрия и, через нее, других функций. На кровообращение ЦОГ-2 влияет и через стимуляцию синтеза вазодилялаторного простациклина-I2. Последний, действуя на юкстагломерулярные клетки, вызывает освобождение ренина, усиливает синтез ангиотензина и освобождение альдостерона, однако, при гиповолемии. Альдостерон усиливает реабсорбцию воды и натрия, экскрецию калия. Освобождение ренина и ангиотензина имеет следствием повышение АД. При ингибировании ЦОГ-2, арахидоновая кислота подвергается метаболизму по альтернативному пути с вовлечением цитохрома Р450 . Его продукты могут иметь почечные вазоконстриктивные эффекты с индукцией гипертензии. В свете этих данных подавление активности ЦОГ-2 не может прямо ассоциироваться с усиление отеков и повышением артериального давления, что в последующем подтвердилось целенаправленными исследованиями селективных НПВС . ЦОГ-2 мононуклеарных лейкоцитов, других клеток в очагах воспаления, индуцируемая провоспалительными цитокинами или факторами роста, обеспечивает синтез простагландинов, опосредующих боль и воспаление. С нею связывают прогрессирование воспалительных процессов самой разной природы, ОА среди которых частное явление. Принимая во внимание, что воспаление рассматривается как отобранная эволюцией защитная компенсаторно-приспособительная восстановительная реакция на повреждение, обеспечивающая замещение утрачиваемых структур соединительной тканью, и носит конструктивный характер при большинстве заболеваний воспалительной природы , синтез ЦОГ-2 мононуклеарами и другими клетками в очаге воспаления следует рассматривать как естественное явление. При хронических процессах, к которым относится и ОА, воспаление часто утрачивает защитные функции и стимуляция ЦОГ-2 влечет преобладание деструктивних над восстановительными процессов. С блокадой НПВС изоформы ЦОГ-2 ожидают их противовоспалительное действие, и оно подтверждается . Становится также очевидным, что достижение противовоспалительного эффекта НПВС в отсутствие побочных влияний на ЖКТ и другие связанные с активностью ЦОГ-1 ткани возможно, если только они будут избирательно ингибировать активность ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 такими свойствами обладают. Обезболивающий эффект ингибиторов ЦОГ-2 следует связывать не только с их местным противовоспалительным действием, когда сохраняются болевые рецепторы вовлеченных в воспалительный процесс при ОА тканей, но и влиянием на активность ЦОГ-2 головного мозга, играющего важную роль в восприятии и формировании боли. Опосредование воспаления и связанного с ним болевого синдрома ЦОГ-2 при исключительно важной конституциональной функции ЦОГ-1 и риске серьезных побочных эффектов ее подавления убедительно свидетельствуют в пользу предпочтительного использования в лечении ОА специфических ингибиторов ЦОГ-2.

Циклооксигеназа-2

Фермент циклооксигеназа (COX) катализирует первый этап синтеза простагландинов в цикле арахидоновой кислоты. Под действием СОХ высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов арахидоновая кислота превращается в простагландин PGG 2 , который затем метаболизируется в простагландин PGH 2 , а тот - в другие эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, простациклины) (рис. 7) .

Простагландины (PGs) – самые известные клеточные медиаторы воспаления - являются производными полиненасыщенных жирных кислот. Первоначально считали, что PGsобразуются только в предстательной железе, однако позднее выяснилось, что они синтезируются практически во всех органах и тканях. В зависимости от строения простагландины (всего их известно около 20) делят на несколько типов, обозначаемых буквами латинского алфавита: А, В, С, D, Е, F и т.д. PGs каждого типа разделяют на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии в соответствии с числом двойных связей в боковых цепях молекулы. С учетом типа и серии простагландины обозначают: PGE 2 , PGD 1 , PGH 2 и т.д.

Простагландины являются короткоживущими соединениями. Время полужизни некоторых из них исчисляется секундами. Быстрое разрушение PGs обусловливает локальность их эффектов - простагландины действуют главным образом в месте их синтеза. Метаболизм простагландинов, приводящий к их быстрой инактивации, осуществляется во всех тканях, но особенно активно в легких, печени и почках.

Помимо того, что PGs являются общепризнанными медиаторами воспаления, они опосредуют широкий спектр других, положительных и отрицательных для организма, функций. К положительным относится участие PGs в регуляции ряда физиологических процессов – гемостаза, агрегации тромбоцитов, поддержания тонуса гладкой мускулатуры, выделения желудочного сока и регуляции его кислотности, а также участие в деятельности репродуктивной, выделительной, эндокринной систем и реализации болевой/воспалительной реакции. Нарушение биосинтеза PGs может стать причиной развития тяжелых патологических состояний.

К отрицательным сторонам деятельности простагландинов (в частности простагландина PGE 2), помимо участия в развитии патологического воспаления и аллергических реакций, относятся: 1) участие в реализации диспластических и неопластических процессов (опухолевом росте), а именно, в подавлении апоптотической клеточной гибели, патологическом неоангиогенезе и инвазии, а также 2) опосредование иммуносупрессивных функций.

Известно две основных разновидности (два основных типа) циклооксигеназы – циклооксигеназа-1 (COX-1) и циклооксигеназа-2 (COX-2). Несмотря на сходство ферментативных активностей, в отличие от изозима COX-1, конститутивно экспрессирующегося практически во всех тканях млекопитающих, изофермент COX-2 в нормальных (нетрансформированных) клетках практически никогда не обнаруживается. В то же время, подобно другим продуктам экспрессии генов раннего ответа, СOX-2 быстро и транзиторно активируется в ответ на действие провоспалительных медиаторов и митогенных стимуляторов: цитокинов, эндотоксинов, факторов роста, опухолевых промоторов (42) и некоторых онкогенов (v-src , v-Ha-ras , HER2/neu , Wnt) (47, 104, 128) . Различными свойствами и параметрами экспрессии характеризуются и гены, кодирующие данные изоферменты (46) .

Известно, что одним из основных цитокинов, индуцирующих соответствующий (цитокин-зависимый) сигнальный каскад, является фактор некроза опухоли a (TNFa), который в больших концентрациях активирует проапоптотические рецептор-опосредованные сигнальные пути, т.е. останавливает процессы клеточного деления и вызывает физиологическую гибель клеток, а в малых дозах действует как фактор выживания и клеточной пролиферации. Участвующий в биосинтезе простагландинов PGE 2 и PGF 2a изозим COX-2 входит в многочисленную группу белков, экспрессия которых повышается в результате активации данного сигнального каскада.

