Лимфопролиферативное заболевание крови. Лимфопролиферативное заболевание легких Лимфопролиферативное заболевание может быть доброкачественной

Лимфома легких – заболевание, характеризующееся и общими признаками злокачественных новообразований и симптоматикой поражения бронхолегочной системы.

Онкологическое поражение лимфоидного аппарата чаще всего выявляется у лиц пожилого возраста, хотя последние десятилетия выявлена тенденция к образованию лимфом у детей.

Понятие о заболевании

Лимфоидное образование в легких начинает формироваться вследствие ошибки в функционировании лимфоидной ткани. Атипичные лимфоциты накапливаются в лимфатических узлах и тканях легких, что и приводит к появлению новообразование.

Первичные лимфомы бронхолегочной системы , то есть те, которые начинают формироваться именно в этих органах без предшествующего поражения других систем, выявляются крайне редко. И подвержены подобному виду лимфом преимущественно лица пожилого возраста.

Вторичные лимфомы, поражающие ткани легких , являются результатом метастазирования раковых клеток из других очагов со злокачественным новообразованием. При этом чаще всего первично под воздействием измененных лимфоцитов злокачественная опухоль растет в бронхах, трахее, молочных железах.

Обследование пациентов с лимфомами легочной ткани позволило установить, что в большинстве случаев опухоли располагаются в нижних отделах легкого. При первичном поражении образование, как правило, одно, при вторичном их может быть несколько одновременно развивающихся.

Причины

Лимфома легкого по этиологии своего развития имеет немало сходных черт и с образованиями подобной структуры в других органах человеческого тела. Поэтому и выдвигаются практически идентичные причины этой болезни независимо от того, в какой части тела человека диагностирован прогрессирующий рост лимфоидной ткани.

К основным причинам, приводящим к этим изменениям, относят:

  • Продолжительный контакт с рядом канцерогенов, к ним относят некоторые виды удобрений, растворители, химические средства, используемые на разных производствах. Частично удобрения задерживаются и в выращиваемой растительной пище и потому употребление таких продуктов можно отчасти считать виновником лимфом.
  • Аутоиммунные заболевания.
  • Использование иммуносупрессивной терапии на протяжении длительного времени.
  • Трансплантацию костного мозга и внутренних органов.
  • Заболевание, возникающие под влиянием хромосомных аномалий.

Проводимые исследования позволили выяснить, что некоторые злокачественные лимфомы развиваются наряду с вирусными заболеваниями. У части пациентов выявлен герпес 8 типа, ВИЧ, вирус Эпштейна-Барр, гепатит С.

При развитии лимфомы легких нельзя со счетов сбрасывать и воздействие на легочную ткань и такого неблагоприятного фактора, как табачные смолы.

Отмечается и генетическая предрасположенность. У больных с нередко есть родственники, страдающие от злокачественных поражений иммунной и кроветворной систем.

Классификация

Лимфомы легких подразделяются на разные виды по такому же признаку, что и злокачественные образования с участием лимфоцитов других органов.

Основная классификация разделяет эти опухоли на следующие подвиды:

  • , также они обозначаются как неходжинские лимфомы и преимущественно они бывают первичными. В свою очередь лимфосаркомы могут быть В-клеточные (мантийная лимфома, MALT-лимфома) и Т-клеточные.
  • или лимфогранулематоз.
  • Плазмоцитому.
  • Лимфопролиферативные вторичные опухоли-лимфомы легких, образующиеся при переходе раковых клеток из злокачественных лимфом других систем организма.

Самым частым вариантом экстранодальной, то есть расположенной вне лимфоузлов, лимфомой является MALT-лимфома. В основном она имеет ограниченную локализацию, и поражение костного мозга при таком варианте течения заболевания выявляется только в 5% случаев.

MALT-лимфома преимущественно развиваются у тех людей, которые имеют в анамнезе хронические бронхо-легочные патологии или аутоаллергии – системную красную волчанку, болезнь Шегрена, рассеянный склероз. Эта опухоль имеет наименьшую степень злокачественности, но под влиянием некоторых (до конца не выясненных) причин может перерождаться в новообразование с агрессивным протеканием.

Используется в медицине и классификация лимфогранулематоза легких, этот вид лимфомы имеет несколько морфологических форм:

  • Узловатый лимфогранулематоз выставляется, когда в легких выявляются несколько узлов, обычно их до 5. Чаще всего эти узлы локализуются в нижней доле органа, значительный их рост приводит к сдавливанию бронхов и тогда у больного отмечаются признаки абсцедирующей пневмонии или гнойного бронхита.
  • Перибронхиальная болезнь Ходжкина характеризуется образованием гранулематозных тяжей, локализующихся в бронхах. Если эти разрастания затрагивают перегородки легочных альвеол, то развивается интерстициальная пневмония.
  • Экссудативный лимфогранулематоз проявляется гранулематозной пневмонией.
  • Милиарная форма болезни выставляется, когда гранулематозные узелки просовидной формы россыпью располагаются по всей легочной ткани.

Симптомы лимфомы легких

Лимфогенные онкологические новообразования легких развиваются достаточно долго, особенно это касается первичных опухолей. Бессимптомное протекание болезни у некоторых больных может тянуться на протяжении нескольких месяцев, у других занимает до десяти лет.

Первоначальными проявлениями лимфомы можно считать признаки, напоминающие банальную респираторную инфекцию, это недомогание, быстрая утомляемость, боли в мышцах, мигрень.

По мере прогрессирования злокачественного новообразования начинают появляться признаки обструкции бронхов или ателектаза, то есть спадения легких. Лимфома легких вызывает следующие симптомы:

  • Кашель с незначительным количеством мокроты. На последних стадиях выделения становятся гнойно-кровянистыми.
  • Одышку. Вначале она выражена при физических нагрузках, на поздних стадиях развития лимфомы может беспокоить постоянно.
  • Кровохарканье.

Помимо признаков, указывающих именно на патологические изменения в легких, у больного выявляются симптомы, характерные при всех лимфомах. К их группе относят:

  • Практически постоянную слабость и быстрое наступление усталости.
  • Повышение температуры тела , не возникающее под влиянием инфекций или доброкачественных воспалительных изменений.
  • Обильную ночную потливость.
  • Снижение аппетита , похудение за короткий период.
  • Кожный зуд.
  • Опухолевидные образования в области лимфоузлов. Затронуты чаще всего оказываются лимфоузлы шеи, брюшной области, паховые. При их ощупывании болезненности не возникает. Отличительным признаком иногда является боль в лимфоузлах, фиксируемая после приема алкоголя. Такой признак выявляется у больных лимфомами Ходжкина.

Лимфомы способствуют и увеличению селезенки и печени. Растущие органы приводят к смещению остальных структур в брюшной области, и это вызывает дискомфортные ощущения, колики, распирающие боли.

Прогрессирование роста лимфомы легких приводит к метастазам в средостение, органах пищеварения, молочных железах, костном и спинном мозге, щитовидной железе, яичках. Соответственно этому появляется и клиника нарушений работы органа с лимфомой.

Плазмоцитома выявляется у больных редко и преимущественно она развивается у мужчин, подобная опухоль в большинстве случаев представляет собой узел, вокруг которого легочная ткань не изменена. Плазмоцитарная лимфома со злокачественным течением дает скудную клиническую картину заболевания и может развиваться годами.

Если такое образование одно, то после его удаления наступает полное выздоровление. При генерализованном процессе такой исход маловероятен.

Диагностика

Пациенту с признаками, не исключающими лимфому легкого, предлагают пройти комплексное обследование. В первую очередь назначается рентгенография грудной клетки, по снимкам выясняют, есть ли изменения в легких.

Для подтверждения или опровержения предполагаемого диагноза при выявлении атипичных образований в легких используют:

  • . Послойное исследование легких позволяет определить точное расположение новообразование, его размеры, строение.
  • Исследование биоптата. Материал для иммунногистохимического и цитологического получают при бронхоскопии или трансторакальным доступом.
  • При необходимости делают биопсию лимфоузлов.
  • показывают выраженность воспалительного процесса.
  • Если предполагается, что опухоль первична, то проводят пункцию спинного мозга.

При подозрении на метастазирование назначают УЗИ внутренних органов. Лимфому легких необходимо дифференцировать от туберкулеза, бронхоальвеолярного рака, саркоидоза, лимфоидной гиперплазии с доброкачественным течением и еще от ряда сходных заболеваний.

Способы лечения

Онкологи лечение своим пациентам с лимфомами легких подбирают только после полного обследования. Задачей терапии является удаление новообразования и предотвращения появления метастазов в других органах.

Если лимфома изолирована и выявлена еще на локальной стадии, то обязательно назначается хирургическое вмешательство. Проводят лобэктомию, то есть удаление пораженной доли легкого, или пневмонэктомию – органа целиком.

До операции и после нее назначают несколько сеансов лучевой терапии , они необходимы для уничтожения имеющихся раковых клеток и для ограничения их роста и распространения в организме в последующем.

Лучевая терапия вместе с химиотерапией или полихимиотерапия вместе с Ритуксимабом (моноклональным антителом) необходимы в следующих случаях:

  • Если лимфома двусторонняя.
  • При генерализованном процессе.
  • Высокой степени злокачественности образования.
  • Агрессивном протекании болезни.

Лечение лимфом заключается и в назначении симптоматической терапии, направленной на устранения болевых ощущений, нарушений со стороны легочной системы.

Прогноз

Если у пациента установлена первичная MALT-лимфома, то врач может дать хорошие шансы на выздоровление.

Более 60% пациентов с этой формой лимфом живут после полноценного лечения не менее 5 лет. Неходжинские лимфомы со злокачественным течением, поражением обоих органов, метастазированием протекают тяжело и с этим диагнозом много пациентов, у которых быстро наступает летальный исход.

Группа этих заболеваний объединяет патологические иммунопролиферативные процессы, которые исходят из клеток иммунной системы. Патология включает широкий спектр состояний от доброкачественных инфекций (инфекционный мононуклеоз) до нарушений злокачественного характера. Среди иммунопролиферативных состояний можно выделить ситуации с выраженным клеточным полиморфизмом или преобладанием однотипных клеточных форм.

7.1. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА)

Характеризуется поражением лимфоидной ткани. Клинически проявляется общей слабостью, субфебрилитетом, потливостью, кожным зудом, потерей массы тела. Иногда первым симптомом является увеличение лимфатических узлов (нижнечелюстных, подмышечных, средостения, паховых). Позднее гипертрофируется печень и селезенка. Как правило, дальнейшее течение заболевания отягощается инфекционными осложнениями. У больных, не получивших лечения, продолжительность заболевания составляет 1-2 года с последующим летальным исходом, хотя иногда возможны длительные спонтанные ремиссии.

Отмечено 2 возрастных пика ЛГМ: ранний взрослый и старше 50 лет. Среди вирусных поражений первое место занимают herpes simplex с хроническим или генерализованным течением, часто заболевание осложняется туберкулезом, бруцеллезом, грибковыми инфекциями. Среди протозойных следует отметить Pn. carinii, токсоплазмоз. В терминальных стадиях - инфекции, вызванные стафилококками, кишечной палочкой, псевдомонадами.

Диагностика включает в первую очередь биопсию и гистологическое исследование периферических лимфатических узлов.

Таблица 5. Морфологическая характеристика болезни Ходжкина (Л. Йегер,

Кроме этого, у больных снижается выраженность клеточного иммунитета - кожные пробы, например, на динитрохлорбензол бывают отрицательными коррелятивно со стадией заболевания.

