Наследственные заболевания соединительной ткани. Заболевания соединительной ткани. Анатомия и функции соединительной ткани

13. АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ — группа приобретенных заболеваний с преимущественным поражением фибриллярных структур соединительной ткани. В прошлом эта группа болезней называлась коллагеновыми болезнями, или коллагенозами. Классификационно они относятся к одной группе, поскольку обнаруживают сходные патогенетические и клинико -анатомические критерии, связанные с иммунологическими и воспалительными изменениями соединительной ткани. Все эти болезни объединяют общие клинико -патофизиологические параметры, и дифференциальная диагностика между ними зачастую затруднительна. В ряде случаев определяется патологический процесс, который включает симптомы нескольких нозологических единиц, в связи с чем была выделена и документирована новая таксономическая форма — смешанная аутоиммунная болезнь соединительной ткани. Общими клинико-анатомическими проявлениями этой группы болезней являются полисерозит, панкардит (или один из его компонентов), васкулит, миозит, нефрит и кожные изменения (табл. 8.1). Лабораторные находки представлены аутоиммунной гемолитической анемией, тромбоцитопенией, избытком или недостатком иммуноглобулинов, разнообразными ау тоантителами (диагностическое значение которых представлено ниже), изменениями комплемента, ложно-положительной сифилитической реакцией и др.

14. НЕКОТОРЫЕ ИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ .

Ревматоидный артрит (М06.9). Симптомами, необходимыми для установления диагноза, являются конституциональный синдром, постепенное начало с преимущественным вовлечением мелких суставов, прогрессирование центростремительное и симметричное, тяжелые деформации (являются частым проявлением). Ревматоидный фактор положительный в подавляющем большинстве случаев.

Экстраартикулярные проявления включают наличие подкожных узлов, полисерозит, лимфаденопатию, спленомегалию и васкулит. Рентгенологически определяется юкстаартикулярный остео пороз, эрозии суставных поверхностей и сужение суставных щелей.

Патогенез ревматоидного артрита связан с хроническим системным воспалением, в основном поражающим синовиальные мембраны. Встречается у 1—2% населения, в 3 раза чаще — у женщин. В большинстве случаев болезнь проявляется в возрасте 20—40 лет. Чувствительность к ревматоидному артриту имеет генетическое предрасположение, поскольку большинство больных обнаруживают человеческий лейкоцитарный антиген 2го класса.

Основным макроскопическим проявлением ревматоидного артрита является хронический синовит с развитием паннуса и затем по мере прогрессирования — формирование фиброзного анкилоза.

Системные проявления ревматоидного артрита многообразны и включают поражения сердца, легких, кожи и сосудов. Макроскопические изменения при вторичном вовлечении органов неспецифичны и диагноз устанавливается на основании клиникой лабораторных и гистологических методов исследования. В сердце определяются гранулематозное воспаление и фибринозный перикардит, в легких—неспецифический диффузный интерстициальный фиброз, интерстициальный пневмонит, хронический плеврит и диффузный гранулематоз. Процесс может протекать с различной интенсивностью и приводить к развитию декомпенсированного легочного сердца. Кожные проявления представлены ревматоидными узлами — плотными подкожными фокусами округлой формы.

Отдельные формы ревматоидного артрита: синдром Фелги (RF + в сочетании с лейкопенией и спленомегалией) и болезнь Сшлпа — ревматоидный артрит с лихорадкой при незначительных суставных проявлениях.

Системная красная волчанка (М32). Симптомами, необходимыми для постановки диагноза, являются появление кожной сыпи в зонах солнечной экспозиции, вовлечение суставов и мультисистемные проявления, угнетение костномозгового кроветворения со снижением уровня всех клеточных компонентов крови (лейкопения, эритропения, тромбоцитопения), выявление антинуклеарных антител, высокий титр антител к натуральной двойной ДНК.

Болеют преимущественно молодые женщины (85% всех случаев). В 90% случаев системная красная волчанка развивается в период между менархе и менопаузой. Для клинического течения характерны спонтанные ремиссии и рецидивы. Интенсивность болезни значительно варьирует.

В патогенезе заболевания играют роль гормональные, расовые и генетические факторы. Нарушение иммунологической толерантности выражено в формировании трех типов аутоанти тел — антинуклеарных, антицитоплазматических и антимембранных. Подробно механизмы формирования иммунных комплексов и прямого деструктивного действия антител изложены в соответствующих руководствах по иммунологии. В США белое население болеет в 4 раза чаще афроамериканцев. Болезнь обнаруживает 70% конкордантность у близнецов, причем вертикальная трансмиссия более характерна для женского пола: при наличии системной красной волчанки у матери вероятность развития болезни у сыновей 1:250, у дочерей —1:40.

Генетические механизмы связаны с высокой концентрацией у больных некоторых типов человеческих лейкоцитарных антигенов — DR2 и DR3. Следует дифференцировать системную красную волчанку и медикаментозно-индуцированную волчанку. Вероятность возникновения последней значительно варьирует в зависимости от лекарственного препарата. Так, наиболее высока она при лечении изониазидом, гидралазином, хлорпромазином, метилдофа, прокаинамидом, квинидином. Существует четыре дифференциально-диагностических признака, позволяющих дифференцировать лекарственную волчанку:

1) частота у мужчин и женщин одинакова;

2) нефрит и патология центральной нервной системы отсутствуют;

3) не обнаруживаются гипокомплементемия и антитела к натуральной ДНК;

4) симптомы исчезают при прекращении применения лекарства.

Поражение желудочно-кишечного тракта, особенно пищевода, наблюдается в подавляющем большинстве случаев системного склероза (синоним склеродермии) и представлен диффузной атрофией слизистой и заместительным коллагенозом подслизистого слоя. При запущенных случаях нижний отдел пищевода представлен ригидной трубкой, что, естественно, приводит к множественным осложнениям, связанным с рефлю ксом (метаплазия, развитие пищевода Барретта, высокая вероятность аденокарциномы и аспирационных пневмоний). Аналогичные изменения в тонком кишечнике ведут к развитию мальабсорбционного синдрома.

Изменения в мышечной системе сводятся к воспалительному миозиту, который не достигает той же интенсивности, что и при дерматомиозите/полимиозите и встречается только в 10% случаев.

В суставах определяется неспецифический негнойный хронический синовит с последующим развитием фиброза и анкилоза. Естественно, интенсивность суставных поражений ниже, чем при ревматоидном артрите, однако они могут быть значительны, особенно при присоединении вторичного остеоартрита.

Макроскопические изменения в почках неспецифичны (бледность и очаговая пестрота, увеличение массы органа) и сводятся к развитию васкулита и в последующем — нефросклероза. Изменения в легких в виде межуточного фиброза и явлений легочной гипертонии определяются в 50% случаев и могут достигать умеренной интенсивности, однако также являются неспецифичными.

Иммунологическая симптоматика представлена антинукле арными, aнти-Sd-70 и антицентромерными антителами. Гематологические изменения характеризуются легкой гемолитической анемией.

Узелковый танаргеринт (М30) — системный васкулит, характеризующийся трансмуральным некротическим воспалением мелких и средних мышечных артерий, вовлекающий почки и висцеральные сосуды. При этом легочные сосуды остаются не вовлеченными.

Традиционно узелковый панартериит относится к аутоиммунным заболеваниям. Критериями, необходимыми для постановки диагноза, являются полиангиит мелких и средних сосудов или только средних сосудов при классическом варианте узелкового панартериита. Симптоматика неспецифическая и включает конституциональный синдром, мононеврит, анемию и высокую СОЭ. Возможна патогенетическая связь с гепатитами В или С. Несмотря на отсутствие поражения легочных сосудов, частыми морфологическими симптомами являются легочные кровоизлияния и гломерулонефрит. Чувствительным, но неспецифическим признаком является присутствие антицитоплазматических антител с перинуклеарным распределением.

Макроскопические изменения полиорганны, но крайне неП специфичны, и поэтому диагноз утанавливается только на основании клинико-лабораторных и гистологических критериев. АнП тинейтрофильные цитоплазматические антитела позитивны у 75—85% больных, остальные иммунологические тесты негативны. В клинике определяется легкая гемолитическая анемия.

Дермагомиозит/полимиозит (идиопатические воспалительные миопатии) (МЗЗ). Симптомами, необходимыми для постановки диагноза, являются проксимальная мышечная слабость, характерные кожные проявления, высокий уровень креатинкиназы и других мышечных ферментов, специфическая гистологическая картина и иммунологические нарушения. Дерматомиозит/поли- миозит являются системными болезнями с невыясненной этиологией.

В клинических руководствах достаточно четко изложены диагностические критерии системной красной волчанки, и диагноз считается достоверным, если определены 4 критерия из 11 существующих.

Кроме того, при лекарственной волчанке определяются анП тигистоновые антинуклеарные антитела, которые являются достаточно характерными для этой патологии. Особая группа иммунологических маркеров при системной красной волчанке связана с формированием люпус-антикоагулянтов и антифосфолипидных антител. Их клинико-патофизиологическое значение сводится, в основном, к нарушению системы коагуляции (см. разд. «Гиперкоагуляционные синдромы»). При этом первая группа антител предрасполагает к артериальным тромбозам (реже венозным), ведущим к развитию инфарктов в соответствующих зонах кровоснабжения. Антифосфолипидные антитела связаны с ложно-положительным тестом на сифилис, достаточно характерны для рецидивирующих венозных и артериальных тромбозов, привычных выкидышей, тромбоцитопенического синдрома с кровотечениями и неинфекционного эндокардита.

Макроскопические проявления системной красной волчанки полиморфны и неспецифичны. Наиболее часто (в 85—100% случаев) вовлекаются кожа (кожная сыпь и эритема) и суставы (неэрозивный синовит с незначительной деформацией), несколько реже почки (60—70%) (см. гл. 6 «Клиническая патология почек и мочевыводящих путей»), сердце (см. гл. 2 «Клиническая патология сердечно-сосудистой системы»), легкие (плеврит, умеренно выраженный интерстициальный фиброз, отек легких, геморрагический легочный синдром).

Несмотря на полиморфность морфологических изменений диагноз устанавливается только на основании клинико-лабора торных и гистологических критериев.

Склеродермия (системный склероз) (М34). Необходимыми критериями для постановки диагноза являются: изменения кожи (утолщение,телеангиоэктазии, сочетание пигментации и витилиго); феномен Рейно; мультисистемные проявления (желудочно-кишечный тракт, легкие, сердце, почки); позитивный тест на антинуклеарные антитела.

Системный склероз является хроническим заболеванием с характерным вовлечением кожи и внутренних органов. Этиология процесса неизвестна, в патогенезе основное значение придается аутоиммунным процессам и внешнему воздействию силикатов. Клинические проявления манифестируются в возрасте 30—50 лет, женщины болеют в 3 раза чаще мужчин. Клиникоанатомически системный склероз проявляется в двух формах: ограниченной (80%) и диффузной (20%).

Макроскопические изменения могут определяться практически в любом органе и системе, однако наиболее характерным является вовлечение кожи, желудочно-кишечного тракта, скелетно-мышечного аппарата и почек.

Большинство больных обнаруживают диффузную склеротическую атрофию кожи, которая начинается в дистальных отделах конечностей и распространяется центрально. В начальных стадиях кожные покровы отечны и имеют тестовидную консистенцию. В последующем собственно кожа атрофируется и становится неотделимой от подкожной клетчатки. Кожа пораженных участков теряет коллаген, приобретает восковой цвет, становится напряженной, блестящей и не собирается в складку. В коже и подкожной клетчатке возможно развитие очаговых кальцификатов, особенно интенсивно проявляющихся при ограниченной склеродермии или CREST-синдроме, включающих кальциноз подкожной клетчатки, феномен Рейно, нарушение функции пищевода, синдактилию и телеангиоэктазии.

Ряд авторов расценивают дерматомиозит как полимиозит в сочетании с кожной симптоматикой, другие придерживаются мнения, что это различные болезни. Дерматомиозит/полимио зит встречаются у лиц любой возрастной группы, женщины болеют в 2 раза чаще мужчин. При обоих заболеваниях (формах болезни), и особенно при дерматомиозите, существует высокий риск возникновения злокачественных опухолей (вероятность около 25%). Уровень креатинфосфокиназы и альдолазы является диагностическим и позволяет оценить эффективность терапии. Антинуклеарные антитела встречаются у 80—95% больных, они имеют высокую чувствительность, но неспецифичны. Воспалительная миопатия при дерматомиозите/полимиозите трудна для дифференциальной диагностики, поскольку встречается и при других аутоиммунных болезнях: системной красной волчанке, системном склерозе, синдроме Шегрена.

Считается, что про здоровье человека и даже про характер может рассказать его внешность и состояние кожи. Многие врачи опытным взглядом уже видят «своих пациентов». Также по дерматологическим проблемам можно судить, какие системы в организме работают неправильно. Дерматологам важно подсказать своим пациентам, к каким специалистам им нужно еще обратиться, ведь в каждой дерматологической проблеме кроется патологический процесс во внутренних органах.

Так, при некоторых болезнях соединительной ткани на коже появляются высыпания. Как не пропустить серьезное заболевание? При каких болезнях страдает кожа?

Это такие заболевания, как системная красная волчанка, системная и локализированная склеродермия, системный склероз и дерматомиозит. У женщин эти болезни встречаются чаще, чем у мужчин.

Системная красная волчанка

Это полиорганное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит избыточная продукция антител и иммунных клеток против клеток своего же организма вместе с интерфероном типа 1. Эти белки активируют Т- и В- лимфоциты, которые повреждают соединительную ткань.

Исследования показали, что именно наличие интерферона 1 играет решающую роль в возникновении этой аутоиммунной реакции при СКВ. Также спровоцировать болезнь могут различные иммуномодуляторы, вакцинация, гиперинсоляция, воздействие лекарственных препаратов. Не последнее место занимает генетическая предрасположенность.

Проявления СКВ со стороны кожи

В острой стадии наблюдается полиморфизм сыпей. Это васкулиты, акроцианозы на кистях, тенаре и гипотенаре. Часто встречается поперечная исчерченность и ломкость ногтей, а также диффузная алопеция. Слизистая оболочка рта, реже половых органов, гиперемирована, на ней появляются пузырьковые элементы. Они быстро эрозируются и покрываются кровянисто-гнойным налетом.