Поскольку, как мы уже отмечали, простагландин PGE 2 , помимо того, что является медиатором воспаления, опосредует целый ряд других биологических функций, связанных с патологическими гиперпластическими и неопластическими процессами, опосредующий его синтез индуцибельный изозим COX-2 обоснованно считается одной из ключевых молекулярных мишеней в противоопухолевой “таргетной” терапии и профилактике. Основанием для такого заключения служат результаты многочисленных эпидемиологических, экспериментальных и клинических исследований, в которых было установлено, что повышенный уровень COX-2 сопряжен с канцерогенными процессами во многих органах и тканях, в том числе в предстательной железе (36) .B то же время снижение частоты рецидивов многих опухолей, напротив, отмечалось при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (NSAIDs) – ингибиторов COX-2 (46) .

На сегодняшний день в клинической практике применяется достаточно большое количество NSAIDs. По механизму ингибирования СОХ-2 они подразделяются на:

1) простые конкурентные (Ибупрофен, Пироксикам),

2) конкурентные обратимые (Индометацин, Диклофенак) и

3) конкурентные необратимые (Аспирин).

Однако все эти соединения вместе с ингибированием условно “плохого” индуцибельного изозима СОХ-2 так же (или даже в большей степени) подавляют активность конститутивного “хорошего” изозима СОХ-1, а, следовательно, отрицательно влияют на реализацию физиологических процессов в организме . Отсюда нередко возникающие при их приеме (особенно длительном) нежелательные побочные эффекты: осложнения со стороны слизистой желудка вплоть до появления желудочно-кишечных кровотечений и язвенных поражений, ухудшение ранозаживления, подавление физиологического воспаления. По данным статистики 1998 г., в США осложнения, возникающие в связи с приемом NSAIDs, ежегодно являются причиной 100 тыс. случаев экстренной госпитализации и 16,5 тыс. смертельных исходов (106) .

Остеоартроз является мультифакториальным хроническим прогрессирующим заболеванием, которое характеризуется нарушением равновесия между анаболическими и катаболическими процессами прежде всего в гиалиновом хряще. Помимо гиалинового хряща при остеоартрозе в патологический процесс вовлекается синовиальная оболочка с развитием в той или иной степени рецидивирующего синовита, а также субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы.

Остеоартроз встречается в любом возрасте, но чаще всего после 45-50 лет. В возрасте старше 70 лет рентгенологические признаки остеоартроза находят у 90% женщин и у 80% мужчин, причем у 20% из них остеоартроз является клинически манифестным. Боль и ограничение подвижности суставов, обусловленные этим заболеванием, резко ухудшают качество жизни больных и представляют серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин потери трудоспособности.

Целью медикаментозной терапии остеоартроза является уменьшение и даже полное прекращение болей в суставах и восстановление их функций, а также профилактика дальнейшего прогрессирования данного заболевания путем коррекции нарушенного метаболизма в гиалиновом хряще. В схему медикаментозной терапии остеоартроза включены два основных класса препаратов:

• cимптоматические препараты немедленного действия;
• препараты, структурно модифицирующие хрящ.

Препараты второго класса тормозят темпы прогрессирования заболевания, то есть обладают хондропротективным действием. К таким медикаментам в первую очередь относятся структурные аналоги хрящевой ткани, а именно препарат дона (виартрил, артрил, праксис, биофлекс), активным ингредиентом которого является глюкозамин сульфат, а также препарат структум, представляющий собой хондроитин сульфат. Эти лекарственные средства модулируют важнейшие функции хондроцитов в поврежденном остеоартрозом хряще, стимулируют синтез сульфатированных и несульфатированных протеогликанов, сопоставимых с физиологическими протеогликанами, включая их способность формировать прочные комплексы с гиалуроновой кислотой.

Помимо структума и дона, к медикаментам второго класса относятся также румалон, представляющий собой вытяжку из хрящевой ткани и костного мозга телят; диацерин — ингибитор интерлейкина-1; негидролизирующиеся соединения сои и авокадо; препараты гиалуроновой кислоты.

Многие из медленно действующих препаратов обладают не только хондропротективным, но и прямым противовоспалительным действием.

Но все же наиболее яркий антивоспалительный эффект имеют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), без которых не мыслится комплексная терапия остеоартроза . Их назначение оправдано тем обстоятельством, что, хотя остеоартроз является дегенеративным заболеванием, проявления вторичного синовита или воспалительный процесс в периартикулярных мягких тканях усугубляют его прогрессирование. Именно поэтому за рубежом принято понятие «остеоартрит». Препараты этой группы способны быстро снижать интенсивность боли в пораженных суставах, вплоть до полного ее купирования, подавлять экссудативные явления и восстанавливать объем движений, то есть активно воздействовать на основные субъективные и объективные симптомы остеоартроза. Многие пациенты с этим заболеванием принимают НПВП почти постоянно, так как это единственные средства, обладающие выраженным терапевтическим эффектом и позволяющие больным сохранить возможность обслуживать себя самостоятельно.

В настоящее время хорошо известны несколько групп НПВП, детально изучена фармакокинетика, четко определены показания к применению, режимы приема, спектр возможных побочных реакций.

Основными представителями НПВП являются производные арилкарбоновых кислот (аспирин, салицилат натрия, флуфенамовая и мефенамовая кислоты), арилалкановых кислот (диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен, толметин, индометацин, сулиндак), эноликоновой кислоты (фенилбутазон, пироксикам, мелоксикам). Основным механизмом действия НПВП является подавление биосинтеза простагландинов.

Как известно, простагландины характеризуются широкой палитрой биологического действия. Они являются медиаторами воспалительных реакций и способствуют развитию отека и экссудации, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистаминам и брадикинину), а также понижают порог болевой чувствительности, повышают чувствительность гипоталамических центров к действию пирогенов. Простагландины регулируют и большое количество физиологических процессов, включая моторику кишечника, агрегацию тромбоцитов, сосудистый тонус, функцию почек, секрецию желудочного сока, трофику слизистой оболочки желудка. Отсюда ясно, почему НПВП обладают не только терапевтическим противовоспалительным, анальгетическим и антипиретическим действием, но и многочисленными нежелательными побочными эффектами.