Пр одукция АТ, кроме терминальной стадии, обычно не страдает. Однако исчезает качественная и количественная разница между первичным и повторным иммунным ответом (эффективность второго резко падает). Иногда в терминальной стадии несколько возрастает концентрация γ-глобулинов в крови. В то же время уровень IgM всегда снижен, даже в начале заболевания.Резко тормозится функциональная активность лимфоцитов, что оценивается РТБЛ. В основном подавляется ответ на Т-митогены (Кон-А и ФГА), реакция на В-митоген (лаконоса) более сохранена.

В периферической крови, как правило, обнаруживается умеренная лимфопения, в терминальной стадии она существенно увеличена. Падает также содержание лимфоцитов в лимфатических узлах (этот критерий диагностически значим).

Значительно уменьшается число Е-РОК CD3 -лимфоцитов. Уровень В-клеток может быть нормальным, но впоследствии он снижается.

Возрастает содержание недифференцированных нулевых лимфоцитов.

Активность К-клеток блокируется, особенно при прогрессировании заболевания.

В 30-60% случаев обнаруживаются антилимфоцитарные АТ.

Образуются неспецифические ингибиторы, например, β-липопротеи-ды, к ним более чувствительны CD3(Т)-клетки больных ЛГМ, чем здоровых лиц.

Возрастает активность супрессорных клеток.

Нарушается хемотаксис фагоцитарных клеток, снижается их метаболическая активность.

В 50-80% случаев увеличивается концентрация ЦИК, но четкой их корреляции с заболеванием нет.

Выделены четыре стадии болезни Ходжкина. Первая характеризуется поражением одного лимфоузла. Вторая - поражением двух и более групп лимфоузлов, расположенных по одну сторону диафрагмы. Третья - поражением двух групп лимфоузлов по обе стороны диафрагмы, возможно, и селезенки. Четвертая - диффузным или диссеминированным вовлечением одного или более экстранодальных органов или печени с наличием или отсутствием поражения лимфоузлов.

Этиология заболевания - вирусная (избирательное поражение CD3(Т)-клеток), опухолевая, возможно, существует генетическая предрасположенность.

Лечение включает лучевую и химиотерапию, экстирпацию пораженных узлов.

7.2. НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Лимфомы образуются при иммунодефицитных состояниях (атаксии-телеангиэктазии, синдром Вискотта-Олдрича); при приеме супрессорных средств у реципиентов с трансплантированными органами и соответствующим лечением вероятность формирования лимфом возрастает в 200 раз; при сопутствующих заболеваниях: СКВ, дерматомиозите, болезни Шегрена. Не исключена и вирусная этиология индукции заболевания.

Неходжкинские лимфомы составляют около 2% всех случаев злокачественных опухолей человека с частотой 2,6-5,8 на 100000 населения.

Клиника лимфом различна. На первом месте стоит поражение лимфоидных тканей, возможны экстранодулярные опухоли в костном мозге, желудочно-кишечном тракте, печени. Заболевание может иметь злокачественный характер с продолжительностью жизни в несколько месяцев, однако встречаются случаи выживания без лечения до 10 лет.

Обычно для лечения используют лучевую и химиотерапию. В последние годы разрабатываются иммунотерапевтические подходы:

Неспецифическая стимуляция, например, вакциной БЦЖ или бактериальными Аг;

Левамизол;

Антилимфоцитарная гетерологичная сыворотка.

Клинические формы неходжкинских лимфом

Хронический лимфолейкоз чаще поражает пациентов в возрасте 40-70 лет. Это наиболее частый вариант лейкемических форм (25%). Соотношение заболеваемости у мужчин и женщин составляет 2-3:1. Доказана его связь с иммунными дефицитами. У большинства пациентов имеется спленомегалия, увеличение (генерализованное) лимфоузлов. Из экстранодулярных локализаций следует отметить кожу (эритродермии, инфильтрации), печень, желудочно-кишечный тракт и урогенитальный тракт. Содержание лейкоцитов составляет от 20000 до 100000/мкл.

Таблица 6. Классификация неходжкинских лимфом (по Lukes и Collins)

У больных обычно подавлен клеточный иммунитет:

Снижен ответ (CD3-лимфоцитов) на ФГА, но сохранен на РWМ;

Кожные реакции на динитрохлорбензол и др. снижены;

Подавлена способность к антителообразованию;

Снижен уровень иммуноглобулинов, особенно уменьшен уровень IgM;

Заторможены CD4-лимфоциты;

Угнетены реакции фагоцитоза.

Иммунные расстройства вызывают инфекционные осложнения, обусловленные в первую очередь стафило- и пневмококками, реже вирусным и грибковым агентами (ветряная оспа, герпес). Чаще всего наблюдаются пневмонии. Второе место занимают бактериальные инфекции кожи.

Т-клеточный лейкоз - довольно редкая форма хронического лимфолейкоза (5-7% случаев).

У больных подавлен пролиферативный ответ лимфоцитов на ФГА в среднем на 30%, на митоген лаконоса - на 25%.

При Т-клеточном лейкозе часто обнаруживают значительную полиморфную картину с постепенными переходами лейкозных клеток в форму малых клеток Сезари. Клиническая картина заболевания проявляется опухолевым процессом в селезенке при значительно меньшей инфильтрации в коже и нейтропенией. Прогноз относительно благополучен.

Пролимфоцитарный лейкоз также является особой формой хронического лимфолейкоза. Болезнь обычно поражает лиц преклонного возраста. При выраженной гепатоспленомегалии лимфатические узлы обычно не увеличены. Уровень лейкоцитов повышен. Клетки преимущественно лимфоидного типа, с крупным в форме пузырька ядрышком, относительно грубой сетью хроматина и широким ободком цитоплазмы. В более чем 90% случаев пролиферирующие клетки идентифицируются как CD19(B)-, значительно реже как CD3(T)- клетки.

Синдром Сезари - сочетание кожного зуда с эксфолиативной эритродермией: процессом инфильтрации кожи лимфоидными клетками и лейкемизацией периферической крови аналогичными клетками. До 90% клеток белой крови могут составлять клетки Сезари. Их размер 14-20 мкм, они обладают крупным дольчатым ядром.

Волосатоклеточный лейкоз представляет опухолевый процесс в лимфатической системе. Клинические симптомы проявляются постепенно, признаками спленомегалии; в лимфатических узлах, напротив, отмечается снижение клеточной массы. В селезенке происходит выраженная инфильтрация красной пульпы, возможна цитопения. Течение заболевания хроническое, с продолжительностью от нескольких месяцев до 6-8 лет. Характерными признаками заболевания являются особый вид клеток с многочисленными выростами цитоплазмы различной длины, определяемые в периферической крови и костном мозге. Это атипичные CD19(В)-клетки.

Острый лимфолейкоз - заболевание преимущественно детского возраста. У взрослых ОЛЛ развивается обычно после ХЛЛ (бластный криз). Около 80% всех случаев острого лейкоза у детей имеют лимфоцитарную природу. Известны несколько вариантов ОЛЛ:

Т-клеточный, который развивается в основном у мальчиков. Клиническими проявлениями являются: гепатоспленомегалия, опухоль средостения. Значительно выражен лейкоцитоз;

В-клеточный, встречается очень редко (3-5%). На мембранах лимфоцитов обнаруживаются глобулины, рецепторы к Fc- фрагменту IgG и С3-компоненту комплемента;

Ни Т-, ни В-тип - наиболее часто встречаемая форма с благоприятным исходом.

Высокая степень инфицированности при ОЛЛ связана с дефицитом уровня гранулоцитов (концентрация IgG может быть нормальной), уменьшением количества циркулирующих СD3-клеток, снижением их функциональной активности. Обнаружен сывороточный фактор, угнетающий ответ лимфоцитов на ФГА.

Иммунобластная лимфоаденопатия (типа В, ангиобластная лимфоаденопатия с гиперглобулинемией, лимфогранулематоз). Морфологическая картина заболевания сходна с лимфогранулематозом. Характерны следующие признаки: иммунобластная пролиферация с плазмоцитоидными иммунобластами и плазматическими клетками: пролиферация в малых разветвленных сосудах, прежде всего посткапиллярных венулах, с ШИК-положительными клетками, отложением аморфной, ацидофильной субстанции в интерстициальной ткани. Заболевание развивается обычно в зрелом возрасте и характеризуется генерализованным увеличением лимфатических узлов (100% случаев), нередко с гепато- и спленомегалией (60%), повышением температуры тела (70%), потливостью, потерей массы тела (45%), кожным зудом (65%), макулопапулезными поражениями кожи (40%). Эозинофилию периферической крови регистрируют в 20%. Обычно содержание CD3-клеток уменьшено, а CD19-лимфоцитов увеличено. Часто наблюдается образование аутоантител против эритроцитов, лимфоцитов, Аг гладкой мускулатуры, резус-фактора. Средняя продолжительность жизни от момента диагностирования составляет 15 мес, но могут быть спонтанные ремиссии.

Терапия состоит в основном в назначении кортикостероидов, реже - цитостатиков.

Крупнофолликулярная лимфобластома (болезнь Брилла-Симмерса). Относительно редкое заболевание, составляющее 5-10% от всех случаев злокачественных лимфом, поражающее лиц разного возраста. Главным клиническим симптомом является генерализованное или локальное увеличение лимфатических узлов с постепенным развитием патологического процесса. У 20-60% больных регистрируется увеличение селезенки, часто поражается слизистая оболочка желу-

дочно-кишечного, реже - генитального трактов и органов дыхания. Летальный исход обычно наступает через несколько лет.

Гистиоцитарная лимфома (ретикулосаркома). Клиническая картина данного заболевания может развиваться при хроническом лимфолейкозе, болезни Вальденстрема, при других фолликулярных лимфомах. Пролиферация имеет В-клеточную природу, сохраняя вид «гистиоцитарного» процесса. Иногда выявляются клетки плазматического ряда. Крайне редко пролиферирующие клетки имеют Т-маркер.

Лимфоматоидный гранулематоз характеризуется полиморфной инфильтрацией различных органов. У больных регистрируется поражение легких, кожи, почек, центральной нервной системы и печени. Этиология заболевания не выяснена, прогноз неблагоприятный, летальный исход составляет 65-90%. При переходе данного процесса в лимфому рекомендуется активное использование цитостатиков. Примерно в половине случаев возможна ремиссия.

Периферическая Т-клеточная лимфома характеризуется генерализованной лимфоаденопатией, потерей массы тела и часто встречающимся патологическим процессом в легких. Средняя продолжительность заболевания составляет 9 мес.

Гистиоцитоз Х объединяет редкую группу заболевания: болезнь Леттера-Сиве и эозинофильную гранулему. Разные клинические проявления характеризуются общими признаками - образование гранулемы с гистиоцитарной инфильтрацией и пролиферацией. Полагают, что данное заболевание имеет в своей основе комбинированный иммунодефицит и РТПХ.

7.3. ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ВИРУСОМ ЭПСТАЙНА-БАРР

Этот вирус широко распространен. У 90% новорожденных в крови обнаруживаются АТ (материнские) против ЭБ. К 5 годам дети приобретают собственный иммунитет против вируса. Вообще же вирусом ЭБ инфицировано 70-90% всего населения, в большинстве случаев - это латентное вирусоносительство, а реактивация вируса сдерживается нормально работающей иммунной системой, и инфекция течет субклинически, характеризуясь только положительными серологическими реакциями. При возникновении дефектов иммунной системы развивается инфекция, поскольку ее вирусный контроль нарушен.