При дискоидной красной волчанке появляются эритематозные пятна на коже лица, на руках, в области декольте. Они имеют розово-красный цвет и диаметр от 0,3 до 6 см, и могут инфильтрироваться, подлежать рубцовой атрофии. Встречаются больные с положительным феноменом Бенье - Мещерского, когда на коже волосистой части головы есть поражения в виде округлых эритематозных очагов с уплотненной эритемой по краям, а в центре- выраженная рубцовая атрофия с алопецией.

Существует несколько вариантов дискоидной красной волчанки- с выраженной гипо- или гиперпигментацией очагов - дисхромическая волчанка; волчанка, при которой формируется гиперкератоз - гиперкератотическая, а при разрастании бородавчатых элементов - веррукозная.

Диагностические критерии СКВ со стороны кожи

• сыпь в районе скул, которая имеет вид фиксированных эритем с тенденцией к распространению;
• дискоидные, эритрематозные очаги в виде приподнимающихся бляшек с плотно прилегающими кожными чешуйками и фолликулярными пробками;
• фотосенсибилизация- появление эритроматозных пятен на коже в результате высокой чувствительности к солнечным лучам;
• появление эрозий или язв в носоглотке или ротовой полости.

Часто волчанку приходится дифференцировать с экземой при себорее, высыпаниями при псориазе, розовыми угрями, туберкулезной волчанкой, эозинофильной гранулемой кожи лица.

2. Системная склеродермия, системный склероз

Склеродермия - редко встречающееся мультиорганное заболевание с широкой вариабельностью поражения кожи и внутренних органов. Наблюдаются отягощенный семейный анамнез и выраженные клинические симптомы.

Есть факты, которые доказывают связь наличия цитомегаловирусной инфекции с развитием склеродермии.

Проявления склеродермии со стороны кожи

Симметричное поражение кожи лица, конечностей, туловища. Процесс завершается склерозированием кожи. У 95-100% пациентов выявляется симптом Рейно.

При лимитированной склеродермии лицо больного имеет вид маски, а область вокруг рта описана как феномен «кисета».

Локализованная склеродермия - хроническое заболевание, в основе патогенеза которого лежит появление на коже склеротических воспалительных очагов. При этом внутренние органы без патологических изменений.

Выделяют 2 формы склеродермии - бляшечная и линейная. К редким разновидностям склеродермии относят склероатрофический лихен Цумбуша (болезнь белых пятен), прогрессирующую гемиатрофию Парри- Ромберга, атрофодермию Пазини- Пьерини.

Изменения на коже проходят в 3 стадии - эритема и отек, склероз и атрофия кожи. Процесс начинается с появления на коже розово- сиреневых или гиперпигментированных пятен. Форма этих пятен разная - от полосовидной до округлой. В стадии склероза очаги уплотняются, кожа утолщается и приобретает цвет слоновой кости.

1. Дерматомиозит

Дерматомиозит (болезнь Вагнера) - редкая идиопатическая миопатия. Это заболевание относится к одним из самых тяжелых и самых неизученных болезней соединительной ткани. Поражение происходит в коже и в мышцах. Вероятный возбудитель болезни - пикорнавирус.

Изменения на коже появляется раньше, чем процесс в мышцах. Появляется отечная эритема с лиловатым оттенком, которая локализуется на открытых участках тела. Чаще высыпные элементы локализуются на коже вокруг глаз, лице, с наибольшей выраженностью на тыльной части кистей рук, шее, верхней части спины и груди, в области коленных и локтевых суставов. При этом лицо становится амимичным. Развиваются трофические нарушения. Это проявляется в усиленном выпадении волос, ломкости ногтей и сухости кожи. Также наблюдается болезненность ногтевого ложа при надавливании.

Ювенильный дерматомиозит

Чаще болеют девочки в пубертатном периоде. Процесс начинается остро с высокой температуры тела и сопровождается поражением кожи и мышц. При этой патологии выражены экссудативные и сосудистые компоненты.

Процесс чаще локализуется на щеках и имеет вид бабочки гелиотропного цвета. Появляются крупные очаги на туловище и конечностях.

В целях диагностики и подтверждения диагноза проводят обнаружение миоглобина в сыворотке крови с помощью реакции пассивной гемагглютинации. Содержание в крови миоглобина больше 128мг/мл подтверждает диагноз «дерматомиозит».

К сожалению, сегодня много заболеваний, с которыми человечество борется ежедневно. Но эта борьба была бы эффективнее, если бы люди, заметив какие-то нарушения в работе организма, во-первых, вовремя обращались за помощью, а во-вторых, придя на прием к специалисту, сразу получили бы предварительный диагноз и узнали тактику действия дальше.

Доброжелательность, внимание и желание помочь от доктора - отличное лекарство, которое может исцелить не только душу, но и тело.

Дарвин Дж. Прокоп (Darwin J . Prockop )

Наследственные болезни соединительной ткани относятся к наиболее распро­страненным генетическим синдромам. К ним относят чаще всего несовершенный остеогенез, синдромы Элерса -Данло и Марфана.

Классификация этих синдромов основывается обычно на результатах работы McKusick, который проанализировал признаки, симптомы и морфологические изменения у большого числа больных. Однако классификация осложняется гете­рогенностью этих синдромов. У больных, членов некоторых семей, отсутствует, например, один или несколько кардинальных признаков. В других семьях выяв­ляют больных с двумя или тремя разными синдромами. Гетерогенность может быть обнаружена и среди членов одной семьи. Например, у одних больных в семье определяется дислокация суставов, характерная для синдрома Элерса-Данло, у других - хрупкость костей, типичная для несовершенного остеогенеза, а у третьих с тем же генным дефектом симптомы вообще отсутствуют. Из-за этих трудностей классификация, основанная на клинических данных, в конце концов, должна будет смениться классификацией, основанной на результатах анализа мо­лекулярных дефектов в отдельных генах.

Организация и химический состав соединительной ткани. Соединительная ткань (или ткани) имеет довольно расплывчатое определение: внеклеточные ком­поненты, служащие опорой и связывающие воедино клетки, органы и ткани. К со­единительным тканям относятся в основном кости, кожа, сухожилия, связки и хрящи. Они включают в себя такие кровеносные сосуды и синовиальные простран­ства и жидкости. На самом деле, соединительная ткань входит в состав всех органов и тканей в виде мембран и перегородок.

Соединительные ткани содержат большие количества жидкости в виде фильт­рата крови, в котором находится почти половина всего альбумина организма. Большинство соединительных тканей заполнены или окружены фибриллами или волокнами коллагена (табл.319-1) и содержат протеогликаны.

Различия соединительных тканей до некоторой степени обусловлены незначи­тельной вариабельностью размеров и ориентации коллагеновых фибрилл. В сухо­жилиях они собраны в толстые параллельные пучки, в коже расположены менее упорядочение. В костях фибриллы строго организуются вокруг гаверсовых каналов, ригидность этой архитектуре придает гидроксиапатит. Основной коллаген сухо­жилий, кожи и костей (коллаген I типа) состоит из двух полипептидных цепей, продуктов разных структурных генов. Различия между перечисленными тканями в большой мере связаны с разной экспрессией структурных генов коллагена I типа, т. е. с разными количеством синтезируемого коллагена, толщиной и длиной обра­зующихся фибрилл и их расположением.

Некоторые различия между соединительными тканями обусловлены путст­вием ткане- или органоспецифических генных продуктов. Кости содержат белки, играющие важнейшую роль в минерализации коллагена, аорта - эластин и сопут­ствующий микрофибриллярный белок, несколько типов коллагена и другие компо­ненты. Базальная мембрана, лежащая под всеми эпителиальными и эндотелиаль­ными клетками, содержит коллаген IV типа и другие тканеспецифические макро­молекулы, а кожа и некоторые другие соединительные ткани -небольшие коли­чества особых видов коллагена.

Таблица 319-1. Состав соединительной ткани в разных органах

	Известные компоненты	Примерное количество, % сухой массы	Свойства
Кожа (дерма), связки, сухо­жилия	Коллаген I типа		Пучки волокон с высоким пределом прочности при растяжении
	Коллаген III типа		Тонкие фибриллы
	Коллаген IV типа, лами­нин, энтактин, нидоген		В базальной мембране под эпителием и в кровенос­ных сосудах
	Коллаген V-VII типов		Распределение и функции неясны
	Фибронектин		Связан с коллагеновыми волокнами и клеточной поверхностью
	Протеогликаны		Обеспечивают упругость
	Гиалуронат		Обеспечивает упругость
Кость (демине-рализован-ная)	Коллаген1 типа		Сложная организация фибрилл
	Коллаген V типа		Функция неясна
	Протеогликаны
	Сиалопротеины
	Остеонектин		Роль в оссификации
	Остеокальцин		Возможная роль в осси­фикации
	а 2-Гликопроте ин
	Коллаген I типа
	Коллаген III типа		Тонкие фибриллы
	Эластин, микрофибрил­лярный белок		Аморфное вещество, элас­тические фибриллы
	Коллаген IV типа, лами­		В базальной мембране
	нин, энтактин, нидоген
	Коллаген V и VI типов		Функция неясна
	Протеогликаны		Мукополисахариды, в ос­новном хондроитин­сульфат и дерматан-сульфат; гепарансуль­фат в базальной мемб­ране
	Коллаген II типа		Тонкие фибриллы
	Коллаген IX и Х типов		Возможная роль в созре­вании
	Протеогликаны		Обеспечивают упругость
	Гиалуронат		Обеспечивает упругость

Протеогликановые структуры изучены недостаточно. Установлено примерно пять белковых ядер, и к каждому поединен один вид мукополисахаридов или несколько. К основным мукополисахаридам кожи и сухожилий относятся дерматансульфат и хондроитин-4-сульфат, аорты - хондроитин-4-сульфат и дерматан-сульфат, хряща - хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат и кератансульфат. Базальная мембрана содержит гепарансульфат.

Биосинтез соединительной ткани. Синтез соединительных тканей заключается в самосборке из молекулярных субъединиц с точными размерами, формой и по­верхностными свойствами. Молекула коллагена представляет собой длинный тонкий стержень, состоящий из трех а-полипептидных цепей, скрученных в жесткую, похожую на канат структуру (319-1). Каждая a-цепь состоит из простых повторяющихся аминокислотных последовательностей, в которых каждый третий остаток представлен глицином (Гли). Поскольку каждая a-цепь содержит около 1000 аминокислотных остатков, ее аминокислотную последовательность можно обозначить как (-Гли-Х-У-)ззз, где Х и Y-любые аминокислоты, кроме глицина. Тот факт, что каждый третий остаток - это глицин (самая малая аминокислота), весьма важен, так как он должен входить в стерически ограниченное пространство, в котором сходятся все три нити тройной спирали. Две a-цепи в коллагене I типа одинаковы и называются a1(1). Третья же имеет несколько другую аминокислот­ную последовательность и называется a2(1). Некоторые типы коллагена состоят из трех одинаковых a-цепей. Те участки a-цепей, в которых на месте Х находится пролин или на месте Y - гидроксипролин, придают жесткость всей молекуле кол­лагена и удерживают ее в форме тройной спирали. Гидрофобные и заряженные аминокислоты в положениях Х и Y имеют вид кластеров на поверхности молекулы и определяют способ, которым одна молекула коллагена спонтанно связывается с другими, образуя цилиндрические фигуры, характерные для каждой коллагеновой фибриллы (319-1).

319-1. Схематическое изображение синтеза фибриллы коллагена I типа в фибробласте.

Внутриклеточные этапы сборки молекулы проколлагена (а): гидроксилирование и глико­зилирование про-а-цепей начинается вскоре после того, как их N-концы проникнут в цистерны шероховатой эндоплазматической сети, и продолжается после сближения С-пропептидов трех цепей и образования между ними дисульфидных связей. Расщепле­ние проколлагена с образованием коллагена, самосборка коллагеновых молекул в сво­бодно прилегающие друг к другу нити и перекрестное связывание их в фибриллы (б): отщепление пропептидов может происходить в криптах фибробласта или в некотором отдалении от клетки (воспроизведено с разрешения из ProckopandKivinkko).

Если структура и функция молекулы коллагена достаточно просты, то ее синтез весьма сложен (319-1). Белок синтезируется в виде предшест­венника, называемого проколлагеном, масса которого примерно в 1,5 раза больше массы молекулы коллагена. Эта разница обусловлена путствием в проколлагене дополнительных аминокислотных последовательностей как на N-, так и на С-конце. Для образования нитей коллагена необходимо действие специфической N-протеиназы, отщепляющей N-концевые пропептиды, и специфической С-протеиназы, отщепляющей С-концевые пропептиды. По мере сборки про-a-цепей коллагена на рибосомах эти цепи проникают в цистерны шероховатой эндоплазматической сети. Гидрофобные «сигнальные пептиды» на N-концах отщепляются, и начинается ряд дополнительных посттрансляционных реакций. Остатки пролина в позиции Yпод действием специфической гидроксилазы, требующей аскорбиновой кислоты, пре­вращаются в оксипролин. Другая гидроксилаза в путствии аскорбиновой кис­лоты точно так же гидроксилирует остатки лизина в позиции Y. Необходимость аскорбиновой кислоты для действия обеих гидроксилаз, вероятно, объясняет, поче­му при цинге не заживают раны (гл.76). Многие гидроксилизиновые остатки подвергаются дальнейшей модификации, гликолизируясь галактозой или галактозой и глюкозой. К С-концевым пропептидам каждой цепи поединяется крупный, богатый маннозой олигосахарид. С-концевые пропептиды сближаются, и между ними образуются дисульфидные связи. Когда в каждой про-a-цепй окажется при­мерно 100 гидропролиновых остатков, белок спонтанно сворачивается, приобретая конформацию тройной спирали. Свернувшись, белок под действием N- и С-протеиназ превращается в коллаген.

Фибриллы, образованные путем самосборки коллагеновой молекулы, обладают высоким пределом прочности при растяжении, и эта прочность еще более увели­чивается за счет перекрестных реакций с образованием ковалентных связей между a-цепями соседних молекул. Первый этап перекрестного связывания - окисление ферментом лизиноксидазой аминогрупп в остатках лизина и гидроксилизина с образованием альдегидов; последние затем и формируют прочные ковалентные связи друг с другом.