Наиболее часто встречаются побочные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые проявляются в виде желудочной или кишечной диспепсии, образования эрозий и язв в желудке и двенадцатиперстной кишке. Интересно, что в США количество летальных исходов от осложнений со стороны ЖКТ, связанных с приемом традиционных НПВП, превышает смертность от рака шейки матки, бронхиальной астмы или меланомы.

Толчком к разработке новых классов НПВП, обладающих меньшим спектром побочных явлений и хорошей переносимостью, явилось открытие в 1991 году двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Еще ранее Д. Вейн (J. Vane) обнаружил, что противовоспалительное действие НПВП связано с подавлением ЦОГ — ключевого фермента биосинтеза простагландинов. В 1995 году была выдвинута концепция, согласно которой ЦОГ-1 является конститутивным защитным ферментом, обладающим цитопротективным действием и закономерно присутствующим во многих тканях организма, в то время как ЦОГ-2 обладает провоспалительной активностью и накапливается в больших концентрациях только в очагах воспаления. В это же время стало ясно, что побочные явления НПВП связаны с ингибицией ЦОГ-1, а противовоспалительный их эффект — с ингибицией ЦОГ-2. Таким образом, эффективность и безопасность НПВП ассоциируются с избирательным (селективным) подавлением ЦОГ-2 (б).

Современная патогенетическая классификация НПВП строится на учете их воздействия на отдельные изофермы ЦОГ. Так, большинство НПВП, применяющихся до последнего времени (производные индола, диклофенак натрия, ибупрофен, пироксикам и т. д.), являются неселективными ингибиторами ЦОГ. Мелоксикам и нимесулид относятся к ЦОГ-2-селективным препаратам. Они обладают определенным противовоспалительным действием в дозах, ингибирующих ЦОГ-2 и тем не менее вызывают существенное ингибирование ЦОГ-1. К новому классу специфических ингибиторов ЦОГ-2 относятся целекоксиб (целебрекс) и рофекоксиб. Как видно из определения, специфические ингибиторы ЦОГ-2 действуют только на ЦОГ-2 и не влияют на ЦОГ-1.

Целебрекс был принят к использованию в клинической практике только в декабре 1998 года. Этот препарат является первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, специально разработанным для уменьшения числа побочных реакций (по сравнению с другими НПВП). Фармакокинетические свойства целебрекса изучены на здоровых людях. При приеме внутрь максимальная его концентрация в плазме появляется через 3 часа. 90% дозы препарата метаболизируется в печени и выводится с желчью. Белковосвязывающая способность этого НПВП достигает 97%, а период полураспада — 10-12 часов. Продолжительность действия целебрекса составляет 11 часов. Препарат плохо растворяется в воде и поэтому применяется только внутрь. Антациды снижают биодоступность препарата, а прием пищи увеличивает ее на 10-20%. Фармакокинетика не зависит от возраста, что особенно важно, учитывая пожилой возраст больных остеоартрозом. При лечении остеоартроза суточная доза целебрекса обычно не превышает 200-400 мг, но чаще его назначают по 200 мг один раз в день или по 100 мг два раза в день. Препарат лучше принимать с едой, хотя в рекомендациях фирмы, производящей целебрекс, указано что его прием не зависит от употребления пищи .

Проведенные плацебо-контролированные и сравнительные (с другими НПВП) исследования показали высокую терапевтическую эффективность целебрекса у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов. Оказалось, что этот препарат в дозе 200 или 400 мг в сутки по своей противовоспалительной и анальгетической активности сопоставим с 1000 мг напроксена, 150 мг диклофенака или 2400 мг ибупрофена. Он положительно воздействовал на такие показатели патологического процесса, как выраженность боли в суставах, выраженность и продолжительность утренней скованности, общая активность болезни, оцениваемые врачом и пациентом, а также индекс WOMAC и функция пораженных суставов. При этом препарат достоверно изменял их значения . У преобладающего большинства больных с вторичным синовитом наблюдалось разрешение экссудативных явлений в коленных суставах.

В противоположность стандартным НПВП, которые угнетают синтез протеогликанов артрозным хрящом и тем самым еще более способствуют прогрессирующей дегенерации хряща, целебрекс обладает хондронейтральным действием, а возможно, даже предотвращает лизис хондроцитов и принимает участие в репарации хряща после его повреждения. Из этого следует, что в случае необходимости его можно применять длительно (на протяжении нескольких недель и даже месяцев) без какого-либо отрицательного влияния на ткани пораженного сустава.

Целебрекс, обладающий такой же терапевтической эффективностью, как и другие НПВП, характеризуется более высокой переносимостью и безопасностью применения. При приеме препарата возможно развитие таких побочных явлений, как абдоминальная боль, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, ринит, синусит. Однако частота этих реакций не является статистически значимой по сравнению с плацебо.

В случаях применения этого препарата в течение одной недели в высоких и сверхвысоких дозах не было выявлено, согласно данным эндоскопического контроля, желудочно-кишечной токсичности . Частота образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки при назначении 200 мг целебрекса, 1000 мг напроксена и 2400 мг ибупрофена непрерывно на протяжении трех месяцев составила 7,5, 36,4 и 23,3% соответственно.

Применение специфических ингибиторов ЦОГ-2 у больных остеоартрозом оправдано и тем обстоятельством, что они совместимы с другими лекарственными агентами. Это позволяет проводить адекватную и своевременную терапию сопутствующих заболеваний, которые закономерно встречаются у лиц пожилого возраста.

Литература

1. Насонов Е. Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и воспаление: перспективы применения препарата Целебрекс // Российская ревматология. 1999. №4. С. 1-8.
2. Цветкова Е. С. Современная фармакотерапия остеоартроза//Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. The cyclooxygenase-2 inhibitors: safety and effictiveness // Ann. Pharmacoterapy. 1999. 33: 979-988.
4. Product information. Celebrex (celecoxib capsules). New York: Gd Searl and Co., 1998.
5. Strand F. Efficacy of COX-2 specific inhibition in musculoskeletal pain and inflammation: clinical update. COX-2 specific inhibition. Satellite symposium at 2000 National Sceince Mitting ACR. Philadelphia, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. The future of NSAID terapy: selective COX-2 inhibitors // Clinical Practice. 2000. 54: 7-9.