Чаще инфицирование происходит в возрасте 4-20 лет, передача вируса осуществляется воздушно-капельным и бытовым путем через

рук и, предметы обихода. Предполагают трансмиссивную передачу (москиты), передачу с кровью, половой и трансплацентарный путь.

Вирус является В-лимфотропным и инфицирует долгоживущие CD19-клетки памяти IgD - субтипа, трансформирует зрелые и незрелые CD19-лимфоциты. Однако доказано инфицирование им эпителиальных клеток носо- и ротоглотки, канальцев слюнных желез и тимуса, моноцитов и макрофагов, нейтрофилов, фолликулярных дендритных клеток, Т-лимфоцитов и НК. Вирус ЭБ вызывает различные иммунопролиферативные заболевания.

Лимфома Беркитта - локальная опухоль лимфоидной ткани с тенденцией к быстрому росту. Преимущественно поражается верхняя челюсть в области моляров и премоляров. Другие локализации - брюшная полость, забрюшинный отдел, яичники, печень, позвоночник, череп. В основном болеют дети в возрасте 4-7 (3-12 лет), мальчики в 3 раза чаще, чем девочки. Лимфома распространена в определенных районах Африки, в странах с отсутствием тропического климата встречается редко.

Лечение включает хирургическое удаление опухоли, можно использовать лучевую и химиотерапию. При признаках поражения ЦНС препараты необходимо вводить в спинномозговой канал.

Рецидивы наблюдаются в двух формах. Ранние - в первые 3 мес, связаны с первичной локализацией, как правило, не купируются. При поздних рецидивах обнаруживаются новые локализации, более благоприятные к терапии. Прогноз лечения зависит от размеров опухоли. Доказана прямая связь вируса ЭБ с возникновением рака молочной железы, легких и желудка, карциномы тимуса и кожной Т-клеточной лимфомы, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом, недифференцированного рака носоглоточного типа.

Инфекционный мононуклеоз - острое доброкачественное пролиферативное заболевание лимфатической системы. Поражаются в основном лица молодого возраста. Классическая форма начинается с острой фазы, наступающей после 20-50-дневного инкубационного периода. Основные симптомы: повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов (преимущественно шейных), фарингит, ангина. Лимфаденит может быть генерализован. В крови увеличивается содержание лейкоцитов до 15000-20000. Более 60% из них - мононуклеары (лимфо- и моноциты), снижается содержание сегментоядерных лейкоцитов. Диагностически значимым является определение в крови вируса Эпстайна-Барр. В острой фазе снижается выраженность

кожной реакции на туберкулин, РБТЛ ФГА.

Несмотря на то, что инфекционный мононуклеоз является вирусным заболеванием, он одновременно имеет признаки лимфопролиферативного процесса. Связи с хроническими или острыми лейкозами или лимфогранулематозом не обнаружены. После этого заболевания прививки противопоказаны.

7.4. САРКОИДОЗ

Заболевание с невыясненной этиологией, составляет 20-100 случаев на 100000 населения.

Заболевание протекает часто бессимптомно. Возможны общие клинические признаки в виде слабости, потери массы тела, субфебрильной температуры. В первую очередь отмечаются локальные симптомы, относящиеся к пораженному органу (легкие и лимфоузлы грудной полости - в 90% случаев, печень - в 60, глаза - в 40, сердце - в 20).

Диагноз саркоидоза иногда ставят случайно при оценке состояния кожи или периферических лимфоузлов, вовлекаемых в патологический процесс. Порой выраженный на рентгеновском снимке процесс, как правило, не соответствует относительно слабым жалобам больного.

Главным диагностическим приемом является определение локализации гранулемы, чаще с вовлечением в процесс регионарных лимфатических узлов.

У больных наблюдается массивная реакция на БЦЖ (61%), высокие концентрации γ-глобулина (47%), щелочной фосфатазы (35%), лейкопения (31%), анемия (31%), эозинофилия (25%), гиперкальциемия (17%), гиперкальциурия (30%).

Одновременно отмечается:

Снижение способности CD3 (Т)-клеток к иммунному реагированию;

Нормальная функция CD19 (В)-клеток;

Лимфопения за счет CD3 (Т)-клеток;

Количество моноцитов повышено;

Состояние сенсибилизации у больных укорочено;

Снижена цитотоксичность CD3 (Т)-клеток;

Увеличено количество CD8 (Т)-лимфоцитов;

Повышено количество АТ (к микобактериям, к вирусам кори, герпеса, краснухи, парагриппа);

Концентрация IgG, IgA, IgM повышена.

Лечение включает кортикостероиды, иногда применяют комбинированную иммуносупрессорную терапию (азатиоприн, хлорбутин, метотрексат).

Эффективность лечения приводит в 35-40% случаев к полной ремиссии, у 15-20% больных сохраняются функциональные нарушения. Летальность составляет 4-10% (это расстройства дыхания, сердечно-сосудистая, почечная недостаточность, последствия вторичной инфекции).

7.5. ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПРОЛИФЕРАЦИЕЙ ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК

Общим критерием заболевания является продукция М-протеина (моноклональный белок). В основе патологии лежит пролиферация плазматических клеток в результате реактивного процесса при хронических инфекциях и опухолях или лейкемизации.

Доброкачественные моноклональные гаммапатии. В основе лежат хронические инфекции (холецистит, туберкулез, сифилис, гепатит, остеомиелит, пиелонефрит, малярия и др.) или процессы, связанные с опухолями в толстой кишке, полости рта, предстательной железе. М-протеин может быть обнаружен при болезнях лимфоретикулярной системы (лимфогранулематоз, лимфосаркома), что несколько размывает понятие доброкачественности. Иногда патология сопровождается индукцией аутоиммунных реакций и пр.

Как правило, в лечении нет необходимости, желателен длительный врачебный контроль, особенно при снижении концентрации иммунных глобулинов. У части больных в последующий период (иногда через 10 лет) развивается картина плазмоцитомы, что объясняется либо переходом от реактивной пролиферации к автономной опухоли, либо скрытой формой опухоли.

Плазмоцитома (множественная миелома). В основе заболевания лежит образование большого количества однородных по структуре моноклональных иммуноглобулинов. Поражает чаще мужчин. Обычно регистрируется у лиц старше 25 лет, пик приходится на возраст после 60 лет. Заболевают обычно 1-3 человека на 100000 населения.

Клиническая картина характеризуется тем, что после латентного периода, иногда более 10 лет, обнаруживается протеинурия, увеличенная СОЭ. Симптомы определяются двумя факторами: процессом непосредственного заселения ткани быстрорастущими плазматическими клетками и свойствами вырабатываемых ими веществ белковой

природы. Происходит замещение клеточного состава в костном мозгу, что вызывает анемию (нормохромную). В периферической крови обнаруживаются плазматические клетки (плазмоклеточный лейкоз).

Случаются проявления остеопороза - гиперкальциемия - патологические переломы костей. В 40-90% случаев обнаруживаются внекостные очаги в органах, богатых лимфоидной тканью, - в респираторном и кишечном трактах, печени, почках, надпочечниках, селезенке, поджелудочной железе. В некоторых случаях заболевание принимает генерализованный характер, иногда в лейкозной форме.

При плазмоцитоме, как правило, синтезируется единственный тип глобулина с идентичной первичной, вторичной, третичной структурами белка (М-протеин). Наряду с ним в сыворотке содержатся нормальные ИГГ в сниженном или стандартном количестве. Однако суммарная концентрация общего белка за счет М-протеина существенно увеличена до 100 г/л. В моче определяются так называемые белки Бенс-Джонса (парапротеин, состоящий из L-цепей), что случается в результате избыточного увеличения их продукции. Протеинурия белков Бенс-Джонса может быть и при других клинических формах лимфопролиферативных процессов.

Парапротеины (М-белки) могут нарушить функцию почек, откладываясь в просвете почечных канальцев и вызывая почечную недостаточность. В 8-10% парапротеин откладывается в тканях, что клинически проявляется амилоидозом.

При плазмоцитоме отмечается снижение уровня CD19(В)-клеток за счет увеличения количества плазматических клеток. При прогрессировании заболевания клеточный иммунитет может быть сохранен или снижен. Образование АТ нарушается, и это сопровождается бактериальными инфекциями (пневмонии, пиелонефриты, абсцессы, сепсис). В то же время туберкулез, грибковая и вирусные инфекции протекают нормально, только ветряная оспа и простой герпес могут принимать злокачественные формы.

Довольно часто данная патология сопровождается формированием других злокачественных новообразований, особенно в желудочнокишечном тракте, включая желчные пути, а также в грудной области (15-19% случаев). Кроме этого, М-протеины обнаруживаются при первичных иммунодефицитах (атаксии-телеангиэктазии, синдроме Вискотта-Олдрича), а также при тимоме.

Лечение. На первом месте стоит лучевая терапия. Способы лечения вариабельны, зависят от степени зрелости клеток, индиви-

дуа л ьной чувствительности. Полезна химиотерапия. Используют цитостатики (сарколизин, мельфалан, циклофосфан), а также преднизолон. Ремиссии наступают в 60-70% случаев, могут продолжаться десятки лет. Правильное использование медикаментов увеличивает жизнь больного с 17 до 31-50 мес. Вполне реальна опасность лейкоза. Позитивным признаком лечения является снижение уровня М-белков.

Макроглобулинемия существует в двух формах: макроглобулинемия вследствие определенных инфекций (трипаносомиаза), которая проявляется в увеличении продукции макроглобулинов в результате интенсификации работы этих белков под воздействием поликлональной активации, и в виде идиопатической формы, характеризующейся продукцией однородного по структуре макроглобулина (моноклональная макроглобулинемия).

Последнюю форму можно отнести к IgM-плазмоцитоме, но с образованием преимущественно незрелых IgM.

Болезнь поражает в основном мужчин 60-70 лет. Симптомы: головная боль, анемия (80%) из-за нарушения эритропоэза, гемолиза, аутогемагглютинации. Иногда в крови обнаруживаются атипичные плазматические клетки. Количество тромбоцитов нормально или снижено. У 60% больных регистрируется геморрагический диатез, предрасположенность к кровотечениям, кровоподтекам на слизистой оболочке, коже. В половине случаев отмечается увеличение периферических лимфатических узлов, селезенки, печени. Содержание лимфоцитов в крови резко увеличено.

Этиология заболевания не выяснена. Течет относительно доброкачественно, в основе лежит переключение синтеза IgG на IgM при отсутствии обратной связи.

Для диагностики используют реакцию, основанную на неспособности макроглобулина растворяться в дистиллированной воде. Для этого каплю сыворотки больного вносят в пробирку с дистиллированной водой, в результате образуется мутный преципитат. Реакция положительна в 50-90% случаев, но может наблюдаться и при системной красной волчанке, хронических инфекциях (туберкулезе, малярии).

Лечение в ряде случаев симптоматическое, направленное против пролиферации плазматических клеток (переливание крови, плазмаферез [при синдроме гипервязкости крови], кортикостероиды). Продолжительность ремиссии измеряется годами.

Поликлональная гипергаммаглобулинемия (болезнь Вальденстрема) характеризуется гипергаммаглобулинемей в сочетании с пурпурой. Часто заболевают молодые женщины 20-30 лет. Среди клинических проявлений отмечают пурпуру, которая развивается в результате нарушения кровообращения. Ее наблюдают при длительном вертикальном положении тела (поражаются ноги в области лодыжек, голени, иногда бедра). Часто пурпуре предшествуют ощущения ожога и зуда. Наиболее известным лабораторным методом является увеличение продукции IgG на БЦЖ. Лечение включает использование кортикостероидов, плазмафереза.