Коллагеновые фибриллы и волокна во всех тканях, кроме костной, стабильны на протяжении почти всей жизни и распадаются только при голодании или исто­щении тканей. Однако фибробласты, синовиальные и другие клетки способны продуцировать коллагеназы, расщепляющие коллагеновую молекулу в точке, от­стоящей от N-конца примерно на 3/4 длины молекулы, и тем самым запускают дальнейшее разрушение коллагеновых фибрилл и волокон другими протеиназами. В костях же непрерывно происходят разрушение и ресинтез коллагеновых фибрилл, что служит необходимым условием перестройки кости. Таким образом, для сборки и сохранения коллагеновых фибрилл в тканях требуется координированная экспрес­сия ряда генов, продукты которых необходимы для посттрансляционного формиро­вания этих фибрилл или участвуют в метаболизме коллагена.

Сборка фибрилл коллагена I типа аналогична сборке фибрилл коллагена II типа в хряще и коллагена III типа в аорте и коже. При формировании же нефиб­риллярных коллагенов, таких как тип IV в базальных мембранах, не происходит отщепления глобулярных доменов на концах молекул. Сохраняясь, эти домены участвуют в самосборке мономеров в плотные сети. Волокна эластина компонуются тем же путем. Однако эластиновый мономер представляет собой одну полипеп­тидную цепь без четкой трехмерной структуры, самообразующую аморфные элас­тические волокна.

Синтез протеогликанов сходен с синтезом коллагена в том отношении, что он начинается со сборки полипептидной цепи, называемой белковым ядром. В цис­тернах шероховатой эндоплазматической сети белковое ядро модифицируется путем поединения остатков Сахаров и сульфата, которые образуют крупные мукополисахаридные боковые цепи. После секреции во внеклеточное пространство белковое ядро с его мукополисахаридными боковыми цепями связывается с соеди­няющим белком, а затем с длинноцепочечной гиалуроновой кислотой, образуя зрелый протеогликан с относительной молекулярной массой в несколько миллионов.

Построение кости следует тем же самым принципам, что и сборка других соединительных тканей (также гл.335). Первый этап заключается в отложении остеоидной ткани, которая состоит в основном из коллагена I типа (319-1). Далее, «еще не до конца выясненным путем происходит минерализация остеоидной ткани; особые белки, такие как остеонектин, связываются со специфическими участками коллагеновых фибрилл и затем хелируют кальций, начиная минерали­зацию.

Значение для наследственных болезней. Наше знание химии и биохимии соединительных тканей недостаточно полно, но тем не менее позволяет понять некоторые клинические особенности наследственных болезней этих тканей. Напри­мер, понятно, почему многие из этих болезней имеют системные проявления. Поскольку весь коллаген I типа синтезируется на одних и тех же двух структурных генах, любая мутация этих генов должна экспрессироваться во всех тканях, содер­жащих коллаген I типа. Тканевая или органная специфичность болезни может быть объяснена двояко. Один из механизмов может заключаться в том, что бо­лезнь вызывается мутацией гена, экспрессирующегося только в одной или двух соединительных тканях. Например, у больных с синдромом Элерса - Данло IV типа имеются мутации генов проколлагена III типа, и его проявления ограничены изме­нениями кожи, аорты и кишечника, т. е. тканей, богатых коллагеном III типа. Вто­рая причина тканевой специфичности болезней более тонка. Разные участки моле­кул коллагена выполняют разные биологические функции. Так, если речь идет о коллагене I типа, то отщепление N-концевых пропептидов необходимо для сборки крупных коллагеновых фибрилл и волокон в связках и сухожилиях. При неполном отщеплении N-пропептидов белок образует тонкие фибриллы. Следовательно, боль­ные с такими мутациями генов проколлагена I типа, препятствующих эффектив­ному отщеплению N-пропептидов, должны страдать преимущественно дислокацией бедренных и других крупных суставов. У них редко бывают переломы, поскольку формирование толстых фибрилл коллагена I типа, по-видимому, менее важно для нормальной функции костей, чем для нормальной функции суставных связок. Наоборот, у больных с мутациями, затрагивающими структуру других участков молекулы проколлагена I типа, может преобладать костная патология.

Современные данные о химии матрикса позволяют понять причины гетеро­генности симптоматики и у больных с одинаковыми генными дефектами. Экспрес­сия гена коллагена или протеогликана зависит от координированной экспрессии генов ферментов, принимающих участие в посттрансляционной модификации этих соединений, а также от экспрессии генов других компонентов того же матрикса. В связи с этим конечное влияние этой мутации на функциональные свойства такой сложной структуры, как кость или крупный кровеносный сосуд, зависит от различий в «генетическом фоне» разных лиц, а именно от различий в экспрессии.большого семейства других генов, продукты которых влияют на ту же структуру. Клинические проявления болезни должны зависеть и от других факторов, влияю­щих на соединительную ткань, таких как физическая нагрузка, травмы, питание и гормональные аномалии. Следовательно, имеется широкая основа для вариабель­ности клинических проявлений у больных с одним и тем же дефектом.

Выявление молекулярных дефектов. Для того чтобы выявить молекулярный дефект у больного с наследственной болезнью соединительной ткани, требуются большие усилия (319-2). Одна из причин этого заключается в том, что у двух не состоящих в родственной связи больных, даже с идентичными клиническими симптомами, молекулярные дефекты различны. Вторая причина сводится к тому, что белки и протеогликаны соединительной ткани представляют собой крупные молекулы, которые трудно перевести в раствор и получить в чистом виде. Кроме того, у больных дефект определяет синтез аномального, быстро распадающегося белка. В связи с этим при анализе тканей трудно установить, какой именно генный продукт аномален. Третья причина - большие размеры генов компонентов матрикса. В случае проколлагена I типа ген про-al (1)-цепи состоит из 18 000 пар осно­ваний, а ген про-а2(1)-цепи - из 38000 пар. Каждый из этих генов имеет при­мерно 50 экзонов, большинство которых сходны по структуре. С помощью доступ­ной в настоящее время техники рекомбинантной ДНК выяснение места мутации одного или нескольких оснований - задача неимоверной трудности. Однако новые методы позволяют, вероятно, преодолеть большинство этих проблем.

Несовершенный остеогенез

Общие проявления. Термином «несовершенный остеогенез» обозначают наслед­ственные аномалии, обусловливающие хрупкость костей (319-3). Диагноз уста

319-2.Приблизительная локализация мутаций в структуре проколлагена I типа.

Римскими цифрами обозначен конкретный тип синдрома Элерса -Данло (СЭД) или несовершенного остеогенеза (НО), обсуждаемых в тексте. Экзоны, в которых происходят специфические делеции, пронумерованы в направлении от 3- к 5-концу гена. Другие делеции обозначены примерным числом утраченных аминокислот; «аа 988» означает, что остаток глицина в положении 988 a 1 -цепизамещен цистеином. Как сообщалось в тексте, мутация про-a 2 1 означает вставку 38 пар оснований в дополнительную последователь­ность и обнаружена у больных с атипичным синдромом Марфана (СМ); про-a2^ looaas означает делецию примерно 100 аминокислот при a-варианте несовершенного остео­генеза II типа.

Про-a^-мутация, ведущая к укорочению npo-al-цепи; про-(^-мутация, ведущая к укорочению ^1ро-а2-цепи; про-а!^ 5 -мутация, ведущая к появлению цистеинового остатка;пpo-a: ~ ma " -мутация, ведущая к избыточному содержанию маннозы в одной или обеих про-а-цепях; про-а2"- неизвестная структурная мутация, препятствующая расщеплению цепи N-протеиназой; про-а2 1 - мутация, ведущая к удлинению про-а2-цепи; про-с^ 0 "- мутация, меняющая структуру С-концевого пропептида про-а2-цепи (модифи­цировано и воспроизведено с разрешения из ProckopandKivirikko).

319-3.Мальчик в возрасте 21 мес с несовершенным остеогенезом III типа. Ребенок страдает множественными переломами рук и ног. Он гомозиготен по делеции 4 пар оснований в генах про-а2(1)-цепей, что привело к изменению последовательности последних 33 аминокислот в этих белках. В связи с этим про-а2(1)-цепи не сомкнулись с про-а1 (I) -цепями, и единственной формой проколлагенов I типа оказались тримеры про-al (I) -цепей, в которых С-концевые участки остались нескрученными (воспроизве- навливают путем исключения других наследственных дефектов или влияний фак­торов окружающей среды, вызывающих остеопению или остеопороз, и выявления последствий мутации в нескольких видах соединительной ткани. Повышенная лом­кость костей сопровождается обычно такими признаками, как голубой цвет склер, глухота, нарушение прорезывания зубов. Эти признаки могут определяться по отдельности или вместе (табл.319-2). Для того чтобы установить диагноз в раннем детстве, достаточно выявить сочетание голубого цвета склер и переломов. Точно так же достаточно определить сочетание переломов с характерными аномалиями зубов (несовершенный дентиногенез). Некоторые специалисты диагностическое значение придают сочетанию ломкости костей с наступившей рано глухотой у больного или членов его семьи, тогда как другие ставят диагноз только на осно­вании хрупкости костей, которую нельзя связать с внешними факторами (такие, как малая физическая активность или сниженное питание) или с другими наслед­ственными синдромами, например дисплазиями скелета (табл.319-3). Поскольку у некоторых членов семей переломов не бывает до наступления постменопаузы, легкие формы болезни могут быть неотличимы от постменопаузального остео­пороза. Некоторые лица с остеопорозом могут быть гетерозиготными носителями генных дефектов, вызывающих у гомозигот несовершенный остеогенез. В связи с этим целесообразно отнести постменопаузальный остеопороз в спектр тех же болезней, к которым относится несовершенный остеогенез.

Для классификации несовершенного остеогенеза пользуются классификацией, предложенной Sillence (табл.319-2). Тип I встречается с частотой примерно 1:30 000. Он представляет собой легкую или средней тяжести болезнь, наследуемую как аутосомный доминантный признак в сочетании с голубыми склерами. Наиболее тяжело протекает болезнь II типа. Типы III и IV по тяжести занимают промежу­точное положение между типами I и II.

Аномалии скелета. При I типе болезни ломкость костей может быть столы выраженной, что ограничивает физическую активность больного, или столь незна­чительной, что больной вообще не испытывает никаких неудобств. При II типе кости и другие виды соединительной ткани настолько хрупки, что смерть насту­пает еще в утробном периоде, в родах или в первые несколько недель после рож­дения ребенка. При болезни III и IV типов множественные переломы, возникающие даже при минимальных физических воздействиях, могут привести к остановке роста и костным уродствам. У многих больных переломы особенно часто возникают в детстве; после периода пубертата их частота уменьшается, а при беременности и после наступления менопаузы вновь увеличивается. Резкий кифосколиоз может быть причиной нарушений дыхания и предрасполагать к легочным инфекциям. Плотность костей снижена, но относительно специфических морфологических нарушений мнения расходятся. Общее впечатление таково, что заживление переломов происходит нормально. У некоторых больных со сравнительно легкой симп­томатикой череп имеет множество вмятин, по-видимому, из-за небольших очажков оссификации.

Таблица 319-2.Классификация несовершенного остеогенеза, основанная на клинических проявлениях и способе наследования (по Sillence)

	Ломкость костей	Голубые склеры	Аномалии зубов		Наследова­ние
	Легкая сте­пень	Определяют­ся	Отсутствуют при IA, определя­ются при 1Б	В некоторых случаях
	Резко выра­женная		В некоторых случаях	Неизвестно	Л. Г НЛп ^-
	Выраженная	Голубоватый цвет при рождении
	Вариабельная	Не определя­ются	Отсутствуют при IVA, выявля­ются при ГУБ

Примечание. АД - аутосомное доминантное; АР - аутосомное рецессивное; С - спорадическое.

Таблица 319-3.Частичная дифференциальная диагностика несовершенного остеогенеза

Возраст При рождении	Диагноз Гипофосфатазия	Отличительные признаки Отсутствие минерализации кос­тей черепа
	Ахондрогенез	Отсутствие минерализации по­звонков
	Танатоформная карликовость Вызывающая асфиксию дистро­фия грудной клетки	Н-образные позвонки Цилиндрическая форма грудной клетки
	Ахондроплазия	Крупная голова, короткие труб­чатые кости
Младенчество	Синдром детских ушибов	Чаще переломы костей черепа и ребер
	Цинга Врожденный сифилис
	Идиопатический ювенильный остеогенез	В препубертатный период, спон­танно купирующийся
	Гомоцистинурия	Марфаноидный внешний вид и отсталость психического раз­вития
	Детская диарея Опухоль коры надпочечников Лечение кортикостероидами	Стеаторея, анемия

Источник: модифицировано из Smithetal., с.126.

Глазные симптомы. Цвет склер варьирует от нормального до слегка голубова­того или от синевато-серого до ярко-голубого. Голубизна обусловлена истончением или прозрачностью коллагеновых волокон склеры, через которые просвечивает сосудистая оболочка глаза. У ряда больных выявляют и другие глазные симптомы. В некоторых семьях голубые склеры могут быть наследственным признаком без всякого увеличения хрупкости костей.

Несовершенный дентиногенез. Эмаль твердой зубной пластинки относительно нормальна, но зубы имеют янтарный, желтовато-коричневый или полупрозрачный голубовато-серый цвет из-за неправильного отложения дентина. Молочные зубы обычно мельче нормальных, а постоянные заострены и как бы имеют основание. Точно такие же аномалии зубов могут наследоваться независимо от несовершенного остеогенеза.

Глухота. В возрасте после 10 лет или позднее развивается глухота. Она обус­ловлена нарушением прохождения колебаний через среднее ухо на уровне основа­ния стремени. При гистологическом исследовании обнаруживают недостаточную оссификацию, персистенцию хрящевых участков, которые в норме оссифицируются, и полоски скопления кальция.

Сопутствующие проявления. У многих больных и у членов многих семей выявляют аномалии и в других видах соединительной ткани. В некоторых случаях отмечают изменения кожи и суставов, неотличимые, от таковых при синдроме Элерса -Данло (далее). У небольшого числа больных выявляют нарушение функции сердечно-сосудистой системы, например регургитацию аортальных клапа­нов, пролабирование митральных, митральную недостаточность и хрупкость стенок крупных кровеносных сосудов. Могут иметь место гиперметаболизм с повышением уровня тироксина в сыворотке, гипертермия и чрезмерная потливость. При легких формах болезни сопутствующие симптомы могут выступать на первый план.