Обратите внимание

• Остеоартроз является мультифакторным хроническим прогрессирующим заболеванием.
• Целью медикаментозной терапии остеоартроза является уменьшение или исчезновение болей в суставах и восстановление их функции.
• Основу терапии остеоартроза составляют препараты, структурно модифицирующие хрящ и НПВП
• Эффективность и безопасность НПВП связана с селективным подавлением ЦОГ-2.
• Целебрекс является первым специфическим ингибитором ЦОГ-2.

Нестероидные противовоспалительные препараты, которые кратко называют НПВП или НПВС (средства) широко применяются во всем мире. В США, где статистика объяла все отрасли жизнедеятельности, посчитали, что каждый год американские врачи выписывают более 70 миллионов рецептов на НПВП. Американцы выпивают, колют и мажут на кожные покровы более 30 миллиардов доз нестероидных противовоспалительных лекарств в год. Вряд ли наши соотечественники отстают от них.

При всей популярности большинство НПВП отличает высокая безопасность и крайне низкая токсичность. Даже при использовании в больших дозировках осложнения крайне маловероятны. Что же это за чудодейственные средства?

Нестероидные противовоспалительные средства - это большая группа лекарств, которые обладают сразу тремя эффектами:

• обезболивающим;
• жаропонижающим;
• противовоспалительным.

Термин «нестероидные» отличает эти лекарства от стероидов, то есть гормональных препаратов , которые также обладают противовоспалительным действием.

Свойство, выгодно выделяющее НПВП среди других анальгетиков,- отсутствие привыкания при длительном применении.

Экскурс в историю

«Корни» нестероидных противовоспалительных препаратов уходят в далекое прошлое. Гиппократ, живший в 460–377 гг. до нашей эры, сообщал об использовании коры ивы для обезболивания. Чуть позже, в 30-х годах до н.э. Цельсий подтвердил его слова и заявил, что кора ивы великолепно смягчает признаки воспаления.

Следующее упоминание об анальгетической коре встречается лишь в 1763 году. И только в 1827 химики смогли выделить из ивового экстракта то самое вещество, которое прославилось еще во времена Гиппократа. Активный ингредиент коры ивы оказался гликозидом салицином - предшественником нестероидных противовоспалительных лекарств. Из 1,5 кг коры ученые получали 30 г очищенного салицина.

В 1869 году впервые получили более эффективное производное салицина - салициловую кислоту. Вскоре выяснилось, что она повреждает слизистую желудка, и ученые начали активный поиск новых веществ. В 1897 немецкий химик Феликс Хоффман и компания Байер открыли новую эру в фармакологии, сумев превратить токсичную салициловую кислоту в ацетилсалициловую, которая получила название Аспирин.

Долгое время аспирин оставался первым и единственным представителем группы НПВП. С 1950 года фармакологи начали синтезировать все новые препараты, каждый из которых был эффективнее и безопаснее предыдущего.

Как работают НПВП?

Нестероидные противовоспалительные средства блокируют выработку веществ, которые называются простагландинами. Они принимают непосредственное участие в развитии боли, воспаления, лихорадки, мышечных судорог. Большинство НПВП неселективно (неизбирательно) блокируют два различных фермента, которые необходимы для производства простагландина. Они называются циклооксигеназа - ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Противовоспалительное действие нестероидных противовоспалительных средств во многом обусловлено:

• уменьшением проницаемости сосудов и улучшением в них микроциркуляции;
• снижением высвобождения из клеток специальных веществ, стимулирующих воспаление,- медиаторов воспаления.

Кроме того, НПВП блокируют энергетические процессы в очаге воспаления, тем самым лишая его «топлива». Анальгетическое (обезболивающее) действие развивается в результате уменьшения воспалительного процесса.

Серьезный недостаток

Пришла пора поговорить об одном из самых серьезных минусов нестероидных противовоспалительных препаратов. Дело в том, что ЦОГ-1 помимо участия в выработке вредных простагландинов играет и положительную роль. Он участвует в синтезе простагландина, который препятствует разрушению слизистой желудка под действием собственной соляной кислоты. Когда неизбирательные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 начинают работать, они полностью блокируют простагландины - и «вредные», вызывающие воспаление, и «полезные», защищающие желудок. Так нестероидные противовоспалительные лекарства провоцируют развитие язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также внутренние кровотечения.

Но есть среди семейства НПВС и особые препараты. Это самые современные таблетки, которые умеют избирательно блокировать ЦОГ-2. Циклооксигеназа 2 типа - фермент, который участвует только в воспалении и не несет никакой дополнительной нагрузки. Поэтому его блокирование не чревато неприятными последствиями. Селективные блокаторы ЦОГ-2 не провоцируют желудочно-кишечных проблем и отличаются более высокой безопасностью, чем их предшественники.

Нестероидные противовоспалительные средства и лихорадка

НПВП обладают совершенно уникальным свойством, которое выделяет их среди других препаратов. Они оказывают жаропонижающее действие и могут применяться для лечения лихорадки. Чтобы понять, как они работают в этом качестве, следует вспомнить, почему повышается температура тела.

Лихорадка развивается вследствие повышения уровня простагландина Е2, который изменяет так называемую скорость стрельбы нейронов (активность) в пределах гипоталамуса. А именно гипоталамус - небольшая область в промежуточном мозге - и контролирует терморегуляцию.

Жаропонижающие нестероидные противовоспалительные препараты, которые называют еще антипиретиками, ингибируют фермент ЦОГ. Это приводит к торможению выработки простагландина, что в результате способствует торможению активности нейронов в гипоталамусе.

Кстати, установлено, что наиболее выраженными жаропонижающими свойствами обладает ибупрофен. Он превзошел в этом отношении своего ближайшего конкурента парацетамола.

Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов

А теперь давайте попробуем разобраться, какие же средства относятся к нестероидным противовоспалительным лекарствам.

На сегодня известны несколько десятков препаратов этой группы, но в России зарегистрированы и применяются далеко не все из них. Мы рассмотрим только те лекарства, которые можно купить в отечественных аптеках. НПВП классифицируют по химической структуре и механизму действия. Чтобы не пугать читателя сложными терминами, приведем упрощенный вариант классификации, в котором приведем лишь самые известные названия.