7.6. ЛЕЧЕНИЕ ИММУНОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ КОСТНОГО МОЗГА

Аллогенная трансплантация костного мозга с успехом используется при лечении острых лейкозов, апластической анемии, тяжелой формы талассемии, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, иммунодефицитов. В США ежегодно делается до 2000 алломиелотрансплантаций. Кроме этого, разработаны методы поддерживающей терапии больных, лишенных иммунной защиты и собственного кроветворения, - содержание в асептических палатах, применение массивной терапии компонентами крови, например, тромбоцитами, кондиционирование больных, применение химиопрепаратов в качестве противоопухолевого и супрессорного факторов.

Методически в начале осуществляется супрессия собственных иммунных механизмов. Для этого используется циклофосфамид по 120 мг/кг с последующим гиперфракционным тотальным облучением тела по 2 Гр 2 раза в день, 3 дня. Иногда за 4 дня до трансплантации назначается комбинация миелосана 16 мг/кг с циклофосфамидом в указанной дозе.

Проводилось титрование Аг НLА традиционным методом и типирование Аг эритроцитов пар «донор-реципиент» для прогнозирования приживления алломиелотрансплантата.

Трансплантация аллогенного костного мозга сопровождается серьезными изменениями иммунных показателей реципиентов. Со 2-3 нед у реципиентов появляются эритроциты донорского фенотипа. Позднее этот химеризм часто переходил в почти полное замещение эритроцитов реципиента на донорские. Есть факты смены группы крови с А(П) до 0(I) на протяжении 7 лет и В(Ш) на 0(I). Необходимо отметить, что индукция не свойственных реципиенту изогемагглю-

тининов не достигает обычной их активности (1:16-1:64), а составляет разведение 1:2. Однако, несмотря на жесткую цитостатическую и иммуносупрессорную терапию, реципиент все же сохраняет способность продуцировать собственные изогемагглютинирующие АТ.

Лимфопролиферативные заболевания по месту первичного возникновения делятся на две большие группы: хронические лимфоидные лейкозы и злокачественные неходжкинские лимфомы, которые первоначально имеют внекостномозговую локализацию (лимфатические узлы, селезенка, кожа, лимфоидная ткань слизистой желудка и др.), что отличает их от лейкозов. Рост опухоли может сопровождаться инфильтрацией костного мозга и лейкемизацией. В соответствии с критериями, предложенными ВОЗ, при верификации диагноза обязательным является установление линейной принадлежности опухолевых лимфоидных клеток (Т- или В-клеток) и степени их дифференцировки (предшественники или зрелые клетки).

Диагностика лимфопролиферативных заболеваний включает:
выявление морфологического субстрата опухоли:
определение иммунофенотипа опухолевых клеток (иммуногистохимией, проточной цитофлюориметрией):
установление степени распространенности опухоли (стадии заболевания);
выявление молекулярно-генетических изменений.

ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ КЛЕТОК-ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ
В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома
В-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников) - опухоли, морфологическим субстратом которых являются лимфобласты.

Диагностику лимфом из клеток-предшественников следует осуществлять только с учетом данных иммунофенотипирования. Неопухолевый аналог находится в костном мозге на антигеннезависимой стадии дифференцировки.

Заболевание встречается у взрослых относительно редко (около 10%), однако у детей составляет до 40% всех случаев неходжкинских злокачественных лимфом. Характерно агрессивное течение с вовлечением в процесс центральной нервной системы, лимфатических узлов, печени, селезенки, яичек, кожи, мягких тканей. У большинства пациентов имеется большая опухоль в средостении с вовлечением тимуса. Частыми симптомами являются артралгии, боли в костях. Костный мозг поражается у половины первичных больных и у большинства при прогрессировании заболевания.

В периферической крови отмечаются анемия, и/или тромбоцитопения, и/или нейтропения. Количество лейкоцитов может быть нормальным, пониженным или повышенным.

В костном мозге или других тканях имеет место диффузный характер опухолевого роста. Морфология лимфобластов варьирует от микроформ со скудной цитоплазмой, конденсированным ядром и неотчетливой нуклеолой до макроформ с дисперсным распределением хроматина, отчетливыми ядрышками, цитоплазмой различных оттенков базофилии, нередко вакуолизированной. В редких случаях она содержит азурофильные гранулы, что может сочетаться с цитогенетической аномалией - транслокацией t(9;22). Описана морфология лимфобластов в форме «ручного зеркала». Форма ядер варьирует от округлой до неправильной, скрученной, складчатой. Число митозов может быть различным, значимое их количество не является абсолютным признаком опухолевого процесса. Морфология В- и Т-лимфобластов часто сходна и не может использоваться для их дифференциации.

Цитохимия: лимфобласты не содержат миелопероксидазe, липиды; PAS-положительное вещество распределяется в виде мелких, пылевидных гранул по периферии цитоплазмы или вокруг ядра, может локализоваться блоками или несколькими крупными гранулами в небольшом проценте клеток.

В лимфобластах отмечается активность кислой фосфатазы разной степени выраженности.

Иммунофенотип: лимфобласты экспрессируют TdT (терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза - маркер ранних клеток-предшественников), HLA-DR, CD19, цитоплазматический CD79a. В большинстве случаев имеются CD10, CD24, экспрессия CD20, CD22 вариабельна, a CD45 может отсутствовать.

Цитогенетика: зарегистрировано множество хромосомных аномалий, однако патогномоничных для данного заболевания молекулярно-генетических изменений не выявлено.

Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома
Т-лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников/лимфобластная лимфома - опухоли, морфологическим субстратом которых являются лимфобласты. Неопухолевые аналоги находятся в тимусе на антигеннезависимой стадии дифференцировки. Острый лимфобластный лейкоз составляет 15% всех детских острых лимфобластных лейкозов. Особенностью клинической картины являются частое вовлечение в опухолевый процесс средостения, серозных оболочек, появление выпота в превральной полости. Другие места локализации опухоли - кожа, лимфатические узлы, печень, селезенка, лимфатическое кольцо Вальдейера, центральная нервная система, яички. Острый лимфобластный лейкоз часто сопровождается гиперлейкоцитозом и большой опухолевой массой.

Цитохимия: Т-лимфобласты проявляют активность кислотной фосфотазы в виде фокального пятна.

Иммунофенотип: лимфобласты экспрессируют TdT, CDla, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8. Может наблюдаться ко-экспрессия CD4 и CD8, экспрессия CD10. В зависимости от того, на какой стадии дифференцировки в тимусе произошла онкогенная трансформация, лимфобласты могут иметь те или иные антигены [на ранней стадии - цитоплазматический CD3, CD2, CD7, несколько позже - CDIa, CD5 (кортикальные тимоциты), на последней стадии - мембранный CD3]. 

Цитогенетика: отмечаются многочисленные транслокации, затрагивающие гены Т-клеточного рецептора.

В-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ ЗРЕЛЫХ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ) В-КЛЕТОК
В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов
В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов - опухоль лимфоидной ткани, характеризуемая поражением костного мозга и лимфатических узлов. За последние 10 лет накопилось достаточно фактов, указывающих на гетерогенность происхождения хронического лимфобластного лейкоза. В большинстве случаев опухолевая трансформация происходит на уровне наивных, или «девственных» (CD19+CD5+CD23+IgM+IgD+) (прегерминальных), В-лимфоцитов с последующим блоком в их дальнейшей дифференцировке и пролиферацией (размножением) клона опухолевых клеток. Не менее часто встречается хронический лимфобластный лейкоз с опухолевой трансформацией постгерминальных В-лимфоцитов (клеток памяти), о чем свидетельствуют обнаруживаемые соматические гипермутации генов вариабельного региона иммуноглобулинов. В соответствии с мутационным статусом вариабельного региона Ig выделены два варианта хронического лимфобластного лейкоза: с мутациями (IgVmut) и без мутаций вариабельного региона Ig (IgVmut). Группа больных с IgVmut характеризуется неблагоприятным прогнозом по сравнению с пациентами группы IgVmut. Мутационный статус генов вариабельного региона Ig может служить ориентировочным прогностическим маркером.

Хронический лимфобластный лейкоз - заболевание с нарушенным процессом апоптоза. Большинство опухолевых В-лимфоцитов являются покоящимися. Более 99% циркулирующих лим-фоцитов находится в С0-фазе клеточного цикла. Цитокины, секретируемые опухолевыми клетками, а также ИЛ-2, продуцируемый Т-лимфоцитами, способствуют пролиферации и выживанию клеток хронического лимфобластного лейкоза.

Хронический лимфобластный лейкоз составляет около 30% всех лейкозов. Заболеваемость - 3 на 100 000 населения, возраст - старше 55 лет. Заболевание выявляется случайно. При прогрессировании опухоли наиболее частыми клиническими симптомами являются лимфаденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, бактериальные и вирусные инфекции. Течение хронического лимфобластного лейкоза часто осложняется аутоиммунными заболеваниями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией), появлением вторичных опухолей.

Диагностические критерии хронического лимфобластного лейкоза:
абсолютный лимфоцитоз в периферической крови - более 5000 в 1 мкл;
пролимфоциты - менее 10%;
лимфоцитоз в костном мозге - более 30%;
иммунологический фенотип - CD19+CD23+CD5+.

В-клеточная клональность устанавливается обнаружением рестрикции легких цепей поверхностных иммуноглобулинов (к либо X).

Картина периферической крови при хроническом лимфобластном лейкозе обычно представлена нормальным или незначительно повышенным количеством лейкоцитов. Анемия и тромбоцитопения, как правило, отсутствуют. Основным гематологическим показателем при хроническом лимфобластном лейкозе является абсолютный лимфоцитоз. В лейкоцитарной формуле морфологически зрелые лимфоциты составляют от 45 до 95%, встречаются единичные пролимфоциты, имеет место относительная или абсолютная нейтропения. Лимфоциты периферической крови при хроническом лимфобластном лейкозе характеризуются небольшими размерами (7-10 мкм), округлым ядром, глыбчатым распределением хроматина, отсутствием нуклеол, узкой цитоплазмой базофильного цвета. Встречаются клетки цитолиза. В некоторых случаях хронического лимфобластного лейкоза наблюдаются клетки с морфологией атипичных лимфоцитов, но с характерным для этого заболевания иммунологическим фенотипом.

По мере прогрессирования опухолевого процесса нарастают лейкоцитоз, относительный и абсолютный лимфоцитоз, нейтропения, наблюдается нормохромная анемия и/или тромбоцитопения. В лейкоцитарной формуле пролимфоциты составляют менее 10%, при просмотре препарата встречаются единичные лимфобласты. Прогрессия опухоли сопровождается увеличением количества пролимфоцитов. При хроническом лимфобластном лейкозе может наблюдаться аутоиммунная гемолитическая анемия, реже тромбоцитопения за счет образования аутоантител к эритроцитам или эритрокариоцитам, тромбоцитам.

В зависимости от стадии заболевания костный мозг может быть нормо- или гиперклеточным. Количество лимфоцитов в стернальном пунктате превышает 30%, морфология клеток аналогична периферической крови. Опухолевая инфильтрация может иметь очаговый, диффузный, интерстициальный или смешанный характер, что имеет прогностическое значение.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20 (слабая), CD22 (слабая), CD79a, CD23, CD43, CD5, отмечается слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса IgM или IgM+IgD (в ряде случаев не обнаруживают) с рестрикцией легких цепей (к либо К), вариабельно представлены активационные антигены CD38, CD25, CD71. В редких наблюдениях хронического лимфобластного лейкоза опухолевые клетки имеют фенотип CD19+CD5~CD23+, либо на них отсутствует экспрессия легких цепей иммуноглобулинов.