Способ наследования. Тип I болезни наследуется как аутосомный доминантный признак с непостоянной экспрессией, так что он может проявляться через поко­ление. При летальном варианте II типа наследование может быть аутосомным рецессивным, но в нескольких случаях II типа с выясненным генетическим дефек­том имелись новые мутации. Способ наследования - основной критерий разграни­чения III и IV типов (табл.319-2), но отличить рецессивно наследуемую форму от новой аутосомной доминантной мутации иногда очень трудно.

Молекулярные дефекты. Поскольку большинство тканей при несовершенном остеогенезе богато коллагеном I типа, считают, что многие его формы связаны с мутациями структурных генов этого белка, генов, определяющих его посттрансля­ционный процессинг, или генов, регулирующих его экспрессию. В настоящее время выяснены мутации генов проколлагена I типа при четырех вариантах II типа несо­вершенного остеогенеза. Один вариант характеризовался делецией в одном из алле­лей гена про-al (I) (319-4). Она распространялась на три экзона, но не препят­ствовала транскрипции гена. В результате про-al (I)-цепь оказалась на 84 амино­кислоты короче, чем в норме. Эта мутация была летальной, поскольку укороченная про-al (I)-цепь связывалась с нормальной про-al (I)- и про-а2(1)-цепями (319-4). Укорочение про-al (I)-цепи препятствовало скручиванию молекул в тройную спираль. В связи с этим большая часть проколлагеновых молекул оста­валась нескрученной и быстро распадалась в процессе, называемом самоубийством белка, или негативной комплементарностью (319-4). При втором летальном варианте болезни II типа мутация привела к синтезу такой про-а2(1)-цепи, которая была примерно на 20 аминокислот короче по сравнению с нормой. Второй аллель не функционировал, поэтому все про-а2-цепи оказались укороченными. При третьем варианте II типа мутационная делеция в аллеле про-а2(1)-цепи укоротила синте­зируемую про-а2-цепь примерно на 100 аминокислот. При четвертом варианте II типа происходило замещение одного основания, что привело к появлению в a1(1)-цепи остатка цистеина вместо глицина и тем самым к разрыву трехспираль­ной конформации белка.

Мутации генов проколлагена I типа выяснены также при двух вариантах бо­лезни III типа. При одном из них была определена делеция четырех пар оснований, что изменило последовательность последних 33 аминокислот в про-а2(1)-цепи. Больной был гомозиготен по этому дефекту, и ни одна из про-а2(1)-цепей не включалась в молекулы проколлагена. Вместо этого проколлаген I типа состоял из тримера про-al (I)-цепей. Этот тример имел трехспиральную конфигурацию, но был нестабильным. Родители больного, находившиеся друг с другом в троюродном родстве, были гетерозиготами по той же мутации и уже в возрасте 30 лет страдали остеопорозом. При другом варианте III типа структурные изменения в С-концевом пропептиде обусловили увеличение количества в нем маннозы. У больного с некото­рыми симптомами болезни I типа и другими, типичными для болезни II типа, про-а2(1)-цепи были укорочены примерно на 100 аминокислот.

На основании этих данных можно сделать ряд обобщений в отношении мута­ций генов коллагена. Одно из них сводится к тому, что мутация, ведущая к синтезу аномального белка, может быть более вредной, чем нефункционирующий аллель. Второе заключается в том, что мутации, обусловливающие укорочение полипептид­ных цепей, могут быть более частыми, чем другие. Однако у большинства больных молекулярные дефекты не идентифицированы. У многих из них могли иметь место мутации сплайсинга РНК или мутации по единичным основаниям, которые трудно обнаружить в столь крупных генах, как ген проколлагена I типа. Ряд вариантов несовершенного остеогенеза мог бы обусловливаться мутациями других генов, экспрессия которых необходима для сборки и сохранения структуры костей и дру­гих видов соединительной ткани.

Диагностика. В отсутствие кардинальных признаков болезни диагноз уста­новить трудно, и многие случаи, вероятно, остаются недиагностированными. Сле­дует учитывать возможность других патологических состояний, сопровождающихся хрупкостью костей в младенчестве и детстве (табл.319-3). У 1/3 больных при электрофорезе проколлагена I типа (синтезируемый фибробластами кожи в куль­туре) в полиакриламидном геле можно обнаружить аномальную про-a-цепь. В боль­шинстве случаев изменение подвижности отражает посттрансляционную модифи­кацию и не позволяет определить точную природу мутации или тип болезни.

Лечение. Убедительные данные о возможности эффективного лечения отсут­ствуют. При легкой форме после уменьшения частоты переломов в возрасте 15- 20 лет больные могут и не нуждаться в лечении, но во время беременности или после наступления менопаузы, когда частота переломов снова увеличивается, к ним требуется особое внимание. При более тяжелых формах детям необходимы широ­кая программа физиотерапии, хирургическое лечение при переломах и. деформациях скелета, профессиональное обучение и эмоциональная поддержка как больному, так и его родителям. У многих больных интеллект достаточно развит, и они, несмотря на выраженные деформации, делают успешную карьеру. Целесообразно использовать программу поддержания позы, разработанную Bleck. При многих пе­реломах лишь минимально смещаются кости и происходит некоторый отек мягких тканей, поэтому требуется лишь слабое вытяжение в течение 1-2 нед с последую­щим наложением легкой шины. При малоболезненных переломах необходимо рано начинать физиотерапию. В отношении целесообразности коррекции деформаций конечностей с помощью стального гвоздя, помещаемого в длинные кости, мнения противоречивы. Оправданием этой процедуры может служить то обстоятельство, что коррекция деформаций в детстве дает возможность взрослым больным нор­мально ходить.

319-4. Схематическое изображение молекулярного дефекта при несовершенном остеогенезе II типа. а: схематическое изображение генной делеции. Как упоминалось в тексте, у человека ген про-а1(1) состоит из 18000 пар оснований и содержит около 50 экзонов (вертикальные темные черточки). Делеция захватила три экзона, содержащих 252 пары оснований кодирующих последовательностей, б: схема «самоубийства белка», или негативной компле­ментарности. Синтезированные укороченные про-al (1)-цепи соединились и связались ди­сульфидными мостиками с интактными npo-a(I)-цепями. Молекулы проколлагена, содержа­щие одну или две укороченные про-al (I)-цепи, не скручивались в тройную спираль при 37 °С и разрушались. В результате при спорадическом гомозиготном дефекте количество функционирующего проколлагена было уменьшено примерно на 75 % (модифицировано и воспроизведено с разрешения из ProckopandKivirikko).

Генетическое консультирование при II, III и IV типах болезни затруднено из-за неясности способа наследования. С помощью рентгене- и эхографии несо­вершенный остеогенез удавалось диагностировать у плода уже на 20-й неделе бере­менности. В тех немногих семьях, где точно выяснен генный дефект, для прена­тальной диагностики можно было бы производить анализ ДНК в соответствующих лабораториях. Для генов проколлагена I типа идентифицирован полиморфизм длины рестрикционных фрагментов, и этот подход можно было бы использовать для пренатальной диагностики. Культура клеток амниотической жидкости синтези­рует коллаген, но применять эти культуры для выявления мутаций представляется нереальным.

Синдром Элерса -Данло

Общие проявления. Под названием «синдром Элерса -Данло» объединяют группу наследственных аномалий с повышенной подвижностью суставов и кож­ными проявлениями (319-5). Beightonвначале разделил этот синдром на пять типов (табл.314-4). Тип I- это классическая тяжелая форма болезни, при кото­рой отмечаются как чрезмерная подвижность суставов, так и типичная бархатистая и чрезмерно растяжимая кожа. Тип II сходен с I типом, но симптомы выраже­ны слабее. При III типе чрезмерная подвижность суставов более выражена, чем изменения кожи. Тип IV характеризуется резким истончением кожи и частой внезапной смертью из-за разрыва крупных кровеносных сосудов или внутренних органов. Тип V сходен с типом II, но наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак.

319-5.Схематическое изображение кожных и суставных изменений при синдроме Элерса-Данло (СЭД).

Девочка (справа вверху) страдает СЭД IVBтипа с дислокацией обоих бедер, не под­дающейся хирургической коррекции [воспроизведено с разрешения из ProckopandGuzman, Hosp. Prac.,1977, 12(12):б1].

Таблица 319-4.Классификация больных с синдромом Элерса -Данло, основанная на клинических проявлениях и способе наследования

	Чрезмерная подвижность суставов	Растяжимость кожи	Хрупкость	Склонность к кровопод­текам	Другие проявления	Тип на­следования 2
	Выражена	Выражена	Выражена	Выражена	Мягкая, бархатистая кожа; рубцы как папи­росная бумага; грыжи; варикозно^расши-ренные вены; преждевременные роды из-за разрыва плодных оболочек
	Умеренная	Умеренная	Отсутствует	Умеренная	Менее выражены, чем при I типе
	Выражена	Минимально увеличена	Минимальная	Минимальная	Дислокация суставов с минимальными изме­нениями кожи
	Только мелких суставов		Выражена	Выражена	Разрыв крупных артерий и внутренних орга­нов; тонкая кожа с выраженной венозной сетью; иногда характерные черты лица	АД или АР
	Умеренная	Умеренная	Отсутствует	Умеренная	Сходные с таковыми при II типе
	Минимально выражена		Умеренная		Сходные с таковыми при II типе; у некоторых больных внутримышечные кровоизлияния или кератоконус
	Выражена				Множественные дислокации суставов	АР или АД
	Умеренная		Выражена		Выраженный периодонтит; атрофические пиг­ментированные рубцы на коже
	Незначительно выражена	Незначитель­ная	Отсутствует	Отсутствует	Дивертикулы мочевого пузыря со спонтан­ным разрывом; грыжи; костные аномалии; дряблость кожи

Альтернативные названия: тип I - злокачественный, тип II - легкий, тип III- доброкачественная семейная чрезмерная подвиж­ность суставов, тип IV - с кровоподтеками или аортальный, тип V - сцепленный с Х-хромосомой, тип VI - глазной, тип VII - врожденный множественный артрохалоз, тип VIII-периодонтальная форма, тип IX-синдром Элерса -Данло с нарушением метаболизма меди, синдром Менкеса (некоторые варианты) и дряблость кожи (некоторые варианты).

2 АД - аутосомное доминантное, АР - аутосомное рецессивное, Х - сцепленное с Х-хромосомой.

Впоследствии были выделены дополнительные типы (VI, VII и IX) с биохими­ческими нарушениями и фенотипами, не соответствующими типам, описанным Beighton. Однако не у всех больных с этими фенотипами были выявлены моле­кулярные дефекты, которые легли в основу классификации. Тип VII идентифи­цируется по генерализованному периодонтиту наряду с умеренными изменениями суставов и кожи. Многие больные и члены их семей не могут быть отнесены к боль­ным ни одного из девяти упомянутых типов синдрома.

Изменения связок и суставов. Степень «разболтанности» и сверхподвижности суставов может варьировать от легкой до столь тяжелой, что сопровождается резкими невправимыми вывихами костей в тазобедренных и других суставах. При менее тяжелых формах больные могут сами вправлять вывихи или избегают их, ограничивая физическую активность. С возрастом у некоторых больных симпто­матика усиливается, но в целом выраженная «разболтанность» суставов не умень­шает продолжительности жизни.

Кожа. Изменения кожи варьируют от некоторого ее истончения, мягкости и бархатистости до чрезмерной растяжимости и непрочности. Для больных с неко­торыми типами синдрома характерны кровоподтеки. При IV типе через тонкую кожу просвечивают подкожные сосуды, при I типе при малейшей травме могут появляться полупрозрачные рубцы («папиросная бумага»). Сходные, но слабее выраженные признаки нарушенного заживления кожных травм имеются при других формах, особенно при V типе. У больных с VIII типом синдрома кожа отличается скорее хрупкостью, нежели растяжимостью, а раны на ней заживают, оставляя атрофические пигментированные рубцы.

Сопутствующие изменения. Помимо изменений суставов и кожи, у больных, особенно при I типе синдрома, может пролабировать митральный кла­пан сердца. Часто отмечаются плоскостопие и легкая степень или умеренно выра­женный сколиоз. Выраженная «разболтанность» суставов с повторными вывихами может приводить к раннему остеоартриту. При I и IX типах нередко образуются грыжи, при IV типе могут быть спонтанные разрывы аорты и кишечника. При VI типе малейшие травмы глаз часто приводят к разрыву их оболочек, а кифо­сколиоз вызывает нарушение дыхания. При этом типе у больного склеры нередко имеют голубой цвет. При IX типе изменения суставов и кожи минимальны. Этот тип идентифицируется главным образом по нарушению обмена меди и включает состояния, ранее называвшиеся синдромом дряблости кожи (cutislaxa), наследуе­мым как признак, сцепленный с Х-хромосомой, сцепленным с Х-хромосомой синд­ромом Элерса -Данло и синдромом Менкеса. У больных часто образуются склонные к разрыву дивертикулы мочевого пузыря, грыжи и аномалии скелета, в том числе характерные затылочные «рога», а также дряблость кожи. При ва­рианте, ранее обозначаемом как cutis laxa, именно дряблость кожи служит ведущим симптомом, придавая больным вид преждевременно состарившихся лиц. У них часто развиваются эмфизема легких и стеноз легочной артерии.

Молекулярные дефекты. При синдроме I, II и III типов молекулярные дефекты неизвестны. При электронной микроскопии кожи некоторых больных можно видеть необычное строение коллагеновых волокон, но аналогичные фибриллы иногда вы­являют и в коже здорового человека.

У больных с IV типом болезни, по-видимому, имеется дефект синтеза или структуры коллагена III типа. Это согласуется с тем, что они склонны к спонтанным перфорациям аорты и кишечника, т. е. тканей, богатых коллагеном III типа. При одном из вариантов IV типа дефект заключается в синтезе структурно аномальных про-a (III)-цепей. Они входят в молекулу проколлагена III типа в равных стехио­метрических соотношениях с нормальными про-a (III)-цепями, так что большинство молекул проколлагена III типа содержит одну или несколько аномальных про-a (III)-цепей. Эти молекулы подвергаются «самоубийству», или отрицательной комплементарности, и поэтому кожа практически не содержит коллагена III типа. При других вариантах IV типа нарушены синтез или секреция проколлагена III типа.