Итак, весь список нестероидных противовоспалительных средств разделяют на несколько подгрупп.

Салицилаты

Самая умудренная опытом группа, с которой начиналась история НПВП. Единственный салицилат, который применяется и сегодня,- ацетилсалициловая кислота, или Аспирин.

Производные пропионовой кислоты

К ним относятся одни из самых популярных нестероидных противовоспалительных, в частности препараты:

• ибупрофен;
• напроксен;
• кетопрофен и некоторые другие лекарства.

Производные уксусной кислоты

Не менее знамениты и средства-производные уксусной кислоты: индометацин, кеторолак, диклофенак, ацеклофенак и другие.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

К самым безопасным нестероидным противовоспалительным относятся семь новых препаратов последнего поколения, но лишь два из них зарегистрированы в России. Запомните их международные названия - это целекоксиб и рофекоксиб.

Другие нестероидные противовоспалительные

В отдельные подгруппы включены пироксикам, мелоксикам, мефенаминовая кислота, нимесулид.

Парацетамол обладает очень слабой противовоспалительной активностью. Главным образом он блокирует ЦОГ-2 в центральной нервной системе и оказывает обезболивающий, а также умеренный жаропонижающий эффект.

Когда применяют НПВП?

Как правило, НПВП применяют для лечения острого или хронического воспаления, сопровождаемого болью.

Перечислим заболевания, при которых применяют нестероидные противовоспалительные препараты:

• артроз;
• умеренные боли из-за воспаления или травмы мягких тканей;
• остеохондроз;
• боль в пояснице;
• головная боль;
• острая подагра ;
• дисменорея (менструальные боли);
• боли в костях, вызванные метастазами;
• послеоперационные боли;
• боли при болезни Паркинсона ;
• лихорадка (повышение температуры тела);
• кишечная непроходимость;
• почечная колика.

Кроме того, нестероидные противовоспалительные лекарства применяют для лечения детей, у которых артериальный проток не закрывается в течение 24 часов после рождения.

Этот удивительный аспирин!

Аспирин можно смело относить к препаратам, удивившим весь мир. Самые обычные нестероидные противовоспалительные таблетки, которые применялись для снижения температуры и лечения мигрени, продемонстрировали нестандартный побочный эффект. Оказалось, что, блокируя ЦОГ-1, аспирин заодно тормозит синтез тромбоксана А2 - вещества, которое увеличивает свертываемость крови. Некоторые ученые предполагают, что есть и другие механизмы влияния аспирина на вязкость крови. Однако для миллионов больных гипертонической болезнью, стенокардией, ишемической болезнью сердца и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями это не столь существенно. Для них гораздо важнее, что аспирин в низких дозах помогает предотвратить сердечно-сосудистые катастрофы - инфаркт и инсульт .

Большинство специалистов рекомендуют принимать аспирин для предотвращения инфаркта миокарда и инсульта в кардиологических, низких дозировках мужчинам в возрасте 45–79 и женщинам - 55–79 лет. Дозу аспирина обычно назначает врач: как правило, она колеблется от 100 до 300 мг в сутки.

Несколько лет назад ученые обнаружили, что аспирин снижает общий риск развития онкологических заболеваний и смертность от них. Особенно этот эффект касается рака прямой кишки. Американские врачи рекомендуют своим пациентам принимать аспирин именно для предотвращения развития колоректального рака. По их мнению, риск развития побочных эффектов вследствие длительного лечения аспирином все-таки ниже, чем онкологический. Кстати, давайте познакомимся с побочными эффектами нестероидных противовоспалительных средств поближе.

Сердечные риски нестероидных противовоспалительных препаратов

Аспирин со своим антиагрегантным эффектом выбивается из стройного ряда собратьев по группе. Подавляющее большинство нестероидных противовоспалительных средств, включая современные ингибиторы ЦОГ-2, повышают риск развития инфаркта миокарда и инсульта. Кардиологи предупреждают, что пациентам, недавно пережившим сердечный приступ, необходимо отказаться от лечения НПВП. По статистике использование этих лекарств почти в 10 раз увеличивает вероятность развития нестабильной стенокардии. Согласно данным исследований наименее опасным с этой точки зрения считается напроксен.

9 июля 2015 года самая авторитетная американская организация по контролю за качеством лекарств FDA опубликовала официальное предупреждение. В нем говорится о повышении риска инсульта и инфаркта у больных, применяющих нестероидные противовоспалительные средства. Разумеется, аспирин - счастливое исключение из этой аксиомы.

Влияние нестероидных противовоспалительных на желудок

Еще один известный побочный эффект НПВП - желудочно-кишечный. Мы уже рассказывали, что он связан тесными узами с фармакологическим действием всех неизбирательных ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Однако НПВП не только снижают уровень простагландинов и тем самым лишают слизистую желудка защиты. Молекулы лекарств и сами ведут себя агрессивно по отношению к слизистым оболочкам желудочно-кишечного тракта.

На фоне лечения нестероидными противовоспалительными средствами может появиться тошнота, рвота, диспепсия, диарея, язвенная болезнь желудка, в том числе и сопровождаемая кровотечением. Желудочно-кишечные побочные эффекты НПВС развиваются вне зависимости от того, каким путем лекарство попало в организм: пероральным в виде таблеток, инъекционным в виде уколов или ректальным в виде свечей.

Чем дольше длится лечение и чем больше дозировки НПВП, тем выше риск развития язвенной болезни. Чтобы свести вероятность ее возникновения к минимуму, имеет смысл принимать самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода.

Недавние исследования показывают, что более, чем у 50% людей, принимающих нестероидные противовоспалительные средства, слизистая тонкого кишечника все-таки повреждается.

Ученые отмечают, что препараты группы НПВП влияют на слизистую желудка по-разному. Так, наиболее опасными для желудка и кишечника средствами считаются индометацин, кетопрофен и пироксикам. А к числу самых безвредных в этом отношении относятся ибупрофен и диклофенак.