Экспрессия CD38 на более 20% CD19+CD5+ клетках ассоциируется с плохим прогнозом. В последние годы интенсивно исследуется экспрессия суррогатного маркера мутационного статуса вариабельных участков генов иммуноглобулинов - белка ZAP-70 (70-kD Zeta-Associated Protein). Показано, что экспрессия этого белка при варианте хронического лимфобластного лейкоза ассоциируется с плохим прогнозом.

Цитогенетика: приблизительно в 1/3 случаев обнаруживают дополнительную хромосому 12 (трисомию 12), что связывается с более агрессивным клиническим течением заболевания. У 25% больных определяются структурные нарушения в хромосоме 13. Средняя продолжительность жизни больных составляет 7 лет.

Хронический лимфолейкоз может трансформироваться в пролимфоцитарный лейкоз, синдром Рихтера (диффузную крупноклеточную лимфому), острый лейкоз (чаще острый лимфобластный лейкоз). Высок риск развития вторичных опухолей, в первую очередь рака кожи и кишечника.

В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Редкое заболевание, составляющее около 1% лимфатических опухолей. Средний возраст больных - 70 лет. Чаще всего имеют место выраженная спленомегалия, незначительное увеличение периферических лимфатических узлов и быстрое нарастание лейкоцитоза.

Анемию и тромбоцитопению регистрируют у большинства больных, лейкоцитоз превышает 100х109/л, пролимфоциты составляют более 55%. Пролимфоциты - клетки среднего размера, диаметром 10-15 мкм, с округлым, реже неправильной формы ядром, умеренно конденсированным хроматином, чаще одной нуклеолой и относительно небольшой цитоплазмой базофильного или слабобазофильного цвета. В костном мозге отмечается диффузная лимфоидная инфильтрация теми же клетками.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20, CD22, CD79a и b, FMC7; CD5 выявляется в У3 наблюдений, CD23 отсутствует, отмечается яркая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса M+/-D.

Цитогенетика: у больных В-пролимфоцитарным лейкозом наиболее частая хромосомная аномалия - 14q+, реже транслокация t(11;14), трисомия 12.

Волосатоклеточный лейкоз
Заболевание составляет 2% всех лимфоидных лейкозов, встречается в возрасте от 26 до 75 лет, в 4 раза чаще у мужчин, чем у женщин. Выделяют классическую и вариантную формы волосатоклеточного лейкоза. При классической (индолентной) форме волосатоклеточного лейкоза начало заболевания незаметное, 20% больных не имеют классических признаков в момент установления диагноза, однако чаще всего встречаются спленомегалия и панцитопения, значительно реже - гепатомегалия, лимфаденопатия.

Костный мозг нормо- или гиперклеточный с диффузной лимфоидной инфильтрацией, часто развивается фиброз, процент «волосатых» клеток значительно варьирует (8-60%). В периферической крови - панцитопения или двухростковая цитопения (лейкопения, анемия и/или тромбоцитопения) либо сублейкемический лейкоцитоз. В лейкограмме - абсолютный лимфоцитоз, нейтропения (агранулоцитоз), моноцитопения. Среди лимфоцитов обнаруживают «волосатые» клетки, доля которых составляет от 2 до 90% и более. Это клетки среднего размера, с округлым, овальным, почковидным ядром, гомогенной, сглаженной структурой хроматина; нуклеолы, как правило, отсутствуют или неотчетливые, цитоплазма обильная, светло-голубая, с отростками. Иногда в цитоплазме можно обнаружить вакуоли. «Волосатые» клетки характеризуются диффузно-гранулярной реакцией на кислую фосфатазу, не подавляемую тартратом натрия.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные антигены - CD19, CD20, CD22, slg+ (M+/-D. G или A), CD79a, CD11c, CD25, CD103. Клетки не имеют на мембране CD5, CD10, CD23.

Вариантная форма волосатоклеточного лейкоза характеризуется наличием в крови лейкоцитоза (более 50х109/л), отсутствием классических антигенов CD25 и CD 103. По морфологии «волосатые» клетки менее зрелые, содержат мелкие нуклеолы в ядре и напоминают пролимфоциты, а реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу (TRAP) отрицательная. Больные плохо поддаются стандартной терапии и имеют неблагоприятный прогноз.

Миеломная болезнь (множественная миелома)
Миеломная болезнь - В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся клональной пролиферацией в костном мозге, реже в экстрамедуллярных очагах, плазматических клеток, синтезирующих моноклональный иммуноглобулин (IgG, IgA, IgD, IgE) и/или легкие цепи (к, X). Заболеваемость миеломной болезнью (МБ) составляет 3,5 на 100 000 населения в год. Заболевание диагностируется в возрасте 40-70 лет. Среди этиологических факторов выделяют вирус герпеса 8-го типа. В патогенезе заболевания большую роль придают активирующему действию некоторых цитокинов, в частности ИЛ-6, который под-держивает пролиферацию плазматических клеток и предотвращает их апоптоз. Выживаемость и рост опухолевых клеток во многом зависят от стромального микроокружения костного мозга. Адгезия миеломных клеток к внеклеточному матриксу костного мозга с помощью адгезивных молекул локализует опухолевые клетки в костномозговом микроокружении. Синдекан-1 (CD138) регулирует рост и выживаемость опухолевых клеток, а его повышение в крови коррелирует с плохим прогнозом. Адгезия миеломных клеток через синдекан-1 к коллагену активирует матриксную металлопротеиназу-1, способствуя резорбции костей и инвазии опухоли. Кроме того, находясь в тесном физическом контакте со стромальным микроокружением костного мозга, миеломные клетки секретируют цитокины (TNF-a, TGF-p, VEGF), которые в дальнейшем стимулируют секрецию ИЛ-6 стромальными клетками костного мозга, способствуя остеолизу.

Для клинической картины характерны: остеодеструкция плоских костей, полинейропатии, миеломная нефропатия с развитием почечной недостаточности, реже гепатоспленомегалия, поражение лимфатических узлов, бактериальные и вирусные инфекции, геморрагический синдром, криоглобулинемия, амилоидоз. 

Выделяют различные клинические варианты - несекретирующую, дремлющую, индолентную миелому, плазмоклеточный лейкоз.

В костном мозге при миеломной болезни отмечается плазмоклеточная инфильтрация различной степени выраженности, характеризуемая анизоцитозом как клеток, так и их ядер, анаплазией и разной степенью зрелости (от плазмобластов, проплазмоцитов до зрелых плазматических клеток). В 10% наблюдений миеломной болезни субстрат опухоли представлен плазмобластами, при этом отмечается плохой прогноз заболевания. При миеломной болезни в костном мозге встречаются многоядерные, многодольчатые плазматические клетки. Преобладание незрелых плазматических клеток редко наблюдается при реактивном плазмоцитозе, что может служить морфологическим критерием опухолевого процесса. Цитоплазма клеток имеет хорошо развитую эндоплазматическую сеть, в которой могут конденсироваться или кристаллизоваться иммуноглобулины в виде включений: виноградной грозди (клеток Мотта), телец Рассела, кристаллов. Эти включения не являются патогномоничными только для миеломной болезни и могут быть обнаружены при реактивном плазмацитозе. Редко встречаются пламенеющие, Гоше-подобные клетки (тезауроциты). В цитоплазме могут наблюдаться вакуолизация, явление клазматоза (отшнуровка цитоплазмы), фагоцитоза. Описаны наблюдения миеломной болезни с явлением гемофагоцитоза в плазматических клетках. Другим важным диагностическим признаком миеломной болезни является обнаружение моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче, выявляемого у 99% больных. У большинства больных наблюдается снижение уровней нормальных иммуноглобулинов более чем на 50%, редко - нормальные их значения. Моноклональный IgG встречается у 50%, IgA - приблизительно у 20%, моноклональные легкие цепи (белок Бенс-Джонса) - у 15%, IgD - у 2%, биклональная гаммапатия - у 2% больных. Протеинурию Бенс-Джонса обнаруживают у 75% больных. Лабораторными проявлениями миеломной болезни являются также повышение скорости оседания эритроцитов (в 70% случаев), агрегация эритроцитов в мазке крови в виде монетных столбиков, криоглобулинемия, гиперкальциемия.

В случае если концентрация моноклонального иммуноглобулина менее 35 г/л, доля плазматических клеток составляет менее 10%, отсутствуют очаги остеолиза, анемия, гиперкальциемия или почечная недостаточность, устанавливают диагноз доброкачественной моноклональной гаммапатии неясного генеза. Встречается у 1% больных старше 50 и 3% - старше 70 лет. Наиболее часто регистрируют моноклональный парапротеин класса IgG. Примерно у 25% больных в дальнейшем развиваются миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, первичный амилоидоз или другие лимфопролиферативные заболевания. В среднем этот интервал составляет около 10 лет.

Плазмоцитома
Плазмоцитома характеризуется клональной пролиферацией плазматических клеток, которые по морфологическим признакам идентичны клеткам при миеломной болезни, но в отличие от последней опухоль локализована либо в костной ткани (солитарная плазмоцитома кости), либо имеет внекостное расположение (экстраоссальная, или внекостная, плазмоцитома). Плазмоцитома составляет 3-5% всех случаев плазмоклеточных опухолей. Внекостная солитарная плазмо¬цитома встречается во всех внутренних органах и тканях, чаще всего в носоглотке, верхних дыхательных путях, коже, по ходу желудочно-кишечного тракта. Критериями диагноза солитарной плазмоцитомы являются плазмоклеточная природа опухоли, нормальные показатели крови, отсутствие парапротеина в крови и моче, нормальное содержание иммуноглобулинов, отсутствие других костных поражений. У 15% больных возможна трансформация в миеломную болезнь.

Острый плазмобластный (плазмоклеточный) лейкоз
Острый плазмобластный (плазмоклеточный) лейкоз может быть первичным, как и любой острый лейкоз, или вторичным, как этап эволюции миеломной болезни. Примерно около 2% случаев миеломной болезни в терминальной стадии трансформируются в острый плазмобластный лейкоз. Наиболее часто встречается при IgD- и IgE-миеломе. Экстрамедуллярные инфильтраты наблюдаются у 50% больных, преимущественно в печени, селезенке, лимфатических узлах, коже.

Остеодеструктивный синдром встречается реже, а парапротеинемия и парапротеинурия с такой же частотой, что и при миеломной болезни. Вторичный иммунодефицит резко выражен. Острый плазмобластный лейкоз характеризуется диффузным поражением костного мозга опухолевыми плазмобластами, которые обнаруживают и в периферической крови (>2,0х109/л, или более 20% всех лейкоцитов). В крови отмечаются незначительный лейкоцитоз, анемия, возможна тромбоцитопения. Продолжительность жизни больных острым плазмобластным лейкозом - менее года, ремиссии наблюдаются редко.