Синдром Элерса -Данло VI типа впервые был идентифицирован у двух сес­тер на том основании, что их коллаген содержал меньшее, чем в норме, количество гидроксилизина из-за недостаточности лизилгидроксилазы; недостаточность того же фермента была обнаружена и у других больных. Однако у некоторых больных с клинической картиной VI типа синдрома недостаточность лизилгидроксилазы не выявляется.

Синдром VII типа впервые был выделен как дефект превращения проколла­гена в коллаген у больных с чрезмерной подвижностью суставов и вывихами. Это состояние на молекулярном уровне обусловлено двумя видами генетических нару­шений. При одном из них (тип VIIA) имеется недостаточность проколлагена-про­теиназы - фермента, отщепляющего N-концевой пептид от проколлагена I типа. Эта форма болезни наследуется как аутосомный рецессивный признак. Вторая форма (VIIБ) характеризуется рядом мутаций, придающих проколлагену I типа устойчивость к действию N-протеиназы. Для активности фермента необходима нативная конформация белкового субстрата, и на проколлаген I типа с измененной конформацией он не действует. Изменение аминокислотной последовательности в про-a-цепях проколлагена I типа может локализоваться на участке, отстоящем от места действия фермента на целых 90 аминокислот. При том и другом варианте (VIIA и VIIB)VII типа сохранение N-пропептида в молекуле приводит к образо­ванию чрезвычайно тонких фибрилл. Как уже отмечалось, эти тонкие фибриллы могут участвовать в построении костей, но не обеспечивают необходимой прочно­сти связкам и суставным сумкам.

У большинства обследованных больных с IX типом синдрома нарушен мета­болизм меди (гл.77). Низкий уровень меди и церулоплазмина в сыворотке сопровождается выраженным повышением уровня меди в клетках. Молекулярные дефекты у некоторых больных связаны, по-видимому, с синтезом диффундирующего фактора, принимающего участие в регуляции либо гена металлотионеина, либо каких-то других сторон метаболизма меди.

Диагностика. Диагностика все еще основывается на клинических признаках. Биохимические исследования для выявления известных нарушений до сих пор остаются очень трудоемкими и требующими больших затрат времени. При IV типе болезни инкубация культуры фибробластов кожи с радиоактивным пролином или глицином с последующим гель-электрофорезом новосинтезированных белков долж­на была бы обнаруживать нарушение синтеза или секреции проколлагена III типа. Для пренатальной диагностики этот подход в настоящее время неприменим. Исследование секреции и скорости процессинга проколлагена I типа в культуре фибробластов кожи дает в руки исследователей простой способ идентификации недостаточности проколлаген-N-протеиназы и структурных мутаций, препятствую­щих отщеплению N-концевого пропептида. Таким образом, этот способ мог бы оказаться полезным в диагностике VIIA и VIIБ вариантов VII типа синдрома. Однако положительные результаты анализа получают при обследовании и некото­рых больных с несовершенным остеогенезом. При подозрении на синдром Элерса - Данло IX типа подтвердить диагноз можно путем определения уровня меди и церулоплазмина в сыворотке и культуре фибробластов. Вскоре можно ожидать применения анализа специфических ДНК при обследовании членов семей, у кото­рых точно установлены генные мутации, характерные для синдрома I типа. Вероят­но, в семьях с тяжелыми формами синдрома для пренатальной диагностики будет применяться и метод исследования полиморфизма длины рестрикционных фраг­ментов (также гл.58).

Лечение. Специфического лечения не разработано. Хирургическая кор­рекция и укрепление суставных связок требуют тщательного индивидуального под­хода, так как связки часто не держат швов. У всех больных, особенно при подо­зрении на IV тип, необходимо проверять состояние сердечно-сосудистой системы. При кровоподтеках определяют состояние свертывающей и антисвертывающей системы, но результаты этих исследований обычно не отличаются от нормы.

Синдром Марфана

Общие проявления. Синдром Марфана определяют по характерным измене­ниям трех видов соединительной ткани: скелета, глазной и сердечно-сосудистой (319-6). Синдром наследуется как аутосомный доминантный признак, причем 15-30 % его случаев приходится на свежие мутации. Относительно часто опреде­ляется «скачок через поколение», обусловленный непостоянной экспрессией. Кроме того, в некоторых семьях отдельные признаки (типичный «марфаноидный» вид, дислокация хрусталиков и нарушения кровообращения) могут наследоваться по­рознь. В связи с этим диагноз обычно не ставят до тех пор, пока хотя бы у одного члена семьи не выявят характерных изменений, по крайней мере в двух из трех соединительнотканных систем.

319-6. Мальчик в возрасте 16 лет с синдромом Марфана. Проявления синдрома включают дислокацию хрусталиков глаз, удлиненное тонкое лицо, длинные пальцы рук (арахнодактилия), длинные конечности (долихостеномелия) и вдав­ление грудины (pectusexcavatum) (любезно предоставлено J. G. Hall).

Аномалии скелета. Обычно рост больных выше, чем у родственников, руки и ноги у них заметно удлинены. Отношение верхней половины тела (от ма­кушки до лобка) к нижней (от лобка до ступни), как правило, на два стандартных отклонения ниже среднего для соответствующих возраста, пола и расовой принадлежности. Пальцы рук и ног обычно длинные и тонкие (арахнодактилия или долихостеномелия), но объективно это трудно доказать. Из-за увеличения длины ребер грудная клетка часто деформируется, образуя вдавление («грудь сапожни­ка») или выпячивание («куриная грудь»). Иногда грудная клетка явно симметрич­на. Обычно имеется сколиоз, часто с кифозом.

По подвижности суставов больных можно разделить на три группы. У боль­шинства из них отмечается умеренная сверхподвижность многих суставов. У неко­торых больных она выражена сильнее (как при синдроме Элерса -Данло), но у небольшого числа из них суставы тугоподвижны и имеются контрактуры рук и пальцев. Больные этой группы (контрактурная арахнодактилия), по-видимому, менее склонны к сердечно-сосудистым нарушениям.

Изменения сердечно-сосудистой системы. Обычно митральный клапан пролаби­рует, аорта расширена. Ее расширение начинается с корня и прогрессирует до расслаивающей аневризмы и разрыва. Для диагностики этих аномалий особенно полезна эхокардиография.

Глазные симптомы. Характерным признаком служит подвывих (эктопия) хрусталиков обычно по направлению вверх. Однако его можно обнаружить только при исследовании со щелевой лампой. Смещение хрусталиков в переднюю камеру глаза может вызвать глаукому, но она чаще развивается после удаления хруста­лика. Длина оси глазного яблока больше нормы, что предрасполагает к близору­кости и отслойке сетчатки.

Сопутствующие изменения. На коже плеча и ягодиц могут быть видны стрии. В остальном она остается неизмененной. У некоторых больных развивается спон­танный пневмоторакс. Часто имеют место высокие своды неба и стоп.

Диагностика. Легче всего установить диагноз, когда у больного или членов его семьи появляются объективные признаки подвывиха хрусталиков, расширения аорты и резкого кифосколиоза или деформаций грудной клетки. При эктопии хрусталиков и аневризме аорты диагноз ставят часто, даже если нет внешних «марфаноидных» признаков или семейного анамнеза. Всех больных с подозрением на этот синдром необходимо обследовать с помощью щелевой лампы и эхокардио­графии. Следует также исключить гомоцистинурию (табл.319-3) по отрица­тельным результатам цианиднитропруссидного теста на путствие дисульфидов в моче. Эктопия хрусталиков может произойти и у больных с синдромом Элерса - Данло I, II и III типов, но у них отсутствует марфаноидный вид и определяются характерные изменения кожи, отсутствующие при синдроме Марфана.

Лечение. Как и при других наследственных болезнях соединительной ткани, определенных средств лечения при синдроме Марфана не существует. Некоторые специалисты рекомендуют использовать пропранолол (анаприлин) с целью пре­дупредить тяжелые аортальные осложнения, но его эффективность не доказана. В ряде случаев проводилась хирургическая пластика аорты, аортального и мит­рального клапанов.

Сколиоз может прогрессировать, поэтому необходимы механическое укрепле­ние скелета и физиотерапия, если он превышает 20°,или хирургическое, если он продолжает прогрессировать и превышает 45°.Для индукции менархе у девочек с прогрессирующим сколиозом применяли эстрогены, но определенных результатов получить не удалось.

Подвывих хрусталиков редко требует их удаления, но больные должны нахо­диться под птальным наблюдением из-за возможности отслоения сетчатки.

При консультировании исходят из 50 % вероятности наследования аномаль­ного гена. Из-за гетерогенности болезни ее выраженность у потомства может быть и большей, и меньшей, чем у родителей. Женщин следует информировать о высо­ком ке сердечно-сосудистых нарушений при беременности.

Из заболеваний соединительной ткани для дерматологов особенно важны красная волчанка, склеродермия и дерматомиозит.

23.1. Красная волчанка

Красная волчанка (lupus erythematodes, эритематоз, рубцующийся эрите-матоз) - сложный аутоиммунный синдром с поражением соединительной ткани, кожи и внутренних органов и выраженной фоточувствительностью.

Эпидемиология. Регистрируется на всех континентах, но среди белых значительно чаще, чем у негроидов, у женщин чаще, чем у мужчин. Наиболее часто заболевают люди в возрасте от 20 до 40 лет. Встречаются семейные случаи, придают значение ассоциации красной волчанки с HLA A1, A3, A10, A11, A18, B7, B8. В7 у мужчин и женщин с ранним (15-39 лет) началом; В8 - у женщин с поздним (после 40 лет) началом дискоидной красной волчанки, которая в 5% случаев переходит в системную красную волчанку. Имеются данные о генетической предрасположенности к красной волчанке. На это указывают семейные случаи заболевания, более высокая конкордантность монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными, случаи красной волчанки у новорожденных, мать которых страдала эритематозом. Вероятным местом локализации генов, определяющих предрасположенность к красной волчанке, считается короткое плечо хромосомы 6 между локусами HLA B и D/DR, т.е. там, где локализуются гены иммунного ответа.

Общеизвестна связь возникновения или обострения заболевания с воздействием ультрафиолетовых, реже инфракрасных лучей, различных стрессовых ситуаций, применением антибиотиков, сульфаниламидов, гидралазина, вакцин, сывороток. Неблагоприятно влияют на течение болезни очаги хронической инфекции (хронический тонзиллит, аднексит и др.), интеркуррентные заболевания.

Факторами риска являются длительное пребывание на солнце, морозе, ветре (работники сельского хозяйства, рыбаки, строители), определенный тип кожи (блондины и рыжие), лекарственная непереносимость, хроническая очаговая инфекция.

Общепринятой классификации красной волчанки не существует. Обычно различают дискоидную (ограниченную и диссеминированную) и системную (острую, подострую, хроническую) формы болезни.

Дискоидная (ограниченная и диссеминированая) красная волчанка - хроническое заболевание. Возникают резко очерченные шелушащиеся красные пятна («дискоидные бляшки») на открытых участках кожного покрова и выраженная фоточувствительность. Среди всех заболеваний кожи красная волчанка регистрируется в 0,5-1,0%.

Системная красная волчанка - тяжелое заболевание, поражающее соединительную ткань, сосуды, суставы, ЦНС, почки и сердце. Соотношение мужчин и женщин 1:8 - 1:10. Более 70% людей заболевают в возрасте 14-40 лет, а пик заболеваемости приходится на возраст 14-20 лет.

При системной красной волчанке часто встречаются высыпания, похожие на проявления дискоидной формы, что требует тщательной дифференциальной диагностики. Возможность перехода дискоидной красной волчанки в системную (от 2 до 7%), сходство гистологических и иммунологических признаков указывают на их патогенетическую близость. Необходима своевременная дифференциальная диагностика, так как больных дискоидной красной волчанкой лечат дерматологи, а системной - ревматологи. В связи с этим мы даем только общее представление о системной красной волчанке.

Этиология и патогенез. Этиология красной волчанки изучена недостаточно. В патогенезе ведущую роль играют образование циркулирующих антител, особенно антиядерных антител к цельному ядру и его компонентам, а также циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Откладываясь на базальных мембранах, ЦИК вызывают их повреждение с развитием воспалительной реакции. Фотосенсибилизацию, стрессовые ситуации, лекарственные препараты, в частности гидралазин, следует считать предрасполагающими или провоцирующими.

В основе морфофункциональной патологии центральным звеном является подавление клеточного иммунитета, проявляющееся дисбалансом Т- и В-лимфоцитов, а также изменением соотношения Т-субпо-пуляции лимфоцитов. Уменьшение количества Т-лимфоцитов, снижение качества и количества Т-супрессоров и Т-киллеров сочетаются с гиперфункцией В-клеточной популяции. У больных красной волчанкой выявляются изогенные и гетерогенные аутоантитела, LE-фактор, антитела к лейкоцитам, тромбоцитам, эритроцитам и клеточным компонентам (ДНК, РНК, нуклеопротеин, гистонерастворимые нуклеарные компоненты). Антителами цитотоксического действия к ферментным элементам крови объясняется феномен LE, обнаруженный в 1948 г. Харгрейвсом, Ричмондом и Мортоном в виде нуклеофагоцитоза в костном мозге больных системной красной волчанкой.

Патогномоничность клеток красной волчанки и антиядерного фактора относительная, так как их можно выявить у больных токсидермия-ми, ревматизмом, склеродермией, плазмоцитомой, болезнью Дюринга. Антинуклеарные антитела постоянно выявляются при системной красной волчанке.

Клиническая картина. При сборе анамнеза необходимо уточнять профессию больного, частоту и длительность и регулярность пребывания под открытом небом летом или зимой. Следует расспросить о приеме лекарственных препаратов, усиливающих действие солнечного света (антибиотики, особенно тетрациклиного ряда; гризеофульвин, сульфаниламиды, фторхинолоны, нестероидные противовоспалительные средства, гидралазин, эстрогены и контрацептивы и др.). Необходимо обратить внимание на очаг хронической инфекции и интеркуррентные заболевания.