Отдельно хотелось бы сказать о кишечнорастворимых оболочках, которыми покрывают нестероидные противовоспалительные таблетки. Производители утверждают, что такое покрытие помогает снизить или вовсе нивелировать риск желудочно-кишечных осложнений НПВП. Однако исследования и клиническая практика показывают, что на самом деле такая защита не работает. Гораздо эффективнее вероятность повреждения слизистой желудка снижает одновременный прием лекарств, блокирующих выработку соляной кислоты. Ингибиторы протонной помпы - омепразол, ланзопразол, эзомепразол и другие - способны несколько смягчать повреждающее действие препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств.

О цитрамоне замолвите слово…

Цитрамон - порождение мозгового штурма советских фармакологов. В далекие времена, когда ассортимент наших аптек не исчислялся тысячами препаратов, фармацевты придумали прекрасную формулу анальгетика-антипиретика. Они совместили «в одном флаконе» комплекс из нестероидного противовоспалительного препарата, антипиретика и приправили комбинацию кофеином.

Изобретение оказалось очень удачным. Каждое действующее вещество усиливало действие друг друга. Современные фармацевты несколько видоизменили традиционную пропись, заменив антипиретик фенацетин более безопасным парацетамолом. Кроме того, из старой версии цитрамона изъяли какао и лимонную кислоту - citric acid, которая, собственно и дала название цитрамону. Препарат XXI века содержит аспирин 0,24 г, парацетамол 0,18 г и кофеин 0,03 г. И несмотря на немного видоизмененный состав он все так же помогает от боли.

Однако, несмотря на крайне доступную цену и очень высокую эффективность, Цитрамон имеет свой огромный скелет в шкафу. Врачи давно выяснили и полностью доказали, что он серьезно повреждает слизистую желудочно-кишечного тракта. Настолько серьезно, что в литературе даже появился термин «цитрамоновая язва».

Причина такой явной агрессии проста: повреждающее действие Аспирина усиливается активностью кофеина, который стимулирует выработку соляной кислоты. В итоге и так оставшаяся без защиты простагландинов слизистая оболочка желудка подвергается действию дополнительного количества соляной кислоты. Причем она вырабатывается не только в ответ на прием пищи, как ей и положено, но и сразу же после всасывания Цитрамона в кровь.

Добавим, что «цитрамоновые», или как порой их называют, «аспириновые язвы» отличаются большими размерами. Иногда они не «дорастают» до гигантских, зато берут количеством, располагаясь целыми группами в разных отделах желудка.

Мораль этого отступления проста: не усердствуйте с Цитрамоном, несмотря на все его преимущества. Слишком уж тяжелы могут быть последствия.

НПВС и… секс

В 2005 году в копилке неприятных побочных эффектов нестероидных противовоспалительных средств прибыло. Финские ученые провели исследование, которое показало, что длительное применение НПВС (свыше 3 месяцев) повышает риск эректильной дисфункции. Напомним, что под этим термином врачи подразумевают нарушение эрекции, в народе называемое импотенцией. Тогда урологи и андрологи утешились не очень высоким качеством этого эксперимента: влияние лекарств на сексуальную функцию оценивалось только на основании личных ощущений мужчины и не проверялось специалистами.

Однако в 2011 году в авторитетном «Журнале урологии» были опубликованы данные еще одного исследования. В нем также прослеживалась связь между лечением нестероидными противовоспалительными средствами и нарушениями эрекции. Тем не менее, врачи утверждают, что окончательные выводы относительно влияния НПВП на сексуальную функцию делать еще рано. А пока ученые занимаются поиском доказательств, мужчинам все же лучше воздерживаться от длительного лечения нестероидными противовоспалительными препаратами.

Другие побочные эффекты НПВС

С серьезными неприятностями, которыми грозит лечение нестероидными противовоспалительными средствами, мы разобрались. Давайте перейдем к менее распространенным неблагоприятным событиям.

Нарушение функции почек

Прием НПВС связан и с относительно высоким уровнем почечных побочных эффектов. Простагландины участвуют в расширении кровеносных сосудов в почечных клубочках, что позволяет поддерживать нормальную фильтрацию в почках. Когда же уровень простагландинов падает,- а именно на этом эффекте и основано действие нестероидных противовоспалительных средств - работа почек может нарушаться.

Самому большому риску почечных побочных эффектов, конечно же, подвержены люди с заболеваниями почек.

Фоточувствительность

Довольно часто длительное лечение нестероидными противовоспалительными средствами сопровождается повышенной светочувствительностью. Отмечается, что больше других к этому побочному эффекту причастны пироксикам и диклофенак.

Люди, принимающие противовоспалительные препараты, могут реагировать на солнечные лучи покраснением кожи, сыпью или другими кожными реакциями.

Реакции гиперчувствительности

Нестероидные противовоспалительные «славятся» и аллергическими реакциями. Они могут проявляться сыпью, светочувствительностью, зудом, отеком Квинке и даже анафилактическим шоком. Правда, последний эффект относится к числу крайне редких и потому не должен пугать потенциальных пациентов.

Кроме того, прием НПВП может сопровождаться головной болью, головокружением, сонливостью, бронхоспазмом. Изредка ибупрофен вызывает синдром раздраженного кишечника.

Нестероидные противовоспалительные при беременности

Довольно часто перед беременными женщинами остро встает вопрос обезболивания. Можно ли будущим мамам применять НПВП? К сожалению, нет.

Несмотря на то что препараты группы нестероидных противовоспалительных не оказывают тератогенного действия, то есть не вызывают грубые пороки развития у ребенка, навредить все-таки они могут.

Так, существуют данные, которые говорят о возможном преждевременном закрытии артериального протока у плода, если его мать во время беременности принимала НПВС. Кроме того, некоторые исследования показывают связь между приемом НПВП и преждевременными родами.

Тем не менее избранные препараты все-таки используются при беременности. Например, Аспирин часто назначают вместе с гепарином женщинам, у которых во время беременности были обнаружены антифосфолипидные антитела. В последнее время особую известность в качестве лекарства для лечения патологий беременности приобрел старый и довольно редко используемый Индометацин. Его стали применять в акушерстве при многоводии и угрозе преждевременных родов. Однако во Франции министерство здравоохранения выпустило официальный приказ, запрещающий использование нестероидных противовоспалительных лекарств, включая аспирин, после шестого месяца беременности.

НПВС: принимать или отказаться?