Макроглобулинемия Вальденстрема
Макроглобулинемия Вальденстрема - В-клеточная опухоль, морфологи-чески представленная лимфоцитами, зрелыми плазматическими клетками и переходными формами клеток, секретирующими моноклональный IgM. Опухолевая трансформация происходит на уровне постгерминальных В-лимфоцитов. Макроглобулинемия Вальденстрема составляет 1,5% всех случаев В-клеточных лимфом. Болеют преимущественно мужчины старше 60 лет. Клинические про-явления MB обусловлены пролиферацией лимфоцитов в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и накоплением в сыворотке моноклонального IgM (>30 г/л). Синдром повышенной вязкости крови, коагулопатии, криоглобулинемия, нейропатии - наиболее частые клинические проявления макроглобулинемии Вальденстрема. В костном мозге отмечаются пролиферация лимфоцитов, иногда с плазматизированной цитоплазмой, увеличение плазматических клеток (до 15-20%), тучных клеток. При гистологическом исследовании костного мозга выявляют диффузную, интерстициальную или паратрабекулярную пролиферацию лимфоцитов, плазмоцитов и их переходных форм, фиброз стромы. Картина периферической крови характеризуется анемией, нередко наблюдается лейкопения с нейтропенией, но чаще количество лейкоцитов нормальное, может наблюдаться моноцитоз. По мере прогрессирования заболевания развивается тромбоцитопения. Скорость оседания эритроцитов всегда резко увеличена. В сыворотке крови отмечается гиперпротеинемия, а на электрофореграмме - М-градиент класса IgM, в моче - белок Бенс-Джонса.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины, обычно IgM, В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD38. Клетки не экспрессируют CD23, CD5, CD10, CD43 (+/-).

Цитогенетика: в 50% случаев имеют место транслокация t(9;14), нарушение сборки генов тяжелых или легких цепей Ig. Продолжительность жизни больных при медленно прогрессирующем процессе составляет свыше 5 лет, при быстрой прогрессии - около 2,5 года. Возможна трансформация в диффузную крупноклеточную лимфому.

Болезни тяжелых цепей
Болезни тяжелых цепей представляют собой В-клеточные лимфатические опухоли с гетерогенной клинической и морфологической картиной и секрецией тяжелых цепей (Н-цепи) различных классов иммуноглобулинов. Диагностика болезни тяжелых цепей основывается на иммунохимическом анализе сывороточных белков, позволяющем выявить тяжелые цепи иммуноглобулинов (Н-цепи). В соответствии с классом тяжелых цепей, синтезируемых опухолевыми клетками, выделяют несколько вариантов болезни тяжелых цепей.

Болезни тяжелых цепей (вариант лимфоплазмоцитарной лимфомы) чаще встречается у мужчин моложе 40 лет. Наблюдаются поражение лимфатических узлов, костного мозга, печени, селезенки, вальдейерова глоточного кольца, лихорадка. У большинства больных имеются симптомы интоксикации. В крови отмечаются признаки прогрессирующей анемии и тромбоцитопении, чаще аутоиммунного генеза, эозинофилия, нормальная скорость оседания эритроцитов. Уровень патологического иммуноглобулина в сыворотке невысокий, снижена концентрация нормальных иммуноглобулинов. Морфологический субстрат опухоли представлен лимфоцитами, плазмоцитоидными лимфоцитами, плазматическими клетками, иммунобластами и эозинофилами. Иногда цитологическая картина напоминает миеломную болезнь или хронический лимфобластный лейкоз. Заболевание быстро прогрессирует, выживаемость - 12 мес. 

Болезни тяжелых цепейпрогрессирующий лимфолейкоз, отличающийся от классического хронического лимфобластного лейкоза выраженной гепатоспленомегалией, отсутствием периферической лимфаденопатии. В костном мозге отмечаются лимфоидная пролиферация, увеличение процента плазматических клеток с вакуолизированной цитоплазмой. Болезни тяжелых цепей 5 с клиническими и морфологическими проявлениями миеломной болезни описана в 1978 г. в Финляндии.

Болезни тяжелых цепей-а (вариант экстранодальной В-клеточной лимфомы маргинальной зоны, ассоциированной с лимфоидной тканью слизистых оболочек) чаще регистрируют у детей и людей моложе 30 лет обоих полов. Около 85% случаев выявлено в бассейне Средиземного моря; выделяют 2 варианта болезни: абдоминальный и легочный.

Абдоминальная форма характеризуется диффузной инфильтрацией слизистой оболочки тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов лимфоидными и плазматическими клетками, макрофагами, тучными клетками. Поражение всего желудочно-кишечного тракта приводит к атрофии ворсинчатого аппарата и развитию синдрома мальабсорбции. В клинической картине преобладают боли в животе, хроническая диарея, стеаторея, кахексия, эпизодическая лихорадка. Легочная форма протекает с бронхопульмональными поражениями и медиастинальной лимфаденопатией.

Фолликулярная лимфома
Опухоль из В-клеток фолликулярного центра (центроцитов/центробластов). Составляет 30-40% всех лимфоидных опухолей, средний возраст больных - 60 лет. При фолликулярной лимфоме преимущественно вовлекаются в опухолевый процесс лимфатические узлы, селезенка, глоточное кольцо Вальдейера, костный мозг (в 70% наблюдений). Экстранодальные очаги опухоли могут наблюдаться в желудочно-кишечном тракте, мягких тканях, коже. На ранних стадиях заболевание характеризуется фолликулярным ростом. В классификации ВОЗ выделено 3 варианта роста опухоли: преимущественно фолликулярный (фолликулярный характер роста занимает более 75% поля зрения), фолликулярный и диффузный (фолликулярный характер роста занимает 25-75% поля зрения) и преимущественно диффузный (фолликулярный характер роста занимает менее 25% поля зрения). Неопухолевые фолликулы плохо определяются и часто лишены зоны мантии.

Субстрат опухоли представлен клетками зародышевого центра - центроцитами и центробластами. Центроциты - клетки размером с малый лимфоцит или несколько больше, с неправильной, расщепленной, складчатой формой ядер. Ядро содержит грубый хроматин, ядрышки отсутствуют, ободок цитоплазмы практически не определяется. Центробласты крупнее центроцитов, ядра округлой формы, 1-2 нуклеолы, отчетливый ободок цитоплазмы базофильного цвета. Соотношение этих клеток варьирует.

Опухоль имеет склонность к ранней генерализации, только у 1/3 больных она выявляется в I-II стадии заболевания. В костном мозге при лейкемизации процесса отмечается лимфоидная инфильтрация с вытеснением нормальных ростков кроветворения. В периферической крови имеют место лейкоцитоз, анемия и/или тромбоцитопения, абсолютный лимфоцитоз. Среди лимфоцитов преобладают клетки средних размеров с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, ядром неправильной формы, с глубокими расщелинами, зазубринами. Цитоплазма окружает ядро узким ободком светло-голубого цвета.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) в сочетании с поверхностными иммуноглобулинами, чаще IgM, IgG; Вс12+. В большинстве случаев выявляется экспрессия CD10 и отсутствие CD5. Редко выявляется CD43. Опухолевые клетки экспрессируют ядерный белок Вс12. 

Цитогенетика: классической аномалией является t(14;18) (q32; q21), которая приводит к гиперактивации bс12 и гиперпродукции белка гена bс12 - онкопротеина Вс12, мощного ингибитора апоптоза. Он препятствует повышению концентрации Са2+ в ядре, что необходимо для деградации ДНК и индукции апоптоза. Экспрессия протеина bс12 позволяет дифференцировать фолликулярную лимфому и фолликулярную реактивную гиперплазию лимфатических узлов. Прогрессирование фолликулярной лимфомы сопровождается трансформацией в агрессивную диффузную В-крупноклеточную лимфому у 25-35% больных.

Лимфома маргинальной зоны селезенки с отростчатыми лимфоцитами
Составляет менее 1% всех лимфоидных опухолей. Средний возраст больных - 70-75 лет. Характеризуется опухолевой пролиферацией В-лимфоцитов, которые расположены в зародышевых центрах белой пульпы селезенки. Ведущим симптомом является выраженная спленомегалия. Увеличение периферических лимфатических узлов незначительное либо отсутствует. Поражение костного мозга носит очаговый характер. При гистологическом исследовании селезенки обнаруживают инфильтрацию белой пульпы опухолевыми клеточными элементами. В 60% случаев в сыворотке крови выявляется моноклональный парапротеин IgM-типа. Характерно быстрое развитие лейкемизации процесса. У 50% больных в периферической крови отмечаются умеренная анемия, тромбоцитопения и лейкоцитоз, редко превышающий 25х109/л. В лейкоцитарной формуле имеют место абсолютный лимфоцитоз и нейтропения. Большинство клеток представлено атипичными лимфоцитами, которые имеют больший размер, чем при хроническом лимфолейкозе, округлое ядро, часто с вдавлениями, расщеплениями, глыбчатым распределением хроматина, возможны нуклеолы. Цитоплазма скудная, умеренно базофильная, имеет тонкие, короткие цитоплазматические выросты, часто локализованные на одном из полюсов клетки. В цитоплазме может наблюдаться вакуолизация.

Цитохимия: реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу в лимфоцитах крови и костного мозга отрицательная либо слабоположительная.

Иммунофенотип: характерна яркая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов класса IgM, IgD, иногда определяются внутрицитоплазматические иммуноглобулины, экспрессия маркеров В-лимфоцитов - CD19, CD20, CD22, CD79a. В отличие от хронического лимфобластного лейкоза клетки не экспрессируют CD5, CD23, CD43. Цитогенетика: в отдельных случаях опухолевые клетки содержат трисомию 3, t(11;18) и другие хромосомныме аномалии. Заболевание характеризуется доброкачественным течением.

Лимфома из клеток мантийной зоны
Составляет 3-10% всех злокачественных лимфом. Опухолевый аналог - лим-фоцит зоны мантии лимфатического узла. Средний возраст больных - 60 лет. Наиболее характерные клинические признаки: генерализованная лимфаденопатия, поражение печени, селезенки, костного мозга. Вовлечение в процесс костного мозга встречается в 50-82% наблюдений. Наиболее частые места экстранодальной локализации опухоли - желудочно-кишечный тракт и глоточное кольцо Вальдейера. Большинство наблюдений множественного лимфоматоидного полипоза (поражения желудочно-кишечного тракта) относится к лимфоме из клеток мантийной зоны. Нормальный рисунок лимфатического узла стерт, значительно чаще встречается диффузный тип поражения, реже - нодулярный. Выделяют три цитологических варианта: из мелких клеток с округлым ядром, полиморфный (из крупных и среднего размера клеток с расщепленным ядром) и бластный (бластоидный), напоминающий лимфобласты. Лейкемическая фаза лимфомы из клеток мантийной зоны характеризуется средним размером опухолевых клеток с ядром неправильной формы, расщепленным или вдавленным, нечеткими ядрышками. 

Иммунофенотип: характерна экспрессия пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD79a) в сочетании с поверхностными IgM, нередко с ко-экспрессией IgD. Часто встречается экспрессия CD43, CD5 при отсутствии CD10 и CD23.

Цитогенетика: в 70-75% наблюдений имеет место транслокация t(11;14) (q13; q32), сверхэкспрессия мРНК циклина D1. Структурные нарушения также выявляются в хромосомах 7,12 и 18.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Составляет 30-40% всех лимфосарком у взрослых, средний возраст больных - 70 лет. Характеризуется агрессивным течением. Может развиваться как самостоя-тельное заболевание или как результат трансформации зрелоклеточных лимфом. Иммунодефицитное состояние у больных повышает риск развития диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Часто выявляется носительство вируса Эпштейна-Барр. Характерно поражение лимфоидной ткани, но в 40% случаев встречается экстранодальная локализация (центральная нервная система, кожа, желудочно- кишечный тракт, кости, яички, мягкие ткани и др.). В классификации ВОЗ выделено несколько клинических вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы: медиастинальная (тимическая), интраваскулярная, первичная лимфома серозных полостей, АЛК-позитивная В-крупноклеточная лимфома. Неопухолевый аналог - В-клетки зародышевого центра (центробласты) и постгерминативной зоны (иммунобласты). При этом заболевании выделено несколько морфологических вариантов: центробластный, иммунобластный, анапластический (характеризуется наличием крупных клеток, сходных с клетками Березовского-Штернберга). При лейкемизации диффузной В-крупноклеточной лимфомы в костном мозге и периферической крови наблюдается инфильтрация бластными клетками.