Клиническая картина дискоидной красной волчанки включает в себя триаду симптомов - эритему, фолликулярный гиперкератоз и атрофию.

Очаги локализуются преимущественно на открытых участках тела, чаще на лице, особенно на носу, щеках, лбу, ушных раковинах. Поражения кожи груди и спины наблюдаются реже. Симметричное расположение высыпаний на лице встречается довольно часто, но не всегда. Очень типична форма бабочки или летучей мыши с распростертыми крыльями, закрывающими нос и обе щеки (рис. 81). «Бабочки» могут быть эри-тематозными, напоминающими ожог, покрытыми мелкими тонкими чешуйками или плотными чешуйками больших размеров.

Волосистая часть головы является частой, а иногда и единственной локализацией элементов красной волчанки, особенно у женщин (рис. 82). В большинстве случаев встречается эритематозно-фолликулярная форма с насыщенно-красной поверхностью бляшки. Покрытая нежными тонкими чешуйками, с сохранившимися волосами, она очень похожа на псориатическую бляшку. Обычно эритематозное поражение расширяется, волосы в центре исчезают. Кожа там бледнеет, истончается, становится блестящей, атрофичной. По периферии остается эритематозная зона с типичными тонкими чешуйками.

Очаги на кистях бывают довольно редко. Такие высыпания представлены мелкими округлыми или овальными очагами застойного красного цвета, обычно без признаков шелушения и атрофии. Лишь иногда имеется легкое западение в центре с явлениями атрофии и телеангиэктазии. У больных красной волчанкой изредка встречаются поражения ногтей: они теряют блеск, становятся ломкими, утолщаются, приобретают жел-

товатый или грязно-серый цвет. Рост ногтей прекращается, процесс может закончиться значительной деформацией и даже мутиляцией ногтей.

Достаточно часто поражается красная кайма губ, особенно нижней губы (рис. 83), значительно реже - слизистая оболочка полости рта. Высыпания на слизистых оболочках обычно считают вторичными, сопутствующими кожным проявлениям болезни. Возможно, они могут быть первичными, но правильный диагноз в таких случаях устанавливают лишь с появлением волчаночных элементов на коже. На губах сначала отмечается только более интенсивная краснота каймы, затем присоединяются явления инфильтрации, поверхность выглядит отечной, теряет присущий блеск, становится матовой, несколько морщинистой, с трещинами и плотно сидящими чешуйками или корочками. При их удалении возникает разрыв эпидермиса с болезненными трещинами, кровоточащими эрозиями и даже язвами.

Высыпания во рту бывают далеко не у каждого больного. В таких случаях обычно поражается слизистая оболочка щек, затем твердое или мягкое нёбо, десны, язык. Воспалительные бляшки красного или красновато-фиолетового цвета отграничены от здоровой слизистой оболочки, с несколько

Рис. 81. Дискоидная красная волчанка

Рис. 82. Очаг красной волчанки на голове

Рис. 83. Поражения красной каймы губ при красной волчанке

возвышенными краями и слегка запавшим центром. На поверхности центральной части бляшки могут быть эрозии, покрытые желтоватыми, трудно снимаемыми налетами. Другим клиническим вариантом является гладкая атрофическая синюшная поверхность центральной части с многочисленными беловатыми нежными точками и полосами, а также те-леангиэктазиями.

Можно выделить 3 стадии развития процесса при красной волчанке: эритематозную, инфильтративно-гиперкератотическую и атрофическую.

Начальные проявления дискоидной красной волчанки обычно представлены резко очерченными розоватыми шелушащимися пятнами. Затем они постепенно увеличиваются, на их поверхности появляются мелкие серовато-белые чешуйки. Очаг превращается в эритематозную бляшку, покрытую плотно сидящими роговыми чешуйками (рис. 84). Бляшки могут сливаться между собой с образованием более крупных эритематозно-инфильтративных очагов, покрытых плотно сидящими беловатыми чешуйками (инфильтративно-гиперкератотическая стадия). Формирование роговых шипиков обусловлено гиперкератозом, поэтому этот патогномоничный для дискоидной красной волчанки признак получил название фолликулярного гиперкератоза. При удалении чешуек на их нижней поверхности отчетливо видны роговые шипи-ки, которыми они были внедрены в устья волосяных фолликулов или сальных желез (симптом «дамского каблучка», «канцелярской кнопки»). Удаление чешуек болезненно (симптом Бенье-Мещерского). Сально-роговые пробки в ушных раковинах напоминают поверхность наперстка

(симптом Хачатурьяна).

В процессе разрешения воспалительных явлений после исчезновения эритемы и инфильтрата наступает третья (атрофическая) стадия. В центре очагов формируется рубцовая атрофия, за ней - фолликулярный гиперкератоз, и по периферии видны зоны теле-ангиэктазии, пигментации или депигментации. На волосистой части головы начальные проявления сходны с таковыми при себо-рейной экземе, но отличаются от нее выраженным фолликулярным

Рис. 84. Эритематозные бляшки при красной волчанке

гиперкератозом, после разрешения которого развиваются атрофичес-кие процессы и стойкое облысение. Поражение волосистой части головы при красной волчанке наблюдается у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин. При хронической рубцовой алопеции, вызванной красной волчанкой, иногда возникает плоскоклеточный рак.

Распространенная (диссемини-рованная) форма дискоидной красной волчанки отличается от ограниченной большим количеством эритематозно-сквамозных очагов и некоторыми клиническими особенностями. Так, наряду с четко очерченными элементами присутствуют пятна неправильной формы, с расплывчатыми границами, синюшно-красного или бурого цвета (рис. 85 и 86). Чаще поражаются открытые участки кожного покрова, но такие же элементы наблюдаются на груди и спине (рис. 87). Отмечаются умеренное повышение температуры, боли в суставах, слабость. При распространенной форме дискоидной волчанки возрастает вероятность трансформации в системную красную волчанку.

Помимо типичной, различают другие клинические формы диско-идной красной волчанки.

Центробежная эритема Биетта (LE centrifugum superficialis) является поверхностным вариантом кожной формы красной волчанки

Рис. 85.

Рис. 86. Диссеминированная красная волчанка

Рис. 87. Высыпания на спине при красной волчанке

Рис. 88. Центробежная эритема Биетта

Рис. 89. LE-клетки (волчаночные клетки) под микроскопом

с мало выраженными фолликулярным гиперкератозом и рубцовой атрофией. Отмечаются небольшое шелушение, точечные геморрагии, четкие границы, симметричность, заболевание рецидивирует. Очаги обычно расположены в средней зоне лица и напоминают бабочку (рис. 88). Эта форма встречается примерно у 3% больных дискоид-ной и у 75% больных системной красной волчанки.

Клинически близка к центробежной эритеме розацеаподобная красная волчанка, при которой на фоне эритемы возникают множественные мелкие папулы, но без пустул.

Глубокая форма красной волчанки (LE profundus, форма Капо-ши-Ирганг) встречается редко. Проявляется одним или несколькими узлами в подкожной клетчатке. Кожа нормального или синюшно-красного цвета. Как правило, одновременно обнаруживаются типичные очаги дискоидной красной волчанки. Очаги расположены глубоко, безболезненны, резко отграничены, диаметром от 1 до нескольких сантиметров. Обычная локализация - лоб, щеки, плечи. Описана больная, у которой очаг развился на лице через 9 лет после появления дискоидной красной волчанки. После регрессирования очагов остаются глубокие ат-рофические изменения. Возможна кальцификация.

Другие формы красной волчанки (папилломатозная, гиперкератоти-ческая, дисхромическая и другие) встречаются еще реже.

Диагностика. Одних клинических признаков недостаточно для определения тяжести заболевания и его принадлежности к дискоидной или системной красной волчанке.

Клинический анализ крови не имеет диагностической ценности, но позволяет судить о тяжести заболевания (повышенная СОЭ, лейкопения и лимфопения, тромбоцитопения).

ЛЕ-клетки (волчаночные клетки) представляют собой нейтрофил, фагоцитировавший гомогенную ядерную массу светло-фиолетового цвета. LE-клетка увеличена в размерах, ее ядро подковообразной формы оттеснено к периферии клетки фагоцитированными массами (рис. 89). Патогномоничны для системной красной волчанки (70-80% больных) и встречаются у 3-7% больных дискоидной красной волчанкой.

Антинуклеарные антитела к цельному ядру клетки (АНА) и антитела к ядерным компонентам (ДНК нативной и денатурированной) La/SS-B и Ro/SS-A в сыворотке больных указывают на активацию иммунных процессов. АНА обнаруживаются у 95% больных системной, но могут встречаться и у 30-40% больных дискоидной красной волчанкой, а также при других ревматических и инфекционных болезнях, лепре, туберкулезе.

Прямая и непрямая реакция иммунофлюоресценции (РИФ) позволяет выявлять фиксированные антитела к базальной мембране (тест волчаночной полосы). В прямой РИФ используется биоптат, в непрямой - сыворотка больного и тест-система (кожа человека или пищевод кролика, морской свинки, крысы). Волчаночная полоса в зоне дермо-эпидермального соединения обнаруживается у 70% больных дис-коидной красной волчанкой только в очагах поражения в стадии инфильтрации и гиперкератоза, но не в клинически не измененной коже.

Гистологические признаки являются определяющими при подтверждении клинического диагноза красной волчанки.

Для красной волчанки характерны:

1. Гиперкератоз с роговыми пробками в устьях волосяных фолликулов;

2. Атрофия росткового слоя эпидермиса;

3. Вакуольная дегенерация базальных клеток;

4. Отек дермы и очаговый, преимущественно лимфоцитарный инфильтрат около придатков дермы и вокруг сосудов;

5. Базальная дегенерация коллагена.

Однако все 5 признаков присутствуют не всегда.

В начальной стадии процесса наблюдаются резкий отек преимущественно верхней половины дермы, расширение кровеносных и лимфатических сосудов, образующих так называемые лимфатические озера. Изменения эпидермиса вторичны по отношению к изменениям дермы. В свежих высыпаниях обычно нет гиперкератоза и паракератоза. Роговые пробки видны в устьях фолликулов, но могут локализоваться и в протоках потовых желез. Очаговая фолликулярная дегенерация ба-зального слоя представляет собой наиболее типичное гистологическое изменение при красной волчанке.

Дифференциальная диагностика проводится с дерматозами, клинически или морфологически напоминающими дискоидную красную волчанку: системной красной волчанкой, розацеа, полиморфным фотодерматозом, псориазом, себорейной экземой, лимфоцитомой, ознобленной волчанкой, туберкулезной волчанкой, эозинофильной гранулемой лица, эритематозной (себорейной) пузырчаткой (синдром Сенира-Аше-ра), красным плоским лишаем, медикаментозными токсидермиями, дерматомиозитом, синдромом Лассюэра-Литтля, лимфоцитарной инфильтрацией Йесснера-Каноф.

При диагностике дискоидной красной волчанки следует исключить признаки системного заболевания. При системной красной волчанке, в отличие от дискоидной, фолликулярный кератоз отсутствует, а атрофия выражена незначительно. При системной красной волчанке есть артралгии, полисерозиты, эндокардит с поражением митрального клапана, поражения ЦНС (хорея и эпилепсия), почек (волчаночный нефрит), тяжелые васкулиты, капилляриты пальцев и ладоней.

LE-клетки в острой фазе системной красной волчанки обнаруживаются у 90-100%, при дискоидной - у 3-7% больных, что расценивается как неблагоприятный фактор и угроза трансформации в системную красную волчанку.

АНА встречаются более чем у 95% больных системной и у в 30-40% больных дискоидной красной волчанкой. Диагностическое значение имеют лишь высокие титры (более 1:100), периферическое и гомогенное свечение, чего не наблюдается при дискоидной красной волчанке.

В прямой РИФ волчаночная полоса в зоне дермо-эпидермального соединения обнаруживается у 70% больных дискоидной красной волчанкой только в очагах поражения в стадии инфильтрации и гиперкератоза. При системной волчанке эти отложения присутствуют как в пораженной коже (у 90% больных), так и в здоровой на вид коже. На

открытых участках - у 70-80% больных, на закрытых от солнца участках кожи - у 50%.

Аутоиммунная гемолитическая анемия, лейкопения и лимфопения с повышенной СОЭ, белок и цилиндры в моче - косвенные признаки наличия системного заболевания.

При полиморфном фотодерматозе зимой наступает улучшение, не бывает высыпаний на волосистой части головы и красной кайме губ, слизистой оболочке; нет фолликулярного кератоза и атрофии кожи, нередко отмечается зуд.

Ограниченный псориаз, особенно при локализации на волосистой части головы и открытых участках тела, может напоминать дискоидную красную волчанку. Отсутствие снежно-белого свечения в лучах лампы Вуда, атрофии и фолликулярного кератоза, а также триада симптомов псориаза (симптомы стеаринового пятна, терминальной пленки и точечного кровотечения), нередкий зуд помогают в дифференциальной диагностике.

При розовых угрях красные папулы на эритематозном фоне, особенно с ухудшением после инсоляции, могут представлять диагностические затруднения. Однако отсутствие фолликулярного кератоза, атрофии, высыпаний на красной кайме губ свидетельствуют против красной волчанки.

Дерматомиозит проявляется эритемой, папулезными высыпаниями на открытых участках кожного покрова, телеангиэктазиями, что увеличивает его клиническое сходство с красной волчанкой. Однако нарастающая мышечная слабость, отсутствие фолликулярного кератоза говорят в пользу дерматомиозита. Кроме того, плоские папулы лилового цвета располагаются над межфаланговыми суставами (папулы Готтрона), а при системной красной волчанке красно-лиловые бляшки локализуются на коже над фалангами, а над суставами кожа не изменена.

Красный плоский лишай, особенно при его локализации в полости рта и на волосистой части головы с рубцовой атрофией (синдром Лассюэ-ра-Литтля), способен создать трудности в дифференциальной диагностике и потребовать дополнительного патоморфологического исследования.

Лечение. Основные цели лечения: недопущение перехода ограниченного процесса в системный, достижение клинической ремиссии, продление жизни и работоспособности больного и тем самым повышение качества жизни. Больной нуждается в охранительном режиме и трудоустройстве для исключения работы на открытом воздухе.