Когда же НПВС становятся необходимостью, а когда от них нужно отказаться наотрез? Давайте рассмотрим все возможные ситуации.

НПВС необходимы	Принимать НПВС нужно с осторожностью	Лучше избегать НПВС
Если у вас остеоартрит, который сопровождается болью, воспалением суставов и нарушением их подвижности, не купирующимся другими препаратами или парацетамолом Если у вас ревматоидный артрит с ярко выраженным болевым синдромом и воспалительным процессом Если у вас умеренно болит голова, травма суставов или мышц (назначают НПВС только на короткое время. Возможно начать обезболивание с приема парацетамола) Если у вас незначительно выраженная хроническая боль, не относящаяся к остеоартриту, например, в спине.	Если вы часто страдаете расстройством желудка Если вам больше 50 лет или вы страдали ранее от заболеваний желудочно-кишечного тракта и/или имеете семейную историю ранних сердечных заболеваний Если вы курите, имеете высокий уровень холестерина или высокое артериальное давление или страдаете заболеваниями почек Если вы принимаете стероиды или препараты, разжижающие кровь (клопидогрел, варфарин) Если вы вынуждены принимать НПВС для облегчения симптомов остеоартрита в течение многих лет, особенно, если у вас были желудочно-кишечные заболевания	Если у вас когда-либо была язвенная болезнь желудка или желудочное кровотечение Если вы страдаете ишемической болезнью сердца или каким-либо другим сердечным заболеванием Если вы страдаете тяжелой гипертонической болезнью Если у вас хронические заболевания почек Если у вас когда-либо был инфаркт миокарда Если вы принимаете аспирин для предотвращения инфаркта или инсульта Если вы беременны (особенно в третьем триместре)

НПВС в лицах

Мы уже знаем сильные и слабые стороны НПВС. А теперь давайте разберемся, какие противовоспалительные препараты лучше применять при болях, какие - при воспалении, а какие - при повышении температуры и простуде.

Ацетилсалициловая кислота

Первый НПВС, увидевший свет, ацетилсалициловая кислота широко применяется до сих пор. Как правило, ее применяют:

• для снижения температуры тела.

  Обратите внимание, что ацетилсалициловую кислоту не назначают детям в возрасте младше 15 лет. Это связано с тем, что при детской лихорадке на фоне вирусных заболеваний препарат значительно повышает риск развития синдрома Рейе - редкого заболевания печени, несущего угрозу для жизни.

  Взрослая дозировка ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающего средства составляет 500 мг. Таблетки принимают только при повышении температуры.

• в качестве антиагрегантного средства для профилактики сердечно-сосудистых катастроф. Доза кардиоаспирина может колебаться от 75 мг до 300 мг в сутки.

В жаропонижающей дозировке ацетилсалициловую кислоту можно купить под названиями Аспирин (производитель и владелец торговой марки немецкая корпорация Байер). Отечественные предприятия выпускают очень недорогие таблетки, которые так и называются - Ацетилсалициловая кислота. Кроме того, французская компания Бристол Майерс производит шипучие таблетки Упсарин Упса.

Кардиоаспирин имеет множество названий и форм выпуска, в том числе Аспирин Кардио, Аспинат, Аспикор, КардиАСК, Тромбо АСС и другие.

Ибупрофен

Ибупрофен совмещает в себе относительную безопасность и способность эффективно снижать температуру и боль, поэтому препараты на его основе продаются без рецепта. В качестве жаропонижающего средства ибупрофен применяется в том числе и для новорожденных. Доказано, что он снижает температуру лучше других нестероидных противовоспалительных средств.

Кроме того, ибупрофен - один из самых популярных безрецептурных анальгетиков. В качестве противовоспалительного средства он назначается не так часто, тем не менее препарат довольно популярен и в ревматологии: его применяют для лечения ревматоидного артрита, остеоартроза и других заболеваний суставов.

К самым популярным торговым названиям ибупрофена относятся Ибупром, Нурофен, МИГ 200 и МИГ 400.

Напроксен

Напроксен запрещен к применению детям и подросткам младше 16 лет, а также взрослым, страдающим выраженной сердечной недостаточностью. Чаще всего препараты нестероидного противовоспалительного напроксена применяют в качестве обезболивающих при головной, зубной, периодической, суставной и других видах боли.

В российских аптеках напроксен продается под названиями Налгезин, Напробене, Пронаксен, Санапрокс и другими.

Кетопрофен

Препараты кетопрофена отличает противовоспалительная активность. Он широко применяется для обезболивания и снижения воспаления при ревматических заболеваниях. Кетопрофен выпускается в виде таблеток, мазей, суппозиториев и уколов. К числу популярных препаратов относится линейка Кетонал производства словацкой компании Лек. Известностью пользуется и немецкий гель для суставов Фастум.

Индометацин

Один из устаревших нестероидных противовоспалительных препаратов, Индометацин с каждым днем теряет позиции. Он обладает скромными обезболивающими свойствами и умеренной противовоспалительной активностью. В последние годы все чаще название «индометацин» звучит в акушерстве - доказана его способность расслаблять мускулатуру матки.

Кеторолак

Уникальное нестероидное противовоспалительное средство, обладающее выраженным обезболивающим действием. Анальгетические способности кеторолака сравнимы с возможностями некоторых слабых наркотических анальгетиков. Отрицательной стороной препарата является его небезопасность: он может вызывать желудочные кровотечения, провоцировать язвенную болезнь желудка, а также печеночную недостаточность. Поэтому применять кеторолак можно ограниченный промежуток времени.

В аптеках кеторолак продают под названиями Кетанов, Кеталгин, Кеторол, Торадол и другими.

Диклофенак

Диклофенак - популярнейший нестероидный противовоспалительный препарат, «золотой стандарт» в лечении остеоартроза, ревматизма и других суставных патологий. Обладает отличными противовоспалительными и обезболивающими свойствами и поэтому широко применяется именно в ревматологии.

Диклофенак имеет множество форм выпуска: таблетки, капсулы, мази, гели, суппозитории, ампулы. Кроме того, разработаны пластыри с диклофенаком, обеспечивающие длительное действие.