Иммунофенотип: опухолевые клетки характеризуются экспрессией пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a). Поверхностные и/или цитоплазматические иммуноглобулины обнаруживают в 50-75% наблюдений. Их выявляют в клетках с морфологическими признаками плазматической диффе-ренциации. Несмотря на то что в большинстве случаев анапластической крупноклеточной лимфомы выявляют экспрессию CD30, подобная картина может иметь место и при неанапластическом варианте крупноклеточной лимфомы. Диффузная крупноклеточная В-лимфома в 30-50% случаев позитивна на bс16, bс12. Пролиферирующая фракция 10-67+-клеток высокая и составляет 40-90%.

Цитогенетика: наиболее частой является транслокация t(14;18), сочетающаяся с экспрессией гена bс12, транслокация t(3;14), реже другие.

Лимфома Беркитта
Лимфома Беркитта является агрессивной опухолью, составляющей 3-5% всех злокачественных лимфом. Наиболее часто лимфому Беркитта регистрируют в первые две декады жизни, редко встречается у взрослых. Выделяют эндемичный тип (Экваториальная Африка, Новая Гвинея), который ассоциируется с вирусом Эпштейна-Барр, спорадический тип (беркиттоподобная лимфома), регистрируемый по всему земному шару, и лимфому Беркитта, ассоциированную с ВИЧ. В Европе, США и России спорадический тип лимфом встречается редко и составляет у взрослых 1-2%. У детей лимфома Беркитта достигает 30-50% всех случаев лимфом. Лимфома Беркитта и беркиттоподобные лимфомы составляют до 40% всех ВИЧ-ассоциированных лимфом. У некоторых больных заболевание проявляется в виде острого лимфобластного лейкоза (bЗ-вариант).

Неопухолевый аналог - бластные клетки ранних зародышевых центров (фолликулярный В-бласт). Наиболее часто опухоль имеет экстранодальную локализацию (органы желудочно-кишечного тракта, кости лицевой части черепа, средостение, почки, молочная железа, центральная нервная система) с диффузным характером роста. Лейкемизация опухолевого процесса характеризуется инфильтрацией костного мозга и периферической крови мономорфными лимфоидными элементами среднего размера с интенсивной базофилией и вакуолизацией цитоплазмы, содержащей значительное количество липидов. Ядра содержат 2-3 некрупные нуклеолы, размер клеток варьирует. Имеется множество макрофагов, содержащих клеточные фрагменты - апоптотические тельца, что создает картину «звездного неба». Редко преобладают крупные клетки, которые могут быть ошибочно приняты за клетки В-крупноклеточной лимфомы. Отмечается много фигур митоза. Пролиферирующая фракция Кл-67+-клеток высокая и составляет от 80 до 100%.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют поверхностные иммуноглобулины IgM и пан-В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22), CD10, Вс1б, часто - CD21 (рецептор вируса Эпштейна-Барр).

Цитогенетика: характерной является транслокация t(8;14) (q24; q32) с активацией протоонкогена с-тус. Могут выявляться транслокации t(2;8) и t(8;22). Сверхэкспрессия гена с-тус приводит к дисрегуляции клеточного роста и является ключевым событием в патогенезе лимфомы Беркитта.

Т-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ ИЗ ЗРЕЛЫХ (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ) Т-КЛЕТОК
Это гетерогенная группа опухолей, представленных Т-лимфоцитами со зрелым посттимическим иммунологическим фенотипом. Около 15% злокачественных лимфом имеют Т-клеточное происхождение. Отмечена связь этих заболеваний с некоторыми географическими зонами. Так, в Японии и других странах Азии преобладают Т-клеточные лимфомы, ассоциированные с вирусом HTLV-I (человеческим Т-лимфотропным вирусом 1-го типа).

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Редко встречаемое заболевание, регистрируют в возрасте старше 70 лет, имеет агрессивное течение. В клинической картине наблюдаются генерализованная лимфаденопатия, кожные поражения в виде эритематозных, папулезных высыпаний, гепатоспленомегалия. В костном мозге отмечается диффузная лимфоидная инфильтрация с преобладанием пролимфоцитов. В периферической крови - анемия, гиперлейкоцитоз с повышенным количеством пролимфоцитов - клеток среднего размера, округлым, овальным или неправильной формы ядром, 1-2 нуклеолами и различной степени базофилии цитоплазмой. Иногда клетки мелкие и нуклеолы в ядре неразличимы (мелкоклеточный вариант). В ряде случаев Т-клеточного варианта пролимфоцитарного лейкоза имеет место полиморфизм ядер пролимфоцитов (извитые, скрученные, расщепленные, мозговидные).

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют CD2+CD3+CD5+CD7+ CD4+CD8-/+.

Цитогенетика: при Т-пролимфоцитарном лейкозе наблюдаются аномалии хромосомы 14, транслокация t(14;14). Средняя продолжительность жизни больных составляет около 7 мес.

Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов
Заболевание характеризуется длительным лимфоцитозом (>6 мес) без четко установленной причины за счет больших гранулярных лимфоцитов. Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов составляет 2-3% всех наблюдений хронический лимфобластный лейкоз. Характеризуется доброкачественным течением процесса. Клинической картине заболевания свойственны рецидивирующие бактериальные инфекции, симптомы ревматоидного артрита, увеличение размеров селезенки, поликлональная гипергаммаглобулинемия, цитопения (нейтропения, анемия), абсолютный лимфоцитоз. Большие гранулярные лимфоциты имеют диаметр 12-15 мкм, ядро округлой или слегка овальной формы, расположено несколько эксцентрично, хроматин кон-денсированный, ядрышки не визуализируются. Цитоплазма широкая, светлая или слабобазофильная, с нежными или плотными азурофильными гранулами разных размера и количества. Иммунофенотип: в 80% случаев имеет место CD3+, CD4-, CD8\ TCRaP+.

Редкие варианты:
CD3+, TCRaP+, CD4+, CD8-; CD3+, TCRap+, CD4\CD8+;
экспрессия CD3+, TCRy5\ CD4 и CD8 неотчетливая;
экспрессия CD11b, CD56, CD57 значительно варьирует.

Агрессивный НК-клеточный лейкоз
Лейкоз из натуральных Т-киллеров характеризуется клональной пролиферацией НК-клеток, агрессивным клиническим течением. Заболевание регистрируют чаще в странах Азии у молодых людей. Развиваются лихорадка, гепатоспленомегалия, поражение желудочно-кишечного тракта, лимфаденопатия. Заболевание может осложняться коагулопатиями, гемофагоцитарным синдромом, полиорганной недостаточностью. В патогенезе лейкоза из натуральных Т-киллеров играет роль вирус Эпштейна-Барр. В костном мозге наблюдается массивная инфильтрация опухолевыми НК-клетками, имеющими морфологию больших гранулярных лимфоцитов. Могут встречаться реактивные гистиоциты с явлением гемофагоцитоза. В периферической крови - анемия, лейкоцитоз с абсолютным лимфоцитозом за счет больших гранулярных лимфоцитов.

Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют CD2+CD16+CD56\ отсутствует CD3.

Грибовидный микоз/синдром Сезари (первичная Т-клеточная кожная лимфома)
Составляет 2-3% всех злокачественных лимфом. Неопухолевый аналог - периферические эпидермотропные Т-лимфоциты. Заболевание развивается медленно. Характерно поражение кожи в виде папул, эритемы, которые постепенно изъязвляются и сопровождаются зудом. Развивается алопеция как следствие вовлечения в процесс волосистой части головы. Другим проявлением заболевания является эритродермия с интенсивным зудом и непереносимостью холода. Прогрессирование грибовидного микоза сопровождается лимфаденопатией, поражением печени, легких, центральной нервной системы.

Синдром Сезари рассматривается как лейкемический вариант заболевания, который характеризуется лимфаденопатией, эритродермией и наличием в костном мозге и периферической крови опухолевых Т-клеток. В костном мозге и периферической крови обнаруживают атипичные лимфоциты с мозговидными ядрами, среди которых выделяют клетки большого размера (классические клетки Сезари) и мелкие. Ядра занимают большую часть клетки, они обычно округлой или овальной формы, с мозговидной, конволютивной структурой хроматина, чаще без нуклеол. Цитоплазма базофильная, расположена вокруг ядра в виде ободка, гранул не содержит. Мелкие клетки выявляются чаще больших, имеют размер малых лимфоцитов, изрезанную структуру хроматина (что соответствует его мозговидной структуре при электронной микроскопии) и узкий ободок цитоплазмы. Степень инфильтрации костного мозга клетками Сезари значительно варьирует.

Иммунофенотип: опухолевые клетки имеют фенотип зрелых Т-лимфоцитов (CD2, CD3, CD5, CD4). Описаны наблюдения синдрома Сезари со сниженной экспрессией CD2, CD3. Не экспрессируются CD8, CD7, CD30.

Злокачественные лимфомы. Лимфопролиферативные процессы. Лимфома Ходжкина.

Новообразования, исходящие из элементов лимфатического узла или экстранодальной лимфоидной ткани называются ЛИМФОМАМИ. Лимфомы относят к заболеваниям кроветворной ткани – гемобластозы, среди которых выделяют лейкозы (2/3), и саркомы (гематосаркомы) на долю которых приходиться 1/3. Для лейкозов характерно первичное поражение костного мозга; для гемобластозов характерным является наличие даже на 1 этапе развитие очаговых опухолевых разрастаний из элементов кроветворной ткани без поражения костного мозга (лимфатического узла). Между ними есть общие критерии: лейкозы могут сопровождаться поражением лимфатических узлов, нейрооболочек, плевры и так далее. Гемобластозы могут при диссеминации захватывать костный мозг (лейколизация) или генерализовываться (гематосаркоматоз). В гистологической классификации гематосарком различают:

А. ЛИМФОСАРКОМЫ (нодулярная, диффузная), синоним – Неходжкинские лимфомы:

Лимфоцитарная,

Лимфоплазмоцитарная,

Пролимфоцитарная,

Лимфобластная,

Иммунобластная,

Опухоль (лимфома) Беркитта.

В. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (болезнь, лимфома Ходжкина)

С.ГРИБОВИДНЫЙ МИКОЗ

Д.РЕТИКУЛОСАРКОМА

Е. ПЛАЗМОЦИТОМА

F.НЕКЛАССИФИЦИРУЕМЫЕ ЛИМФОМЫ

G. ПРОЧИЕ (МАСТОЦИТОМА, ЭОЗИНОФИЛЬНАЯ ГРАНУЛЁМА).

Лимфома Ходжкина, Лимфогранулематоз – это злокачественная опухоль лимфатических узлов и лимфатической системы с последующим возможным вовлечением других органов; патоморфологическим субстратом опухоли являются крупные многоядерные клетки Березовского-Штернберга, Пирогова-Рида. Впервые заболевание было описано в 1832 году Томасом Ходжкиным, и в 1865 году была сформирована эта нозология. В 1904 году на VII Съезде немецких патологов был введён термин ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ, и в 2001 году в самой последней рекомендации ВОЗ для обозначения этой болезни был предложен термин ЛИМФОМА Ходжкина. На сегодняшний день этиологические факторы полностью не установлены. Выделяют несколько теорий возникновения лимфом Ходжкина:

    Инфекционная - в семьях с больными ЛГМ заболеваемость выше почти в 3 раза. Описан случай одновременного заболевания сразу нескольких одноклассников лимфомой Ходжкина. По мнению немногочисленных учёных туберкулёз, дифтеробацилла, грибки, стафилококки, кишечная палочка способны спровоцировать возникновение этой патологии.