Базисными средствами для лечения дискоидной красной волчанки являются хинолиновые препараты (под наблюдением офтальмолога и при контрольных анализах крови, мочи, трансаминаз): гидроксихлорохин

по 0,2 г 2 раза в сутки 5-дневными циклами с 2-дневным перерывом до стойкого клинического улучшения или хлорохин по 0,25 г 2 раза в сутки 5-дневными циклами с 2-дневным перерывом до стойкого клинического улучшения или в течение 3-4 мес. Эти препараты обладают фотозащитными свойствами, предупреждают полимеризацию ДНК и РНК и подавляют реакцию образования антител и иммунных комплексов.

В связи с ролью свободнорадикальных процессов в патогенезе красной волчанки показано применение антиоксидантов: альфа-токоферола по 0,05 г /сут в течение 4-6 нед или бета-каротина по 0,01 г/сут в течение 4-6 нед.

При тяжелой форме дискоидной красной волчанки назначают системные кортикостероиды: преднизолон по 15-40 мг/сут до получения отчетливого клинического эффекта, затем дозу постепенно снижают до поддерживающей 5-10 мг/сутки, или дексаметазон по 2-5 мг/сут также до клинического улучшения с последующим постепенным снижением до поддерживающей дозы 0,5-1,0 мг/сут. При гипертрофической форме красной волчанки возможно применение ароматических ретиноидов (ацитретин по 1 мг/кг).

Для наружного лечения используют топические кортикостероиды умеренной и высокой активности: флуметазон, триамцинолон, алкло-метазон, целестодерм или подобные им препараты. Мазь наносят 3 раза в сутки. Терапию проводят до достижения стойкого клинического эффекта (обычно не менее 4-5 нед).

При выраженной инфильтрации и гиперкератозе назначают корти-костероидные мази с салициловой кислотой (элоком-С, белосалик, лоринден-А).

В качестве альтернативы топическим глюкокортикоидам предлагают 1% крем пимекролимус. Небольшие очаги дискоидной красной волчанки обкалывают 5% раствором делагила 1-2 раза в неделю (не более 2 мл на одну процедуру). При мощных гиперкератотических наслоениях применяются криотерапия или аргоновый лазер. Пациент должен избегать пребывания под открытым небом в солнечный, морозный, ветреный день; наносить фотозащитные кремы с высокой степенью защиты (SPF не менее 40) на открытые участки кожи за 30 мин до выхода на улицу. Следует носить рациональную одежду с длинными рукавами, шейные платки, шляпу с полями. Больному сообщают, что действие солнечных лучей усиливают антибиотики тетрациклинового ряда, сульфаниламиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства, бета-адреноблока-торы, кордарон, гидралазин, изониазид, эстрогены и контрацептивы и др.

Больные красной волчанкой должны находиться под диспансерным наблюдением, периодически делать анализы крови и мочи. Рекомендуются консультации ревматолога и терапевта. Весной и летом целесообразно провести противорецидивное лечение: плаквенил (или делагил) по 1 таблетке в день; альфа-токоферол по 1 капсуле (50 мг) в день или бета-каротин по 1 капсуле (10 мг) в день.

Прогноз при отсутствии признаков системности благоприятный.

23.2. Склеродермия

Склеродермия - хроническое заболевание соединительной ткани, кожи и внутренних органов (пищевод, легкие, почки, желудочно-кишечный тракт, опорно-двигательный аппарат, сердце) с преобладанием фиброзно-склеротических и сосудистых изменений.

Первое подробное описание склеродермии дал Zacutus Lusitanus в XVII веке, а термин «склеродермия» ввел G. Gintrac (1847). При склеродермии происходят многоочаговые структурные и морфофункцио-нальные фиброзные патологические процессы с тяжелым хроническим течением и необратимыми очагами уплотнения кожи, в которых происходит прогрессирующий фиброз с облитерирующим поражением apтepиoл. Уникальный системный фиброз с изменениями метаболизма коллагена и других компонентов соединительной ткани составляет сущность очаговой (ограниченной) и системной (диффузной) склеродермии.

Не менее важным фактором являются нарушения микроциркуляции, обусловленные поражением сосудистой стенки и изменением внутрисосудистых, плазменных и клеточных свойств крови. Склеродермия - второе по частоте после красной волчанки заболевание из группы диффузных болезней соединительной ткани.

Этиология и патогенез. Этиология неизвестна. За последние десятилетия отмечено значительное увеличение заболеваемости склеродермией. Стресс, острые и хронические инфекционные болезни, физические раздражители (охлаждение, инсоляция, вибрация, ионизирующее излучение), химические вещества, вакцины, сыворотки могут быть пусковым фактором возникновения болезни.

Патогенез склеродермии сложный, комплексный, с вероятностью генетической обусловленности, но еще не установленными точно генотипами HLA. При проведении цитогенетических исследований у больных системной склеродермией выявлена большая частота хромосомных аномалий, которая включает хромосомный и хроматидный тип аберраций, увеличение гиперплоидных клеток и эндомитозов. Однако семей-

ные случаи склеродермии встречаются реже, чем семейные случаи красной волчанки.

Полагают, что склеродермия относится к мультифакториальным заболеваниям с полигенным наследованием. Ключевая роль в ее патогенезе принадлежит функциональным нарушениям фибробластов и других коллагенообразующих клеток. В развитии дерматоза особенное значение имеют аутоиммунные реакции к коллагену в связи с высоким уровнем антигенной «коллагеновой» стимуляции.

Коллаген - белок, наиболее широко представленный в организме, составляет 70% сухой массы кожи. Коллаген способен формировать упругие нерастворимые фибриллы. У больных склеродермией значительно повышено содержание ферментов оксилизина и лизилоксидазы, что приводит к образованию поперечных связей между растворимыми α-цепями аминокислот и способствует нарушениям обмена коллагена.

В последнее время получены данные о цитотоксической активности сывороток больных склеродермией в отношении фибробластов, о высоких титрах антинуклеарных антител, изменении резервов гуморального и клеточного иммунитета. Несомненна связь склеродермии с состоянием эндокринной системы, о чем свидетельствует более высокая заболеваемость женщин и нередкие случаи проявления склеродермии у женщин после родов, абортов, в климактерическом периоде. Можно полагать, что многообразные эндокринные, обменные, неврологические и генетические патогенные влияния, сочетаясь с повреждающим действием экзогенных факторов (травма, охлаждение, радиационное воздействие), способствуют формированию глубоких диспротеинемических и аутоиммунных процессов в системе соединительной ткани не только кожи и сосудов, но и внутренних органов.

Классификация. Выделяют ограниченную и системную формы склеродермии, между которыми не всегда можно провести четкую границу. Многие крупные ученые (Н.С. Смелов, Е.М. Тареев, А.И. Струков, Ю.К. Скрипкин, Н.Г. Гусева, S. Jablonska, N. Sonnichsen и др.) рассматривают эти формы как проявления единого процесса. Н.Г. Гусева на основании однотипности гистологической картины поражений кожи при системной и очаговой склеродермии и других общих патофизиологических сдвигов полагает, что в основе этих клинических форм лежит единый или очень схожий патологический процесс. При очаговой склеродермии он ограничен отдельными очагами в коже, при системной склеродермии он генерализованный.

Каждая из этих двух основных форм в свою очередь подразделяется на клинические варианты. Ограниченная склеродермия - на бляшеч-ную, линейную, пятнистую (болезнь белых пятен), атрофодермию и иди-опатическую склеродермию с атрофией лица Ромберга; системная - на акросклеротическую и диффузную.

Клиническая картина. В развитии ограниченной склеродермии различают 3 стадии: отек, уплотнение (склероз) и атрофию. Стадия отека продолжается несколько недель и быстро переходит в стадию уплотнения. В этой стадии кожа представляется гладкой, блестящей, напряженной и имеет тестоватую консистенцию; ее цвет колеблется от цвета нормальной кожи до ярко-красного или красноватого с синюшным оттенком. Кратковременная первая стадия часто в виде отека просматривается. В стадии уплотнения кожа плотная и холодная на ощупь, не сдвигается с подлежащих тканей, кожу невозможно или почти невозможно взять в складку. Очаги поражения окружает голубовато-сиреневый венчик (венчик периферического роста). Сами очаги имеют восковидно-жел-тый или грязно-серый цвет. В стадии атрофии кожа истончается: становится белой, напоминает пергамент. Могут атрофироваться жировая клетчатка и мышцы. В этих случаях кожный покров прилегает непосредственно к костям.

Бляшечная склеродермия (morphea Wilson, morphea placata) - наиболее частая форма этого заболевания. Женщины болеют в 3 раза чаще мужчин, преимущественный возраст - от 30 до 50 лет. Травматизация, в том числе тесной одеждой (тугой пояс, стягивающий бюстгалтер), может предопределять локализацию очагов склеродермии. На коже туловища или конечностей появляются слегка отечные пятна округлых или овальных очертаний, розовые с лиловым или сиреневым оттенком. Размер пятен постепенно увеличивается от 1-2 до 20 см и более, розовая окраска сохраняется по периферии в виде лилово-розового бордюра, в центре происходит уплотнение (рис. 90). Постепенно плотность увеличивается, очаги приобретают цвет слоновой кости, рисунок кожи исчезает. Уплотнение может не ограничиваться кожей, а захватывать подкожную клетчатку, мышцы и достигать

Рис. 90. Ограниченная склеродермия. Стадия уплотнения

Рис. 91. Ограниченная склеродермия. Бляшка на коже

Рис. 92. Склеродермия «en coup de sabre»

плотности хрящевой ткани. Лиловое кольцо (признак актиности процесса) постепенно исчезает, появляются телеангиэктазии и пигментация. В стадии атрофии уплотнение постепенно рассасывается, кожа истончается, ее можно собрать в складку.

Вследствие атрофии подлежащих тканей появляется западение кожи, изменяется ее цвет. При раннем начале лечения бляшечная склеродермия может пройти бесследно. Гиперпигментация очагов склеродермии является одним из признаков улучшения (рис. 91). Редко наблюдаются местные отложения кальция.

Атрофодермия Пазини-Пьери-ни относится к поверхностному и более легкому варианту бляшеч-ной склеродермии. Эта форма представляет собой разновидность склероатрофического процесса, стоящего ближе к бляшечной склеродермии, чем к первичным атрофиям.

Заболевание чаще возникает у женщин в возрасте от 10 до 20 лет, элементы локализуются преимущественно на спине и других участках туловища. Число очагов - от 1 до десятков, величина - от 2-3 см до 10 см и больше. Образуются синевато-фиолетовые или коричнево-голубые с просвечивающими венами, несколько западающие бляшки, края которых могут быть резко очерченными или постепен-

но переходящими в окружающую клинически не измененную кожу, поверхность очагов гладкая. Уплотнения в основании бляшек почти нет. В некоторых случаях отмечается сиреневое кольцо вокруг бляшек, возможна дисхромия.

Линейная (полосовидная, лентовидная) склеродермия. Своеобразная форма ограниченной склеродермии. Встречается нередко, особенно в детском возрасте. В некоторых случаях полосовидная склеродермия сочетается с гемиатрофией Ромберга.

Процесс обычно начинается с эритематозного пятна и постепенно переходит в стадию отека, уплотнения и атрофии. Как правило, эта форма склеродермии представлена одним очагом, распространяющимся с волосистой части головы на лоб, спинку носа, напоминая рубец от удара саблей (sclerodermie en coup de sabre) (рис. 92). Значительно реже эта форма локализуется вдоль конечностей или на туловище по ходу нервных стволов или зон Захарьина-Геда. У части больных, чаще у детей, при бляшечной и линейной склеродермии процесс атрофии захватывает и подлежащие ткани - кости, мышцы, фасции, сухожилия с развитием изъязвлений и мутиляциией.

Болезнь белых пятен (white spot disease, склероатрофический лихен) сопровождается появлением мелких, диаметром 3-10 мм, округлых резко очерченных гладких атрофических блестящих пятен фарфорово-белого цвета (рис. 93). Они плотноватой консистенции, со слегка запавшей или приподнятой поверхностью; по периферии имеется красновато-коричневый ободок. Наиболее часто они расположены на шее; реже пятна возникают на плечах, верхней части груди, слизистой оболочке рта, половых органах. Высыпания нередко сгруппированы в виде мозаики.

В некоторых случаях периферийное кольцо имеет сиреневый оттенок, как при бляшечной склеродермии. Иногда на очагах можно наблюдать множество фолликулярных роговых пробок коричневато-грязного цвета, напоминающих комедоны. Редко встречается буллезная или пемфигоидная форма. Несмотря на разнообразие клинических вариантов, они принадлежат к ограниченной склеро-

Рис. 93. Болезнь белых пятен

дермии, что подтверждается одновременным существованием нескольких форм или их переходом из одной в другую. Дифференциальную диагностику проводят со склероатрофической формой красного плоского лишая, лейкоплакией.

Ограниченная склеродермия с односторонней прогрессирующей атрофией лица Ромберга (гемиатрофия) может сочетаться с бляшечной склеродермией.

Гемиатрофия обычно начинается в возрасте до 20 лет, люди обоего пола болеют одинаково часто. Процесс чаще начинается вблизи глаза, в скуловой области или в области нижней челюсти. При гемиатрофии нет эритематозной и склеротической стадий, первично вовлекается подкожная жировая клетчатка с распространением процесса на нижележащие ткани - мышцы, хрящи и кости, пациенты испытывают сильные боли. На участках поражения атрофируются все ткани, в первую очередь подкожный жировой слой, затем мышцы (жевательные, мышцы языка и др.), хрящи и кости. Выпадают волосы на веках и ресницах, иногда на голове, но пото- и салоотделение на пораженных участках усиливается. Сильные невралгические боли, развивающиеся в начале заболевания, иногда ошибочно принимаются за зубные. Бывают также различные расстройства чувствительности: парестезии, гипо- и гиперестезии. Лицо становится асимметричным, пораженная половина меньше здоровой, кожа резко атрофична, испещрена бороздами и складками (рис. 94). Иногда процесс переходит на другую сторону лица.

Системная (диффузная) склеродермия включает две клинические разновидности: акросклеротическую, с преимущественным поражением дистальных отделов конечностей и лица, и диффузную. Провоцирующими факторами могут быть травмы, стрессовые ситуации, охлаждение.

В продромальном периоде отмечаются недомогание, озноб, боли в мышцах, суставах, бессонница, головные боли, повышение температуры тела, резкая утомляемость. Они сочетаются с поблед-нением и похолоданием кожи лица, кистей и стоп. По мере прог-рессирования болезни цвет кожи из белесовато-серого становится желтоватым, пушковые волосы выпадают, уплотнение нарастает.

Рис. 94. Гемиатрофия лица Ромберга

Пальцы истончаются, становятся похожими на «барабанные палочки». Кожа фиксируется к подлежащим тканям, движения в суставах затруднены. Напряженность и ригидность кожи, ее бледность, похолодание усугубляются парестезиями, онемением, возникают телеангиэктазии. Местами кожа шелушится, образуются трещины и изъязвления, развиваются мутиляции. Кожа плотно спаяна с подлежащими мышцами и сухожилиями, пальцы похожи на пальцы трупа (склеродактилия). В дальнейшем мышцы, сухожилия, кости и ногти атрофируются, развивается спастическая сгибательная контрактура кистей.

Изменения лица точно описаны И.С. Тургеневым в рассказе «Живые мощи». В результате склеротического и атрофического поражения кожи, подкожной жировой клетчатки и мышц лица нос заостряется, ротовое отверстие суживается, становится складчатым, щеки западают, губы истончаются. Лицо становится амимичным, маскообразным, бронзового оттенка. Нередко в процесс вовлекаются слизистые оболочки рта, языка. Красная кайма губ белесоватого цвета, шелушится, могут быть трещины и язвочки. Ригидность и уплотнение кожи и красной каймы губ ведут к формированию микростомы. Эпителий слизистой оболочки рта нередко атрофичен, наблюдается деформация мягкого нёба. Язык сначала увеличен вследствие отека, но затем фиброзирует-ся, сморщивается, становится ригидным, что затрудняет речь и глотание. На волосистой части головы атрофический процесс захватывает апоневроз, волосы в очаге выпадают. Одновременно возникают сухость, шелушение, телеангиэктазии, возможно изъязвление. Три стадии болезни - отек, уплотнение и атрофия - свидетельствуют о сходстве системной и очаговой склеродермии. Однако тяжесть течения, изменения внутренних органов, плюригландулярные эндокринные нарушения могут формироваться и без вовлечения кожи или предшествовать им, но чаще они развиваются одновременно, в результате генерализованного процесса.

Обнаруживают выраженные висцеральные изменения: расстройство желудочно-кишечного тракта (стенозы, нарушения перистальтики, изъязвления), миокардиодистрофию, эндоперикардит, миокардиосклероз, гипертензию, пневмосклероз, нефросклероз с нефропатией, поражения мышц, костей, суставов и др. Явления системной склеродермии могут наблюдаться без изменений кожи или им предшествовать. В сыворотке крови больных системной склеродермией методом непрямой иммуно-флюоресценции определяют антиядерные и антицитоплазматические факторы, что свидетельствует о нарушениях иммунитета.

Гистопатология. Отечность дермы с гомогенизацией и фибриноид-ной дегенерацией соединительнотканных компонентов отмечается в начальной стадии заболевания. В дерме преобладают капилляры с ва-куолизированной протоплазмой эндотелиальных клеток, окруженных зонами лимфоидного инфильтрата. В дальнейшем наблюдается утолщение стенок капилляров за счет гипертрофированных эндотелиальных клеток, окруженных многослойным футляром из перицитов и лимфоидно-гистиоцитарных элементов. Коллагеновые волокна гомогенизированы, расположены пучками, местами фрагментированы. Периваскулярная инфильтрация скудная, преимущественно лимфоци-тарно-гистиоцитарная, с небольшим количеством плазматических клеток и мононуклеаров.

Диагностика. Очаги поражения в период развития всех проявлений склеродермии позволяют легко диагностировать заболевание. Намного труднее сделать это в начальной стадии бляшечной формы, когда имеется воспалительный отек. В таких случаях диагноз устанавливают в процессе динамического наблюдения. В начальной стадии диффузной склеродермии диагностика также представляет значительные трудности, так как начальные симптомы (похолодание, побледнение, посинение пальцев рук и ног) могут напоминать болезнь Рейно. Динамические наблюдения за больным, когда начинают склерозироваться участки кожи пальцев рук и тыла кистей (что не свойственно болезни Рейно), помогают диагностике. Кроме того, при склеродермии процесс начинает захватывать кожу лица, тогда как при болезни Рейно кожа лица не поражается.

Лечение должно быть комплексным, с учетом возможных этиологических и патогенетических факторов, а также сопутствующих заболеваний. В зависимости от стадии и формы заболевания применяют средства, оказывающие противовоспалительное и антифиброзное действие, улучшающие микроциркуляцию крови и метаболические процессы в коже.

В период выраженной активности склеродермического процесса проводят антибиотикотерапию. Обычно назначают бензилпенициллин по 300 000-500 000 ЕД 4 раза в сутки внутримышечно, до 20-40 млн ЕД на курс. При тяжелых формах ограниченной склеродермии назначают D-пеницилламин (купренил) в связи со способностью выводить медь, подавлять избыточное фиброобразование и оказывать противовоспалительное действие на систему соединительной ткани дермы. Препарат назначают в дозе 0,15-1,0 г/сут от 2 мес до 1 года. При улучшении состояния дозу уменьшают до 0,25-0,45 г/сут. Примерно у трети больных

D-пеницилламин дает различные побочные явления, что ограничивает его применение. При уплотнениях назначают лидазу подкожно или внутримышечно по 64 ЕД ежедневно или через день, на курс до 15-20 инъекций. Детям лидазу применяют путем электро- и фонофореза. В среднем проводят 3-5 курсов с интервалом между ними 2-3 мес. Лонгидаза - гиалуронидаза пролонгированного действия, которое достигается благодаря добавлению к ферменту макромолекулярного носителя - поли-оксидония, применяется в ампулах по 5 мг/250 ЕД. Мадекассол содержит азиатиковую и мадекассоловую кислоту, снижает синтез и повышает катаболизм коллагена, назначается в виде таблеток по 10 мг и мази. Можно вводить внутримышечно трипсин или химотрипсин по 10 мг на 2,0 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно или через день, до 10-15 инъекций на курс. Протеолитические ферменты вводят также и с помощью ультразвука или электрофореза или одновременно с парентеральным введением.

Хлорохин или гидроксихлорохин назначают соответственно по 0,25 г или 0,2 г 1 раз в день в течение нескольких месяцев.

Для улучшения микроциркуляции применяют вазоактивные препараты: ксантинола никотинат по 0,15 г 3 раза в день в течение 4-6 нед или пентоксифиллин по 0,1 - 0,2 г 3 раза в день.

Наружно на очаги поражения накладывают ежедневные повязки с 25-70% водным раствором диметиласульфоксида в течение 4-5 нед или глюкокортикоидные мази 1 раз в день в течение 2-4 нед. Также используются гепарин-натриевую, солкосериловую, актовегиновую, индометациновую мази, гель троксерутина, гель индовазин в виде смазываний 2-3 раза в день курсами по 1-2 мес, 2-3 курса в год. Для лечения больных склеродермией всегда применяют витамины, в частности А, Е, С, группы В, никотиновую кислоту (витамин РР).

Методами выбора при лечении склеродермии являются плазмаферез и гемосорбция.

Детоксикационные методы лечения склеродермии в комплексе с вазо-активными и ферментными препаратами в последнее время являются основными. Они не только удаляют патологические субстанции с ауто-агрессивным антигенным действием, но и оказывают иммунокорриги-рующее влияние вследствие освобождения и активизации рецепторов иммунорегуляторных клеточных клонов. Патогенетически обосновано введение низкомолекулярных декстранов (полиглюкин внутривенно по 500 мл 1 раз в 3-4 дня, на курс 6-7 вливаний). Низкомолекулярные декстраны как гипертонические растворы вызывают увеличение объема

плазмы, снижают вязкость крови и улучшают кровоток. Тиоловые соединения расщепляют коллаген, поэтому применяют унитиол, который наряду с улучшением общего состояния уменьшает зону роста очагов, плотность кожи, устраняет дисфагию, боли в суставах, мышцах, активизирует деятельность сердца и печени. Повторные курсы более эффективны. Унитиол вводят в виде 5% раствора по 5 мл внутримышечно ежедневно, до 15-20 инъекций на курс.

Из разнообразных средств физиотерапии при склеродермии используют ПУВА-терапию, ультразвук, диатермию (местную и косвенную), электрофорез, лазеро- и магнитотерапию, фонофорез лидазы, ихтиола, аппликации парафина, озокерита, лечебных грязей, сероводородные и радоновые ванны. Эффективны массаж, оксигеноталассотерапия и лечебная гимнастика. В комплексе с общей симптоматической терапией хорошо зарекомендовала себя гипербарическая оксигенация по 40-50 мин ежедневно при давлении 1,5-1,7 атм всего до 20 сеансов. Этот метод особенно эффективен в сочетании с дипромонием.

Вне активной фазы заболевания или в период минимальных признаков активности показано санаторно-курортное лечение (Сочи, Мацеста, Пятигорск, Серноводск).

Прогноз при ограниченных формах склеродермии благоприятный. Заболевание заканчивается выздоровлением. Системная склеродермия протекает длительно, торпидно, с периодами ремиссий и рецидивов, поэтому прогнозировать исход весьма сложно.

Профилактика. Больные со всеми формами склеродермии подлежат диспансеризации. Систематическое диспансерное наблюдение, адекватное лечение, сочетающее общую и локальную терапию, ЛФК с санаторно-курортным лечением позволяют добиться длительной клинической ремиссии.

Разновидности соединительной ткани находятся во многих органах и системах нашего организма. Они задействованы в образовании стромы органов, кожи, костной и хрящевой ткани, крови и стенок сосудов. Именно поэтому при ее патологиях принято выделять локализированные, когда в патологический процесс вовлекается один из видов этой ткани, и системные (диффузные) заболевания, при которых происходит поражение нескольких видов соединительной ткани.

Анатомия и функции соединительной ткани

Для того чтобы в полной мере осмыслить тяжесть таких заболеваний, следует понять, что же представляет собой соединительная ткань. Эта физиологическая система состоит из:

• межклеточного матрикса: эластические, ретикулярные и коллагеновые волокна;
• клеточных элементов (фибробластов): остеобласты, хондробласты, синовиоциты, лимфоциты, макрофаги.

Несмотря на свою вспомогательную роль, соединительная ткань играет важное значение в функционировании органов и систем. Она выполняет защитную функцию органов от повреждений и удерживает органы в нормальном положении, которое позволяет им правильно функционировать. Соединительная ткань покрывает все органы и из нее состоят все жидкости нашего организма.

Какие болезни относятся к системным заболеваниям соединительной ткани

Системные заболевания соединительной ткани – это патологии аллергической природы, при которых происходит аутоиммунное повреждение соединительной ткани разных систем. Они проявляются разнообразием клинической картины и характеризуются полициклическим течением.

К системным заболеваниям соединительной ткани относят такие патологии:

• узелковый периартрит;

Современная квалификация относит к группе этих заболеваний еще и такие патологии:

• системные васкулиты.

Каждому из системных заболеваний соединительной ткани свойственны как общие, так и специфичные признаки и причины.

Причины

Развитие системного заболевания соединительной ткани провоцируется наследственной причиной, но одной этой причины недостаточно для запуска болезни. Недуг начинает давать о себе знать под воздействием одного или нескольких этиологических факторов. Ими могут стать:

• ионизирующее излучение;
• непереносимость лекарственных препаратов;
• температурные воздействия;
• инфекционные заболевания, оказывающие влияние на иммунитет;
• изменения гормонального фона во время беременности или ;
• непереносимость некоторых лекарственных средств;
• повышенная инсоляция.

Все вышеперечисленные факторы способны вызывать изменения в иммунитете, которые запускают . Они сопровождаются выработкой антител, которые атакуют структуры соединительной ткани (фибробласты и межклеточные структуры).

Общие признакиВсе патологии соединительной ткани имеют общие признаки:

1. Особенности строения шестой хромосомы, которые вызывают генетическую предрасположенность.
2. Начало заболевания проявляет себя слабовыраженными симптомами и не воспринимается как патология соединительной ткани.
3. Некоторые симптомы заболеваний идентичны.
4. Нарушения охватывают несколько систем организма.
5. Диагностика заболеваний проводится по схожим схемам.
6. В тканях выявляются изменения со схожими чертами.
7. Показатели воспаления в лабораторных анализах похожи.
8. Один принцип лечения разных системных заболеваний соединительной ткани.

Лечение

При появлении системных заболеваний соединительной ткани ревматолог выясняет по лабораторным анализам степень их активности и определяет тактику дальнейшего лечения. В более легких случаях больному назначают небольшие дозировки кортикостероидных препаратов и . При агрессивном течении болезни специалистам приходится назначать пациентам более высокие дозы кортикостероидов и, в случае неэффективности терапии, дополнять схему лечения цитостатиками.

При протекании системных заболеваний соединительной ткани в тяжелой форме для выведения и подавления иммунокомплексов используются методики плазмафереза. Параллельно с этими способами терапии больным назначается курс облучения лимфатических узлов, который способствует прекращению выработки антител.

Особенное пристальное медицинское наблюдение требуется для ведения пациентов, у которых в анамнезе присутствуют реакции повышенной чувствительности к некоторым лекарственным препаратам и продуктам питания, и .
При выявлении изменений в составе крови в группу риска включают и родственников тех пациентов, которые уже проходят лечение от системных патологий соединительной ткани.

Важной составляющей лечения таких патологий является положительный настрой больного во время терапии и желание избавиться от недуга. Существенную помощь могут оказать члены семьи и друзья заболевшего, которые поддержат его и позволят ему ощутить полноту своей жизни.

К какому врачу обратиться

Диффузные заболевания соединительной ткани лечит врач-ревматолог. При необходимости назначается консультация других специалистов, прежде всего невролога. Помощь в лечении могут оказать дерматолог, кардиолог, гастроэнтеролог и другие врачи, поскольку диффузные болезни соединительной ткани могут поражать любые органы человеческого тела.