Аналогов диклофенака очень много, и мы перечислим лишь самые известные из них:

• Вольтарен - оригинальный препарат швейцарской компании Новартис. Отличается высоким качеством и столь же высокой ценой;
• Диклак - линейка немецких препаратов фирмы Гексал, совмещающих и приемлемую стоимость, и достойное качество;
• Диклоберл производства Германии, компания Берлин Хеми;
• Наклофен - словацкие препараты фирмы KRKA.

Кроме того, отечественная промышленность выпускает немало недорогих нестероидных противовоспалительных лекарств с диклофенаком в виде таблеток, мазей и инъекций.

Целекоксиб

Современный нестероидный воспалительный препарат, избирательно блокирующий ЦОГ-2. Обладает высоким профилем безопасности и выраженной противовоспалительной активностью. Применяется при ревматоидном артрите и других заболеваниях суставов.

Оригинальный целекоксиб продается под названием Целебрекс (компания Пфайзер). Кроме того, в аптеках есть более доступные Дилакса, Коксиб и Целекоксиб.

Мелоксикам

Популярный НПВП, который применяют в ревматологии. Отличается достаточно мягким действием на пищеварительный тракт, поэтому ему часто отдают предпочтение для лечения пациентов, имеющих в анамнезе заболевания желудка или кишечника.

Назначают мелоксикам в таблетках или инъекциях. Препараты мелоксикама Мелбек, Мелокс, Мелофлам, Мовалис, Эксен-Сановель и другие.

Нимесулид

Чаще всего нимесулид применяют в качестве умеренного обезболивающего, а иногда - жаропонижающего средства. Еще недавно в аптеках продавалась детская форма нимесулида, которую применяли для снижения температуры, но сегодня он категорично запрещен детям младше 12 лет.

Торговые названия нимесулида: Апонил, Найз, Нимесил (немецкий оригинальный препарат в виде порошка для приготовления раствора для внутреннего применения) и другие.

Напоследок уделим пару строк Мефенаминовой кислоте. Ее иногда применяют как жаропонижающее средство, однако она значительно уступает по эффективности другим нестероидным противовоспалительным препаратам.

Мир НПВС поистине поражает разнообразием. И несмотря на побочные эффекты, эти лекарства по праву относятся к числу самых важных и нужных, которые ни заменить, ни обойти стороной невозможно. Остается только воздать хвалу неутомимым фармацевтам, продолжающим создавать все новые формулы, и лечиться все более безопасными НПВП.

Для излечения пациента при ревматоидном артрите используются медикаментозные средства, физиотерапия, диета. Изначально для остановки воспалительного процесса, снятия болевых ощущений, применяются противовоспалительные элементы нестероидного типа (НПВП).

Лекарственные средства этой группы не способны излечить при ревматоидном артрите, улучшают качество жизни, не позволяют болезни распространяться по телу, поражая новые суставы. Подготавливая организм к базовой терапии.

Противовоспалительные делятся на два вида: ингибиторы циклооксигеназы, ЦОГ-1, ЦОГ-2. Препараты группы ЦОГ-1 оказывают общее действие на организм, воспаление, имеют большой список побочных эффектов. Лекарства группы ЦОГ-2 представляют лекарственные средства нового поколения, способные действовать локализовано, влекут меньше негативных последствий введения.

Ингибиторы ЦОГ-1

Противовоспалительные препараты данной группы негативно влияют на хрящевые ткани. Справляются с устранением симптомов при ревматоидном артрите. К таким лекарственным элементам относится:

Ингибиторы ЦОГ-2

Группа представляет собой противовоспалительные нестероидные препараты, по качеству устранения симптомов, превышающие ингибиторы ЦОГ-1. Лекарства, относящиеся к группе, способны приводить к проблемам в работе сердечно-сосудистой системы пациента. Препараты, относящиеся к группе ингибиторов:

Хорошим противовоспалительным веществом считается сульфазалин. Эффект от приема этого НПВП проявляется по истечении 1,5 месяца с начала регулярного приема. Дозировка определяется врачом, на основании клинической картины заболевания.

Принципы назначения лекарств

Основным принципом, которым руководствуется врач, при назначении НПВП исходя из клинической картины заболевания у пациента, считается степень токсичности средства. Частыми проявлениями токсичности являются расстройства желудочно-кишечного тракта, включающие ощущения раздражения, жжения, отрыжку. Систематические раздражения провоцируют появление эрозий, язв желудка, желудочного кровотечения. Изначально избираются нестероидные элементы, с наименьшим временем полного усвоения, вывода из организма действующего вещества. Исходя из этого, первым прописывается врачом вещество из ряда: диклофенак, ибупрофен, мовалис, кетопрофен.

Следующими на очереди лекарствами идут пикроксикам, кеторолак, индометацин по причине более длительного периода полного выведения из организма. Индометацин способен провоцировать появление психических расстройств у людей среднего, преклонного возраста. Эти нестероидные противовоспалительные препараты прописывают молодым пациентам, без проблем со здоровьем в области печени, почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системе. В этом случае вероятность возникновения побочных эффектов от приема этих НПВП сводится к нулю.

Следующим принципом, исходя из которого, назначается лекарственное средство, является эффективность для конкретного пациента. Определяется, какие нестероидные препараты действенны методом проб, ошибок. Каждое из лекарств назначается для приема пациентом на период 7 дней, в течение которых больной по своим ощущениям оценивает степень улучшения после приема.

Применение селективных противовоспалительных средств

Нестероидные вещества селективного типа отличаются по свойствам от остальных НПВП. Основным отличием является отличная переносимость вещества, редкое проявление побочных эффектов в сочетании с эффективной степенью обезболивания, устранения воспалительного процесса. В отличие от остальных НПВП, селективный в ходе приема, не провоцирует раздражение желудка, кишечника.

При необходимости, нестероидные элементы селективного типа – мовалис, целебрекс, под наблюдением врача, возможно принимать на протяжении нескольких лет.

Правильно подобранные медикаментозные элементы дают в процессе приема быстрый эффект, применение стоит продолжать курсами в процессе периода лечения, вплоть до состояния полной ремиссии.

Существует много медикаментозных средств, направленных на улучшение состояния больного, устранения чувства боли, остановки воспалительного процесса при ревматоидном артрите. Каждый заболевший имеет особенные свойства организма, невозможно составить схему лечения симптомов с указанием точных элементов НПВП для терапии. Подбор лекарственных ингредиентов осуществляется врачом.