    Вирусная –

    Иммунодефицитная - снижение иммунной реактивности, в результате чего проявляется склонность к вирусным инфекциям, герпесу, развитию солидных опухолей, высокий уровень простагландинов, моноцитоз (признак подавления Т-В-лимфоцитов).

    Опухолевая – подчиняется законам опухолевой прогрессии, уницентричность, метастазирование, распространением атипичных клеток гематогенным и лимфогенным путями.

Нарушение функции клеточного иммунитета выражается снижением ответа на митогены в культуре и снижением реакции замедленного гиперчувствительности при внутрикожном введении туберкулина и Т-зависимых антигенов. Кроме этого, при ЛГМ отмечается нарушение взаимодействия Т и В лимфоцитов. Нарушение супрессорной функции Т-лимфоцитов при проявлении гипергаммаглобулинемии. Клинически- склонность к вирусным инфекциям, наклонность к аутоиммунным цитопениям, снижением резистентности к бактериальным инфекциям. Большинство учёных придерживаются уницентрического происхождения лимфомы Ходжкина.

Распространённость и эпидемиология

В России заболеваемость лимфомой Ходжкина составила 2,3 на 100 тыс. населения, в США – 2,8 на 100 тыс. Мужчины болеют в несколько раз чаще, чем женщины. Заболеваемость встречается в любом возрасте, но кривая имеет два пика – 15-35 лет, а второй после 50. В последнее время наличие второго пика подвергается сомнению. Среди молодых больных преобладают женщины, а среди старших возрастных групп - мужчины. Среди молодых больных преобладают женщины. Среди больных старших групп – мужчины.

Этиологические факторы лимфопролиферативных процессов.

В многочисленных исследованиях отмечается зависимость между инфицированностью вирусом Эпштейн-Барр и частотой возникновения лимфомой. При этом у инфицированных больных риск возникновения лимфомы Ходжкина в 3 раза выше, чем в неинфицированной популяции. Также высокий риск возникновения лимфомы Ходжкина у больных с инфекционным мононуклеозом. Однако патогенез лимфомы Ходжкина остается не вполне ясным. В настоящее время среди многочисленных теорий возникновения клеток Березовского-Штернберга выделяют гипотезу немецких ученых: крупные одноядерные клетки (Ходжкина) и Березовского-Рид-Штернберга являются результатом моноклональной пролиферации зрелых В-клеток, происходящих из зародышевого центра фолликула лимфатического узла. Эти клетки, избежав апоптоза, получили возможность неконтролируемой пролиферации. При этом основным звеном патогенеза данной патологии является блок апоптоза. Иммунологическими маркерами, имеющими дифференицально-диагносическое значение, являются антигены CD15 и CD30 обычно при отсутствии CD45 и редкой экспрессии CD 20 клетками Березовского-Рид-Штернтберга. Лимфома Ходжкина сопровождается угнетением Т-клеточного иммунитета. Больные подвержены различным вирусным инфекциям, в первую очередь герпетическим (H.Zoster). Реже Лимфома Ходжкина сочетается с туберкулезом.

Патоморфологическая характеристика.

Диагноз лимфомы Ходжкина устанавливается исключительно гистологически и считается достоверным только в том случае, если найде­ны специфические двуядерные или многоядерные клетки Березовско­го - Рид - Штернберга. Цитологическое исследование обязательно на первом этапе диагностики для выработки плана обследования. Однако этим методом не всегда возможно установить вариант лимфомы Ход­жкина и провести дифференциальный диагноз с различными типами крупноклеточных неходжкинских лимфом. Для адекватного гистоло­гического исследования лимфатический узел должен быть удален цели­ком, ибо полноценная диагностика возможна только при исследовании структуры всего узла. Это связано с тем, что нередки ситуации, когда опухолью поражена лишь часть удаленного лимфатического узла. В сложных дифференциально-диагностических ситуациях необходимо проводить иммуноморфологическое исследование опухолевой ткани.

Согласно современной международной морфологической классифи­кации выделяются 4 гистологических варианта классической лимфомы Ходжкина:

1) с нодулярным (узловатым) склерозом

2) смешанно-клеточный;

3) богатая лимфоцитами классическая лимфома Ходжкина (Lymphocyte-rich classical Hodgkin"s Lymphomа);

4) с лимфоидным истощением (или подавлением) по типу диффуз­ного фиброза или по так называемому ретикулярному типу.

Лимфогистиоцитарный. Выраженная лимфоидная пролиферация гистиоцитов. Диффузно-очаговая и неравномерное скопление эозинофилов и плазматических клеток. Характерных клеток Березовско­го - Рид - Штернберга мало. Очаги некроза отсутствуют.

Смешанноклеточный вариант. Пестрый клеточный состав лимфатического узла с большим количеством клеток Березовско­го - Рид - Штернберга с очагами некроза. Чаще поражен весь узел, но возможно очаговое поражение узла.

Нодулярный склероз. Развитие грубоволокнистых прослоек соединительной ткани, делящей лимфатический узел на отдельные узлы, в которых типичные клетки Березовско­го - Рид - Штернберга, очаги некроза на фоне скопления нейтрофилов и гистиоцитов.

Лимфоидное истощение. Беспорядочное развитие соединительной ткани, значительное уменьшение числа клеток, пролиферация атипичных гистиоцитов и клеток Березовско­го - Рид - Штернберга.

Своеобразие классической лимфомы Ходжкина определяется ее мор­фологическим субстратом: наличием полиморфноклеточной гранулемы, образованной лимфоцитами, нейтрофилами, эозинофилами, гистиоцита­ми, плазматическими клетками, среди которых редко располагаются крупные одноядерные клетки Ходжкина и гигантские дву- или много­ядерные клетки Березовского-Рид-Штернберга. В различной степе­ни могут быть выражены явления фиброза, встречаются очаги некроза. Нормальный рисунок строения в пораженном лимфатическом узле по­степенно стирается. Из всего многообразия элементов гранулемы только клетки Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга являются опу­холевыми (доказана их анеуплоидия и клональность). Все остальные клеточные элементы - лимфоциты, гистиоциты, плазматические клет­ки, эозинофилы и т.д. - составляют реактивный компонент и не явля­ются опухолевыми; считается, что они отражают реакцию лимфоидной ткани на пролиферацию клеток Березовского - Рид - Штернберга.

Вариант с нодулярным склерозом чаще встречается у молодых больных, среди которых преобладают женщины. При этом варианте больше ранних стадий с поражением лимфатических узлов только выше диафрагмы. Своеобразие архитектоники опухолевой ткани обу­словлено наличием тяжей коллагена, делящих узел на участки округ­лой формы - нодули.

Смешанно-клеточный вариант встречается преимущественно у боль­ных старшей возрастной группы. Этот вариант имеет классическую морфологическую картину, когда рисунок строения лимфатического узла стерт, а клетки Ходжкина и опухолевые клетки Березовского-Рид-Штернберга редко разбросаны среди лимфоцитов, эозинофилов, гистиоцитов и др.

Богатая лимфоцитами классическая лимфома Ходжкина встречается редко. При гистологическом исследовании в лимфатическом узле, среди реактивных клеток преобладают малые лимфоциты, а клетки Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга немногочисленны. Этот вариант лимфомы Ходжкина имеет наиболее благоприятное течение - 15-летняя выживаемость больных достигает 90%.

Вариант с лимфоидным истощением весьма редок. Среди диффузного фиброза обнаруживаются небольшие скопления различных клеточных элементов, преобладают опухолевые клетки Березовского-Рид-Штернберга. Вариант характеризуется плохим прогнозом.

Наиболее часто и приблизительно в равных соотношениях встречаются варианты с нодулярным склерозом и смешанно-клеточный (30-45% каждый) и одинаково редко (до 10%) - богатый лимфоцитами и с лимфоидным истощением.

Дифференциальная диагностика лимфомы Ходжкина проводится с крупноклеточными лимфомами, как В-, так и Т-клеточной природы: также с неспецифическими лимфаденитами. Клетки, напоминающие клетки Ходжкина и типа Пирогова-Лангханса (крупные, многоядерные клеточные элементы) могут встречаться при туберкулезе и актиномикозе и вызывать диагностические затруднения. Однако отсутствие многоядерных клеток Березовского-Рид-Штернберга позволяет, как правило, провести дифференциальный диагноз даже на уровне световой микроскопии.

Клиническая картина.

Выделяют 3 формы течения.

Острая – характеризуется быстрым началом, высокой температурой тела, адинамией, проливными потами, поражением печени, легких и др.

Подострая – происходит неудержимое прогрессирование процесса, анемия, истощение.

Уточнение первичной локализации при этих формах невозможно.

Хроническая – (92% случаев) средняя длительность установления диагноза около 3 месяцев с момента клинических проявлений(туберкулез, ревматизм, лимфаденит, мононуклеоз, инфекции, сифилис).

Общие симптомы – проявляются повышением температуры тела до субфебрильных, фебрильных цифр, сохраняющееся до 2-3 дней с неплохой переносимостью, ремитирующим характером, слабостью. Повышенная потливость (чаще по ночам), кожный зуд – ограниченный или генерализованный. Похудание – 10% и более от массы тела, боли в суставах, мышцах, головные боли.

Обследование больных с.

Лечение больных с.

Результаты лечения и пятилетняя выживаемость

Сайт - медицинский портал онлайн консультации детских и взрослых врачей всех специальностей. Вы можете задать вопрос на тему "лимфопролиферативное заболевание легких" и получить бесплатно онлайн консультацию врача.

Задать свой вопрос

Вопросы и ответы по: лимфопролиферативное заболевание легких

2011-11-09 10:22:54

Спрашивает Светлана :

КТ показала лимфаденопатия узлов средостеия и бронхопульмональных лимоузлов.Единичные узелковые образованияв лёгких (КТ картина может быть обусловлена саркоидозом, лимфопролиферативным заболеванием). Была проведена 2 раза биопсия - справа и слева, в обоих случаях показало среди жировых клеток образование островков лимфоузелков и ничего больше. Следует ли делать ещё раз биопсию? Что следует делать дальше и каково лечение?

Отвечает Маетный Евгений Николаевич :

Здравствуйте, Светлана! Действительно, лимфоаденопатия внутригрудных лимфатических узлов наблюдается при различных заболеваниях, как и диссеминация неизвестного генеза (узелковые образования легких). Для адекватного лечения необходимо помимо изучения проявлений болезни и ответа Вашего организма на проводимое лечение морфологическая верификация диагноза, т.е. биопсия. Существуют различные методики выполнения биопсии легкого имеющие разную степень достоверности. Наиболее значимыми являются трансбронхиальная биопсия легочной ткани под ультразвуковым контролем и закрытая биопсия легкого. Биопсию внутригрудных лимфоузлов целесообразно выполнять торакоскопически. Полученные ранее биоптаты целесообразно показать патогистологам различных профильных учереждений (онкологических, гематологических, фтизиатрических) и определившись с причиной заболевания начинать специализированное лечение.

Задать свой вопрос

Популярные статьи на тему: лимфопролиферативное заболевание легких

Одним из распространенных и прогностически неблагоприятных интерстициальных заболеваний легких является идиопатический фиброзирующий альвеолит, который характеризуется воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств.