Какие виды панкреатита бывают? Аутоиммунный вариант течения хронического панкреатита Определение ферментов поджелудочной железы

»» № 2"99

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Д.И. Трухан
Омская государственная медицинская академия, кафедра внутренних болезней N1. Омск

У 115 больных хроническим панкреатитом изучено состояние гуморального иммунитета к структурным, секреторным компонентам поджелудочной железы и ДНК. На основании наличия или отсутствия реакций гуморального иммунитета к исследованным эндогенным антигенам выделено два варианта течения хронического панкреатита: аутоиммунный и неиммуннный, имеющие характерные генетические, биохимические, иммунологические и клинические различия.

AUTOIMMUNE CRONIC PANCREATITIS

Humoral immune state to the structural, secretory components of pancreas and DNA was examined in 115 patients with chronic pancreatitis. 2 types chronic pancreatitis: autoimmune and nonimmune with specific genetic, biochemical, immunological and clinical signs were revealed depend on the presence or absence humoral immunity reactions to examined endogenic antigens.

Выявляемые изменения состояния гуморального иммунитета при хроническом панкреатите предполагают их влияние на клиническую картину заболевания . В.Г. Безруков выделил две группы больных хроническим панкреатитом: первая - пациенты с частыми обострениями заболевания и большой длительностью процесса, вторая-больные с редкими или легко протекающими обострениями. В первой группе клеточные и гуморальные реакции отмечались чаще, были более выражены и отмечались и в стадии ремиссии. Во второй группе отмечалась нормализация иммунных сдвигов в период ремиссии. На основании динамики иммунных сдвигов у больных хроническим панкреатитом В.Г. Безруков предложил выделять две формы хронического панкреатита - иммунопозитивную (первая выделенная группа) и иммунонегативную (вторая выделенная группа). В.М. Шадевский , исходя из наличия или отсутствия иммунных реакций к цельному экстракту поджелудочной железы (клеточных и / или гуморальных), выделил иммунопозитивный вариант хронического панкреатита с иммуноположительными реакциями и иммунонегативный вариант хронического панкреатита без иммуноположительных реакций. Между выделенными вариантами отмечены иммунологические, биохимические и клинические различия . Вместе с тем, иммунные нарушения отмечались как при иммунопозитивном так и при иммунонегативном вариантах. Таким образом, подразделения на иммунопозитивный и иммунонегативный варианты построены на выявлении иммунных нарушений по принципам "больше - меньше" и "чаще - реже". Кроме того, при взятии за основу цельного экстракта поджелудочной железы (т.е. тканевого антигена поджелудочной железы) не учитываются иммунные реакции к другим антигенам, выявляемые при хроническом панкреатите.

Материалы и методы

Нами обследовано 115 больных хроническим панкреатитом, среди которых было 92 женщины и 17 мужчин, у которых исследовалось состояние гуморального иммунитета к структурным (тканевому антигену поджелудочной железы) и секреторным (инсулину и трипсину) компонентам поджелудочной железы, к ДНК - односпиральной (о-ДНК), денатурированной (д-ДНК), нативной (н-ДНК) в реакции пассивной гемагглютинации по Бойдену. Антитела к группоспецифическому антигену вируса Кокса-ки В определяли реакции непрямой гемагглютинации с применением коммерческого эритроцитарного Коксаки В - группоспецифического сухого диагностикума, приготовленного НИИ вирусных инфекций (г. Екатеринбург). HBsAg определяли методом неконкурентного иммунорадиометрического анализа на твердой фазе "in vitro" с применением набора реактивов с использованием радионуклида I-125 (ИРМА - HBsAg I-125) производства хозрасчетного опытного предприятия "Радиопрепарат" при институте ядерной физики академии наук Республики Узбекистан. Идентификацию антигенов HLA проводили методом комплементзависимойцитотоксичности по Ю.М. Зарецкой . В нашем распоряжении панели 28-I и 28-II НИИ гематологии и переливания крови (г. Санкт-Петербург) из 116 специфических сывороток для выявления 14 антигенов локуса А, 18 локуса В и 5 локуса С системы HLA. Иммуноглобулины основных классов (A, G, М) исследовались методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini, используя моноспецифические сыворотки к иммуноглобулинам А, G, М (НИИЭМ, Нижний Новгород). Циркулирующие иммунные комплексы определяли методом, основанным на селективной преципитации комплексов антиген-антитело в 3,75 % растворе полиэтиленгликоля с последующим фотометрическим исследованием.

Результаты и их обсуждение

Антитела к тканевому антигену поджелудочной железы определялись у 44,8 % обследованных больных хроническим панкреатитом, к инсулину - 20,7 %, трипсину - 32,5%, о-ДНК - 40,9%, д-ДНК - 28,7 %, н-ДНК - 20,9 %. Мы отметили, что среди обследованных больных хроническим панкреатитом не всегда выявлялись положительные иммунологические реакции. С целью изучения особенностей течения заболевания при наличии иммуноположительных реакций и без них больные хроническим панкреатитом были разделены на две группы. В первую группу (иммунную) вошли больные, у которых отмечались положительные реакции гуморального иммунитета хотя бы к единому из исследованных эндогенных антигенов. Положительные иммунологические реакции отмечены у 72 обследованных больных, что составило 62,6%. В этой группе антитела к о-ДНК обнаружены у 47 больных (65,3%), д-ДНК - у 33 (45,8%), н-ДНК - у 24 (33,3%), к тканевому антигену поджелудочной железы - у 52 (72,2%), к инсулину - у 24 (33,3%) и к трипсину у 13 из 23 больных хроническим панкреатитом (56,5%). Антитела к ДНК, хотя бы к одному из трех использованных антигенов, выявлены у 54 больных (75,0%). В этой связи, иммунную группу выделенных больных хроническим панкреатитом следует рассматривать как группу больных хроническим панкреатитом с аутоиммунными реакциями или как аутоиммунный вариант хронического панкреатита.

Во 2-ю группу (неиммунную) вошли 43 больных, у которых не отмечено положительных иммунологических реакций, что составило 37,4%.

Среди больных с аутоиммунным вариантом течения хронического панкреатита было 62 женщины (86,1%), что достоверно (Р < 0,05) больше, чем в группе с неиммунным вариантом течения хронического панкреатита - 30 женщин (69,8 %), а мужчин - 10 (13,9%), что достоверно меньше (Р < 0,05), чем в группе с неиммунным вариантом - 13 (30,2%). Клиническим проявлениям хронического панкреатита у большинства больных предшествовали другие заболевания желудочно-кишечного тракта, которые можно рассматривать, как возможный причинный фактор патологии поджелудочной железы. Наиболее часто развитию хронического панкреатита предшествовала патология желчевыводящих путей: в 1-й группе - в 42,6% случаев и во 2-й - 45,2%. Вместе с тем в группе с аутоиммунным вариантом чаще отмечался калькулезный холецистит в 27,9% (во 2-й группе - 19,0%), а во 2-й группе чаще отмечался некалькулезный холецистит 26,2% (14,7%- в 1-й группе). На второе место по частоте (23,5%) в 1-й клинической группе вышли панкреатиты невыясненной этиологии. Число больных с панкреатитами неясной этиологии во 2-й клинической группе меньше (14,3%). Алкоголь, как возможный этиологический фактор хронического панкреатита, можно рассматривать в 20,9% случаев во 2-й группе, что выше, чем при аутоиммунном варианте - 9,7%. Достаточно часто в обеих группах (соответственно 20,6% и 14,3%) развитию хронического панкреатита предшествовал описторхоз, нередко являющийся причиной поражения поджелудочной железы .

Известно, что патология поджелудочной железы, как клинически изолированное заболевание, встречается реже, чем в сочетании. Нами прослежена связь сочетания хронического панкреатита с другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта в обеих клинических группах. В качестве сопутствующего заболевания встречался холецистит, однако во 2-й клинической группе эта патология встречается в 67,4% случаев, что достоверно (Р < 0,05) чаще, чем в 1-й клинической группе - 38,9%. В то же время при аутоиммунном варианте чаще (Р < 0,05) - в 18,1% отмечалось сочетание панкреатита с дуоденитом, по сравнению со 2-й группой (2,3%).

В обеих клинических группах нами отмечены различия в частоте обострений заболевания. При аутоиммунном варианте хронического панкреатита частые обострения отмечены в 20,8% случаев, тогда как во 2-й группе - в 9,3% случаев. В то же время во 2-й группе у 25,6% отмечены редкие обострения, тогда как в 1-й группе лишь у 13,8%. Следовательно, у больных хроническим панкреатитом с наличием аутоиммунных реакций отмечается более тяжелое течение заболевания.

Локализация болевого синдрома у больных хроническим панкреатитом отличалась многообразием: достоверно чаще при аутоиммунном варианте хронического панкреатита отмечалась локализация болей в "эпигастральной области и правом подреберье", и в области "левого и правого подреберий", а во 2-й группе - в "эпигастральной области + левом подреберье + правом подреберье". Среди прочих клинических проявлений панкреатита обращает внимание, что при обострении хронического панкреатита при неиммунном варианте достоверно (Р < 0,05) чаще отмечается рвота (32,6%), чем при аутоиммунном варианте хронического панкреатита - 15,3%. Диспепсические расстройства встречались с одинаковой частотой в обеих группах.

При ультразвуковом исследовании поджелудочной железы обращает внимание, что изменение эхоструктуры поджелудочной железы II типа чаще встречается при аутоиммунном варианте (соответственно: 32,4% и 16,7%), а изменение эхоструктуры по III типу чаще (Р < 0,05) при неиммунном варианте (соответственно: 23,8% и 8,8%).

При сравнении биохимических показателей нами также отмечены различия между вариантами течения хронического панкреатита. Уровень амилазы в моче при аутоиммунном варианте был повышен в 47,2% случаев, а при неиммунном варианте в 34,9%. Уровень трипсина в сыворотке крови в обеих группах был достоверно выше, чем в контрольной группе (Р < 0,05). Активность трипсина при аутоиммунном варианте составила 7,59+/-0,09 (мкмоль/мин.-мл.) в стадии обострения и 3,42+/-0,05 (мкмоль/ мин.-мл.) в стадии ремиссии. При неиммунном варианте соответственно: 7,19+/-0,06 (мкмоль/мин.-мл.) и 3,04+/-0,03 (мкмоль/мин.-мл.). Следовательно, активность трипсина при аутоиммунном варианте превышала таковую при неиммунном варианте, как при обострении хронического панкреатита, так и в стадии ремиссии.

При аутоиммунном варианте отмечено повышение содержания основных классов иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов: lg А (соответственно 1,66+/-0,02 и 1,62+/-0,02 г/л), lgM (1,11+/-0,02 и O,98+/-0,01 г/л), lgG (9,20+/-0,04 и 8,93+/-0,02 г/л), ЦИК (170,23+/-5,24 и 158,44+/-4,83 ед.). При аутоиммунном варианте хронического панкреатита чаще обнаруживался HBsAg (16,7% и 7,0% соответственно) и повышен средний геометрический титр антител к вирусу Коксаки В (1:25,4 и 1:13,2 соответственно). Косвенным указанием на возможное участие в развитии аутоиммунного варианта хронического панкреатита вирусной инфекции, является обнаружение почти у трети пациентов с аутоиммунным вариантом антител к специфическому маркеру персистирую-щей вирусной инфекции - двуспиральной РНК (31,9%).

Таблица 1
Частота (в %) определения наиболее распространенных антигенов системы HLA при аутоиммунном и неиммунном вариантах течения хронического панкреатита

Антигены HLA	Аутоиммунный вариант (n=54)	Неиммунный вариант (n=26)
А 1	46,3	46,2
А 2	24,1	26,9
A 3	25,9	34,6
А 9	27,8	30,8
А 10	46,3	34,6
A 11	11,1	7,7
В 5	31,5	11,5
В 7	44,4	26,9
В 8	25,9	15,4
В 12	13,0	7,7
В 13	1,9	15,4
В 14	11,1	15,4
В 15	3,7	0,00
В 16	0,00	7,7
В 18	3,7	0,00
В 21	5,6	15,4
В 27	25,9	38,5
В 35	13,0	7,7
Cw 1	38,9	57,7
Cw 2	63,0	46,2
Cw 3	48,1	50,0
Cw 4	27,8	50,0
Cw 6	7,7	5,6

При сравнении частоты распределения антигенов системы HLA у больных с аутоиммунным и неиммунным вариантом течения хронического панкреатита нами отмечено (табл. 1), что при аутоиммунном варианте хронического панкреатита статистически достоверно чаще определялся антиген HLA В 5 (Р < 0,05). Антиген HLA В 5 при хроническом панкреатите статистически достоверно чаще обнаруживался при наличии антител к тканевому антигену поджелудочной железы и двуспиральной РНК. При неиммунном варианте статистически достоверно (Р < 0,05) чаще определялись антигены HLA В 13 и В 16. Антиген HLA В 13 при хроническом панкреатите статистически достоверно реже обнаруживался при наличии антител к тканевому антигену поджелудочной железы и к трипсину.

Кроме того, при аутоиммунном варианте чаще определялись антигены HLA А 1, А 10, В 7, В 8, В 35 и Cw 2. Больные с фенотипом HLA А 1 В 8 в два раза чаще выявлялись (14,8% и 7,7%) в группе больных хроническим панкреатитом с аутоиммунным вариантом течения. Антигены HLA А 1 и В 8 ассоциированы с дисрегуляцией между Т - и В - звеньями иммунной системы, проявляющейся прежде всего дефектом Т-супрессоров, вследствие этого иммунный ответ неадекватно усиливается и становится аутоиммунным . Антиген HLA А 10 статистически достоверно чаще обнаруживался у больных хроническим панкреатитом при наличии антител к дс-РНК. Антиген HLA Cw 2 статистически достоверно чаще обнаруживался у больных хроническим панкреатитом при наличии высоких титров антител к вирусу Коксаки группы В. Повышение частоты определения антигена HLA В 35 и снижение антигена В 27, ассоциированных с сочетанием хронического панкреатита и желчно-каменной болезнью, объясняется повышенной частотой калькулезного холецистита в группе больных с аутоиммунным вариантом по сравнению с неиммунным вариантом течения хронического панкреатита.

При неиммунном варианте хронического панкреатита, кроме указанных антигенов HLA В 13 и В 16, чаще определялись антигены HLA А 2 и Cw 4. Снижение частоты определения антигенов HLA А 2 и Cw 4 отмечено у больных хроническим панкреатитом по сравнению со здоровыми лицами . Протекторное действие антигена HLA А 2 при хроническом панкреатите связывается с его ассоциацией с нормальным уровнем прекалликреина , что косвенно указывает на отсутствие активации кининовой системы. Повышение частоты протекторных антигенов А 2 и Cw 4 при неиммунном варианте хронического панкреатита, позволяет предполагать, что протекторное действие антигенов HLA А 2 и Cw 4 может быть связано с состоянием иммунологической резистентности к различным антигенным воздействиям.

При сравнении частоты распределения антигенов системы HLA при различных вариантах течения хронического панкреатита и здоровых лиц нами отмечен ряд различий. При аутоиммунном варианте достоверно чаще определялись антигены HLA А 1 (Р< 0,01), А 10 (Р < 0,01), В 7 (Р < 0,01), В 8 (Р < 0,01), Cw 1 (Р < 0,001) и реже А 2 (P < 0,05) и Cw 4 (Р < 0,001). Показатели относительного риска при аутоиммунном варианте составили: А 1 - 1,98, А 10 - 1,98, В 7 - 1,80, В 8 - 2,85, Cw 1 - 8,64. Значительными являются показатели относительного риска для антигенов В 8 и Cw 1. При неиммунном варианте течения хронического панкреатита чаще определялись антигены HLA А 1 (Р < 0,05), В 27 (Р < 0,01), Cw 1 (Р < 0,001) и реже A 2 (Р < 0,05) и В 35 (Р < 0,05). Показатели относительного риска при неиммунном варианте хронического панкреатита составили: А 1 - 1,74, В 27 - 3,7, Cw 1 - 12,8. Значительными являются показатели относительного риска для антигенов В 27 и Cw 1.

Следовательно, у больных хроническим панкреатитом с различными вариантами течения отмечаются статистически достоверные различия в частоте распределения антигенов системы HLA, что указывает на их генетическую неоднородность.

Мы считаем, что иммунологические реакции следует относить при аутоиммунном варианте к патогенетическим механизмам, тем более, учитывая их направленность против структурных и секреторных компонентов поджелудочной железы и прежде всего против ядерных структур. Данный механизм может участвовать в хронизации воспалительного процесса в поджелудочной железе при наличии определенных специфичностей HLA, при этом универсальный пусковой механизм патологии поджелудочной железы - внутрипанкреатическая активация трипсина, может быть обусловлен иммунопатологическими реакциями. Антигены системы HLA детерминируют иммунологическое и биохимическое реагирование на повреждающий фактор , а при хроническом панкреатите аутоим-мунные механизмы включаются тогда, когда регуляция толерантности перегружается генетической диспозицией .

Заключение

Таким образом, нами при обследовании больных хроническим панкреатитом выделены два варианта течения заболевания. Между выделенными вариантами имеются определенные статистически достоверные различия.

Аутоиммунный вариант хронического панкреатита характеризуется: 1) статистически достоверным повышением в фенотипе больных частоты определения антигенов системы HLA А 1, А 10, В 7, В 8, Cw 1 и снижением частоты антигенов HLA А 2 и Cw 4 по сравнению со здоровыми лицами и повышением частоты антигена HLA В 5 при снижении частоты В 13 и В 16 по сравнению с больными с неиммунным вариантом хронического панкреатита, 2) наличием реакций гуморального иммунитета к структурным и секреторным компонентам поджелудочной железы, 3) наличием антител к нативной ДНК, 4) повышением содержания сывороточных иммуноглобулинов, прежде всего lg G и lg M, циркулирующих иммунных комплексов, 5) более тяжелым течением с более частыми рецидивами, 6) чаще встречается у женщин, 7) более выраженными биохимическими сдвигами (повышенным уровнем амилазы в моче и трипсина в сыворотке крови), 8) чаще среди сочетанных заболеваний выявляются калькулезный холецистит и дуоденит по сравнению с неиммунным вариантом, 9) для болевого синдрома характерна локализация в "эпигастральной области и правом подреберье", и в области "левого и правого подреберий", 10) при обострении реже отмечается рвота, 11) при ультразвуковом исследовании поджелудочной железы чаще выявляются изменения эхо-структуры по II типу и реже по III типу, 12) прослеживается определенная связь с вирусной инфекцией: у трети больных обнаруживаются антитела к маркеру персистирующей вирусной инфекции - двуспиральной РНК, отмечаются повышенние титров антител к вирусу Коксаки В и частоты обнаружения HBsAg.

Неиммунный вариант хронического панкреатита характеризуется: 1) статистически достоверным повышением в фенотипе больных частоты определения антигенов системы HLA А 1, В 27, Cw 1 и снижением частоты антигенов HLA А 2 и В 35 по сравнению со здоровыми лицами и повышением частоты антигенов HLA В 13 и В 16 при снижении частоты антигена В 5 по сравнению с больными с аутоиммунным вариантом хронического панкреатита, 2) отсутствием реакций гуморального иммунитета к структурным и секреторным компонентам поджелудочной железы, 3) отсутствием к нативной ДНК, 4) менее тяжелым течением, чаще с редкими обострениями, 5) менее выраженными биохимическими сдвигами и сниженным содержанием сывороточных иммуноглобулинов (прежде всего lg G и lg М) и циркулирующих иммунных комплексов, 6) часто сочетание с хроническим некалькулезным холециститом в качестве сопутствующей патологии, 7) более вероятной ролью алкоголя в развитии хронического панкреатита, 8) для болевого синдрома характерна локализация в "эпигастральной области + левом подреберье + правом подреберье". 9) при обострении чаще отмечается рвота, 10) при ультразвуковом исследовании поджелудочной железы чаще выявляются изменения эхо-структуры по III типу и реже по II типу, 11) не прослеживается связи с вирусной инфекцией: отсутствуют антитела к двуспиральной РНК, отмечаются низкие титры антител к вирусу Коксаки В и частота обнаружения HBsAg.

Выделение аутоиммунного варианта хронического панкреатита предполагает применение в комплексной терапии этих больных иммуно-коррегирующих средств и методов лечения.

Литература

1. Безруков В.Г. Клинико-патогенетическая характеристика хронического панкреатита в аспекте аутоиммунных реакций: Дис... кан-д.мед.наук. - Омск, 1979. -176 с.
2. Губергриц Н.Б., Ходаковский А.В., Линевский Ю.В. Иммуногенетические аспекты патогенеза, прогноза и лечения основных форм хронического панкреатита // Клиническая медицина. -1996. - N7.- с. 26-28.
3. Жуков Н.А. Хронический панкреатит - научная проблема кафедры госпитальной терапии Омской государственной медицинской академии // Хронический панкреатит: Этиология. Патогенез. Клиника. Иммунология. Диагностика. Лечение: Омск, 1995. -с. 4-8.
4. Жуков Н.А., Жукова Е.Н., Трухан Д.И. Хронический панкреатит: пути диагностики и лечения // Топ-медицина. - 1996.- N3. - С.16-19.
5. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. - М.: Медицина, 1983. - 208 с.
6. Линевский Ю.В., Губергриц Н.Б., Губергриц Е.А. Иммунологические механизмы в развитии хронического панкреатита: 0бзор // Советская медицина. -1991. -N10. -с. 33-36.
7. Логинов А.С., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения. - М.; Медицина, 1986. - 256 с.
8. Трухан Д.И. Иммуногенетические аспекты хронического панкреатита // Психолого-деонтологические аспекты и новые направления в гастроэнтерологии. Поиски. Решения. Материалы конференции ВНОГ. 16-18 мая 1991 г, Смоленск-Москва, 1991. -С.332-334.
9. Трухан Д.И., А.В.Волковский. Панкреатиты у больных желчнокаменной болезнью: антигены системы HLA и аутоиммунные реакции // Фальк-симпозиум - 92. Новые направления в гепатологии. Тезисы стендовых докладов. -Санкт-Петербург, 1996. -с.374.
10. Шадевский В.М. Варианты иммунных реакций к антигенам различных компонентов ацинарных структур поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом и их клиническое значение: Дис... канд. мед. наук. -Омск, 1990. -121 с.
11. Schutt С., Zastrow R., Eggers G. et.al. Immunstatus bei patient mit chronischer pankreatitis eine querschnits stude der humoralen und zeilularen immunitut // Allergie und Immunol. - 1980. - Bd.26. -N 3. -S.22-242.

Хронический панкреатит (ХП) входит в число актуальных проблем современной гастроэнтерологии.

К этому заболеванию относят воспалительные процессы в поджелудочной железе (ПЖ) продолжительностью более 6 месяцев, обычно проявляющиеся болями и диспепсическими явлениями. Морфологические изменения при ХП в значительной степени сохраняются даже после того, как причина поражения ПЖ удалена. Эти изменения часто необратимы, имеют тенденцию к прогрессированию и, как результат, – ослабление или потеря экзокринной и эндокринной функции ПЖ.

Распространенность хронического панкреатита по данным вскрытий составляет от 0,01 до 5,4%, в среднем 0,3–0,4%. Частота выявления хроническо­го панкреатита составляет 3,5–4 на 100 000 населения в год. Заболевание обычно начинается в среднем возрасте (35–50 лет). За последние тридцать лет отмечен более чем двукратный рост числа хронических и острых панкреатитов. В развитых странах ХП заметно «помолодел» – средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет, на 30% увеличилась доля женщин, доля алкогольного панкреатита возросла с 40 до 75%. Наиболее частая причина заболевания – употребление алкоголя (до 90% взрослых пациентов). Обыч­но заболевают лица, принимающие в день 150–200 мл чистого алкоголя в среднем в течение 10 лет и более, однако сроки возникновения панкреатита у разных людей могут значительно варьировать. Регистрируется рост заболеваемости карциномой ПЖ, которая развивается на фоне ХП. В настоящее время сахарный диабет, по определению экспертов ВОЗ, «является проблемой всех возрастов и всех стран». При этом накапливается все больше фактов о связи ХП с сахарным диабетом. Наряду с гипергликемиями, чаще при хронических алкогольных панкреатитах, наблюдаются гипогликемии. Подобные «утренние» гипогликемии опасны для водителей и, особенно, для летчиков.

В настоящее время заметно возросли возможности своевременного распознавания ХП за счет использования ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), усовершенствованных лабораторных тестов. Однако диагностика ХП остается одной из сложных проблем гастроэнтерологии.

Патогенез

Алкогольный панкреатит. Патогенез обострений ХП алкогольной этиологии близок к патогенезу острых форм заболевания. В развитии его можно выделить три стадии.

Первая стадия отражает последствия прямого повреждения ПЖ токсическими дозами алкоголя и продуктами его расщепления, в частности ацетальдегидом. Включается три основных механизма:

А) Дуоденально-панкреатические патологические изменения: гипертония двенадцатиперстной кишки, отек фатерова соска, гипертония в протоках ПЖ, гиперфункциональное состояние ПЖ, «раздраженная железа», в частности развитие секретинового криза.

Б) Преимущественно кишечные патологические изменения: транслокация кишечной микрофлоры в верхние отделы тонкой кишки – резкий рост эндотоксемии. Повышение проницаемости кишечной стенки – тенденция к бактериемии.

В) Сочетание компонентов А и Б ведет к резкому увеличению «первичных» медиаторов воспаления, в первую очередь туморнекротизирующего фактора-альфа (ТНФ-альфа) и интерлейкина-1 (ИЛ-1).

Вторая стадия . Активизировавшиеся на первой стадии цитокины, ТНФ-альфа и ИЛ-1 вызывают усиленную выработку «вторичных медиаторов воспаления» ИЛ-6 и ИЛ-8. ИЛ-6 ведет к нарастанию отека железы и нередко определяет тяжесть течения острого панкреатита. Выраженная активизация ИЛ-8 может способствовать развитию мультиорганной недостаточности.

Третья стадия. Рост ИЛ-6 и ИЛ-8 ведет к нарастанию непосредственных продуцентов воспаления, NO, других перекисей. На этой стадии в большинстве случаев воспаление железы протекает с преобладанием отека. Развивается отечная (интерстициальная) форма панкреатита. У 70% больных воспалительный процесс на этой стадии приостанавливается. При дальнейшем прогрессировании отека железы в сочетании с нарастанием бактериемии и эндотоксемии развиваются некротизирующие формы острого панкреатита.

Билиарный панкреатит. Билиарный панкреатит патогенетически связан с желчекаменной болезнью. Частые рецидивы билиарного панкреатита обычно возникают при миграции мелких и очень мелких камней. Наличие в желчном пузыре конкрементов менее 5 мм в диаметре увеличивает риск развития панкреатита в 4 раза. Холедохолитиаз является одной из главных причин развития хронического билиарозависимого панкреатита. По данным разных авторов, частота развития ХП на фоне холедохолитиаза колеблется в пределах 25-65,3%. Особенно тяжелые и длительные обострения ХП наблюдаются после проведения так называемой «камнегонной» терапии и грубых погрешностей в питании. Однако следует отметить – не каждое нарушение диеты приводит к развитию приступа панкреатита. Болевые приступы чаще всего возникают у гурманов, которые «вкусными кушаньями» провоцируют спазм желчного пузыря, сфинктера Одди, отек ПЖ. В качестве таких «провокаторов» чаще выступают пироги с мясом, рыбой, грибами, свежие булочки, торты, шоколад, окрошка, солянка, шампанское, холодные шипучие напитки. В случае развития выраженного обострения ПЖ на фоне существования камней желчного пузыря возникают показания к холецистэктомии. В последние годы в большинстве развитых стран отмечено уменьшение числа билиарных панкреатитов, что связано с более активной санацией заболеваний билиарной системы – ранних операциях при возникновении билиарных колик и широким применением литолитической терапии.

Лекарственные панкреатиты. К числу панкреато-повреждающих средств относятся азатиоприн, хлортиазидные производные, эстрогены, фуросемид, тетрациклин. Реже такой же эффект наблюдается при применении циметидина, метронидазола, глюкокортикостероидов, ибупрофена, нитрофурантоина и др.

Дисметаболические формы ХП наблюдаются при сахарном диабете, гиперпаратиреозе, семейной гиперхолестеринемии, гемахроматозе.

Кро­ме того, возможен наследственный панкреатит – заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу с пенетрантностью 80%. Наследственный панкреатит связан с мутацией гена, кодирующего синтез трипсина, что вызывает нарушение механизма защиты от внутриклеточной активации трипсина. Панкреатит возникает у 3% больных с гиперпаратиреоидизмом, при обструкции протока ПЖ (стеноз, конкременты, рак), врожденных аномалиях: кольцевидная ПЖ, раздвоенная ПЖ (pancreas divisum), при дивертикулах двенадцатипер­стной кишки.

К идиопатическим формам относят случаи с неустановленной этиологией, которые составляют 16% от всех выявленных ХП. Различают ранний идопатический ХП, с началом в возрасте до 35 лет, и поздний. В настоящее время, при проведении специальных генетических исследований, во многих случаях раннего «идиопатического» панкреатита обнаруживается наследственная патология с соответствующей мутацией генов.

Муковисцидоз относится к системным наследственным заболеваниям. В среднем частота заболевания составляет 1 случай на каждые 2000 новорожденных. Установлено, что в участке 7 хромосомы, расположен ген – регулятор трансмембранной проницаемости, при мутации которого возникает муковисцидоз. Выраженные мутации обнаруживают примерно у 92% больных муковисцидозом. Приблизительно у 85% больных муковисцидозом развивается ХП с экзокринной недостаточностью ПЖ, которая практически всегда имеет обструктивный характер и вызвана закупоркой протоков секретом повышенной вязкости. Патологические изменения в ПЖ, кроме обструкции, выражаются в недоразвитии ацинарных клеток, их последующем разрушении, фиброзе, изменении в распределении жирных кислот и формировании микрокист с последующей гибелью функционирующей экзокринной ткани.

Аутоиммунный панкреатит (АП) – сравнительно редкое заболевание, возникающее преимущественно у лиц в возрасте 35-40 лет. Нередко сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями – первичным билиарным циррозом, язвенным колитом. Почти у половины отмечается тяжелое течение заболевания. При обследовании выявляются высокие титры ANA и AMA, отсутствуют кальцинаты железы. При проведении КТ: железа увеличена, пониженной плотности. При биопсии железы определяются мощные лимфоцитарные инфильтраты. Положительный эффект наблюдается от кортикостероидной терапии.

Кальцификация ПЖ возникает как при алкогольном, так и при неалкогольном панкреатите, чаще после травматического повреждения, при гиперкальциемии, опухолях, происходящих в островковых клетках. Значительную роль играет белок конкрементов ПЖ, ингибирующий преципитацию перенасыщенного раствора карбоната кальция; количество этого белка в секрете ПЖ детерминированно генетически. Описано несколько фаз кальцификации ПЖ: нарастание , стабильная фаза , которая наступает через несколько лет, и снижение степени кальцификации (у 30% пациентов).

Несмотря на прогрессирующее снижение внешнесекреторной функции органа за счет разрушения экзокринной части ПЖ, клинические проявления нарушения переваривания пищи развиваются лишь при деструкции более 90% паренхимы органа. В первую очередь развивается недостаточность липазы, которая проявляется нарушением всасывания жиров, жирорастворимых витаминов А, D, Е, К, что иногда приводит к остеопорозу, нарушениям свертывания крови. При хроническом панкреатите вследствие дефицита протеаз нарушается рас­щепление связи витамин В 12 –R-белок и снижается секреция ко-факторов, опре­деляющих всасывание витамина В 12 , но клинические симптомы этого на­блюдаются редко. У 10–30% больных хроническим панкреатитом развивается сахарный диабет, обычно на поздних стадиях заболевания, однако гораздо чаще наблюдает­ся нарушение толерантности к глюкозе. Для таких больных характерно разви­тие гипогликемических реакций на ин­сулин, недостаточное питание или при­ем алкоголя. Кетоацидоз развивается редко, что связано с одновременным снижением продукции инсулина и глюкагона.

Классификация

В Международной классификации болезней (МКБ-10) выделяют:

Хронический панкреатит алкогольной этиологии (шифр К 86.0)

Другие хронические панкреатиты – хронический панкреатит неустановленной этиологии, инфекционный, рецидивирующий (шифр К 86.1)

Следует отметить, что данная Международная классификация является статистической и представляет заболевание предельно лаконично, не охватывая важные особенности нозологии, поэтому не заменяет клиническую классификацию.

По Марсельско-римской классификации в модификации Sarles (1988) выделяют 4 группы ХП (по морфологическим, молекулярно-биологическим, эпидемиологическим критериям):

1. Литогенный ХП (хронический кальцифицирующий панкреатит) – наиболее обширная группа – проявляется неравномерным фиброзом ткани поджелудочной железы с белковыми депозитами, образованием камней в просвете и повреждением протоков. Основная причина – злоупотребление алкоголем.

2. Обструктивный ХП проявляется равномерным фиброзом ткани железы, расширением и деформацией протоков, атрофией ацинусов. Обструкция протока поджелудочной железы нередко обусловлена эндофитно растущими опухолями или доброкачественными стриктурами; после их устранения изменения регрессируют.

3. Воспалительный ХП гистологически проявляется инфильтрацией мононуклеарными лейкоцитами, деструкцией экзокринной части поджелудочной железы, диффузными фиброзом и атрофией. Развивается при аутоиммунных заболеваниях, например, синдроме Шегрена, первичном склерозирующем холангите, аутоиммунном панкреатите.

4. Фиброз поджелудочной железы протекает без клинических проявлений; развивается в околодольковой зоне. В эту группу относят также идиопатический синильный ХП.

Представленная классификация достаточно широко используется в развитых странах. К уязвимым местам можно отнести выделение «кальцифицирующего панкреатита». К нему можно относить как случаи с наличием кальцинатов, так и с их отсутствием, допуская возможность их развития в будущем.

По классификации Ивашкина В.Т. и соавт. (1990 г.), ХП подразделяется по 5 признакам:

1. По этиологии:

А. Билиарозависимый

Б. Алкогольный

В. Дисметаболический

Г. Инфекционный

Д. Идиопатический

2. По морфологическому признаку:

А) Интерстициально-отечный

Б) Паренхиматозный

В) Фиброзно-склеротический (индуративный)

Г) Гиперпластический (псевдотуморозный)

Д) Кистозный

3. По клиническим проявлениям:

А. Болевой

Б. Гипосекреторный

В. Астеноневротический

Г. Латентный

Д. Сочетанный

4. По характеру клинического течения:

А. Редко рецидивирующий (обострения не более 1-2 раза в год)

Б. Часто рецидивирующий (обострения 3-4 раза в год)

В. С постоянно присутствующей симптоматикой хронического панкреатита

5. Осложнения:

А. Нарушение желчеотделения

Б. Воспалительные изменения, обусловленные повреждающим действием панкреатических энзимов (парапанкреатит, «ферментативный» холецистит, киста, абсцесс, выпотной плеврит, пневмония, паранефрит)

В. Эндокринные нарушения: «панкреатический» сахарный диабет

Г. Портальная гипертензия.

Обобщение последних данных по этиологии и патогенезу ХП нашло свое отражение в классификации TIGAR-O.

Классификация ХП TIGAR-O (T oxic-metabolic I diopathic G enetic A utoimmune R ecurrent and severe acute pancreatitis O bstructive):

Токсико-метаболический:

– алкогольный

– никотиновый

– гиперкальцеимический

– гиперлипидемический

– при хронической почечной недостаточности

– медикаментозный

– токсический (органические составляющие)

Идиопатический:

– ранее начало

– позднее начало

– тропический (тропический кальцифицирующий и фиброкалькулезный тропический диабет)

– другие

Генетический:

– аутосомно-доминантный

– аутосомно-рециссивный

Аутоиммунный:

– изолированный

– синдромный (ассоциированный с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника, первичным билиарным циррозом печени)

Рецидивирующий и тяжелый острый панкреатит:

– постнекротический (тяжелый острый панкреатит)

– рецидивирующий острый панкреатит

– сосудистые заболевания (ишемический)

– радиационное повреждение

Обструктивный:

– pancreas divizum

– дисфункция сфинктера Одди (противоречиво)

– обструкция протока (например опухолью)

– периампулярный дивертикул двенадцатиперстной кишки

– посттравматическое повреждение панкреатического протока.

Клиническая картина, варианты течения хронического панкреатита, осложнения, исходы

Клиническая картина ХП характеризуется болевым синдромом, признаками панкреатической экзокринной недостаточности (полифекалия, стеаторея, похудание), симптомами сахарного диабета.

Выделено пять основных клинических вариантов ХП.

Интерстициальный (подострый) ХП. По выраженности клинических симптомов болезнь приближается к острому панкреатиту, но общая продолжительность 6 месяцев, причем после первой атаки обычно определяются остаточные явления. Кроме интенсивных болей, часто отмечаются тошнота, нередко рвота. У большинства пациентов определяется болезненность разной интенсивности в проекции ПЖ. У 80-90% больных в первые дни болезни повышается активность амилазы в моче и сыворотке крови. При УЗИ и КТ определяются умеренное увеличение размеров ПЖ и неоднородность ее структуры за счет наличия участков пониженной и повышенной плотности. Нередко обнаруживаются изменения окружающей клетчатки ПЖ, что является результатом воспалительных отека и инфильтрации. Выраженный отек ретропанкреатической клетчатки ухудшает прогноз, особенно отрицательное прогностическое значение имеет обнаружение отека сальника. У 10% больных изменения ПЖ при УЗИ и КТ не обнаруживаются. О тяжести течения этого варианта ХП свидетельствует высокая частота осложнений (30-40%).

Паренхиматозный (рецидивирующий) ХП.

Обострения возникают часто – иногда несколько раз в год. Частота их обычно связана не с грубыми изменениями протоков поджелудочной железы, а с повторением алкогольных и пищевых (вызывающих прохождение мелких желчных камней) эксцессов. Клинические проявления менее выражены, чем при интерстициальном хроническом панкреатите, повышение амилазной активности отмечается реже (у 75 – 80% больных) и не столь значительно.

По данным УЗИ и КТ контуры и размеры железы мало изменены, структура ее относительно однородна, равномерно и умеренно уплотнена, контуры волнистые. Этот наиболее часто встречающийся (более чем у 50% стационарных больных) клинический вариант сравнительно редко приводит к развитию осложнений ХП (у 10-12%). Если действие этиотропных факторов прекращается, то в большинстве случаев прогноз вполне благоприятный.

Фиброзно-склеротический (индуративный) ХП. У большей части больных выражены диспепсический и болевой синдромы. Наблюдаются относительно небольшое и непостоянное повышение активности амилазы в сыворотке крови и моче (не соответствует выраженности этих синдромов). По данным УЗИ и КТ, ПЖ обычно не увеличена, у части больных уменьшена. ПЖ теряет харак­терную конфигурацию, наблюдается ее диффузное или локальное зна­чительное уплотнение с наличием кальцинатов различных размеров. Нередко визуализируется расширенный проток ПЖ, могут наблюдаться проявления выраженного перипанкреатита.

Фиброзно-склеротический вариант встречается примерно у 15% стационарных больных XП. Часто (почти у 50% больных) развиваются осложнения. Течение заболевания чаще отличается упорством.

Кистозный ХП. Образование мелких (диаметром до 15 мм) стабиль­но определяемых при УЗИ кист на фоне XП придает определенное сво­еобразие клинической картине, что позволяет выделить его как особый вариант. При УЗИ и КТ чаще выявляются увеличение ПЖ, выраженная неровность ее контуров с наличием небольших полостных структур, как правило заполненных жидкостью. У значительной части пациентов крупные протоки ПЖ расширены. Этот вариант встречается у 6–10% ста­ционарных больных ХП. Очень часто (почти у 60%) развиваются ослож­нения. Из клинических особенностей можно отметить выраженный в период обострения болевой синдром, явления общей интоксикации и самую выраженную из всех вариантов ХП гиперамилаземию. В значи­тельной части случаев удается пальпировать болезненную или чувствительную ПЖ. В период ремиссии как гиперамилаземия, так и болевой синдром могут отсутствовать.

Гиперпластический (псевдотуморозный) ХП. У части больных отмеча­ется значительная выраженность болевого синдрома, уменьшение массы тела, что служит основанием для того, чтобы заподозрить карци­ному железы. Именно с таким диагнозом эти больные часто поступают в стационар. При УЗИ и КТ обнаруживают выраженное увеличение какого-либо отдела ПЖ (обычно головки). Контуры ее в этой зоне неровные и нечеткие. Структура пораженного отдела достаточно пестрая, очаги пониженной плотности с мелкими псевдокистами вкра­плены в зоны значительного уплотнения ткани железы. Нередко визуа­лизируется расширенный крупный проток ПЖ. Расширение и концен­трическое сужение крупного протока подтверждаются при эндоскопи­ческой ретроградной панкреатографии. Этот вариант заболевания встречается у 4-6% стационарных больных ХП. В большинстве случаев заболевание протекает с незначительными или умеренно выраженными клиническими проявлениями, однако почти у 70% больных развивают­ся осложнения. Остается сложной дифференциальная диагностика с медленно растущими карциномами ПЖ.

В течении ХП можно выделить следующие этапы развития заболева­ния:

Начальный этап болезни протяженностью в среднем 1–5 лет.

Наиболее частое проявление заболевания – боль.

I. Развернутая картина болезни выявляется чаще позднее и продол­жается в большинстве случаев 5–10 лет.

II. Основные проявления заболевания:

– признаки внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы;

– элементы инкреторной недостаточности поджелудочной железы (гипергликемия, гипогликемия).

III. Стихание активного патологического процесса или развитие осложнений чаще возникает через 7-15 лет от начала болезни. У двух третей больных наблюдается стихание активности патологического про­цесса за счет адаптации больного к ХП (алкогольная абстиненция, сана­ция билиарной системы и соблюдение диеты), у одной трети – развитие осложнений.

Осложнения хронического панкреатита

Тяжесть течения ХП в значительной степени связана с развитием осложнений. Они же непосредственно ответственны за неблагоприят­ные исходы заболевания. По данным результатов исследования, проведенного с большой группой больных с ХП (603 пациента), лечившихся последние годы в гастроэнтерологических отделениях Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко и наблюдавшихся позднее на протяжении ряда лет, осложнения встречаются достаточно часто (табл. 1).

Таблица 1. Осложнения хронического панкреатита

Осложнения	Частота, в %
Холестаз
Инфекционные осложнения (воспалительные инфильтраты, гнойные холангиты, перитониты, септические состояния)
Хронические псевдокисты
Кровотечения (эрозивный эзофагит, синдром Меллори-Вейса, гастродуоденальные язвы)
Тромбоз портальной и селезеночной вен
Выпотной перикардит
Обструкция двенадцатиперстной кишки
Гипогликемические кризы
Рак поджелудочной железы
Панкреатический асцит
Абдоминальный ишемический синдром

Подпеченочная желтуха развивалась в результате как полной непро­ходимости общего желчного протока, сопровождавшейся повышением уровня билирубина в сыворотке крови в 8 раз и более по сравнению с нормой, так и частичной (неполной) непроходимости желчных путей с повышением содержания билирубина в сыворотке крови в 3–7 раз. В ряде случаев наблюдался безжелтушный холестаз, который нередко играл роль «предстадии» подпеченочной желтухи. У этих больных отмеча­лось повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), ГГТП и содержания холеглицина сыворотки крови. Одновременно при радионуклидной сцинтиграфии желчных путей выявлялось замедленное поступление изотопа в двенадцатиперстную кишку.

Частое развитие инфекционных осложнений (воспалительные инфильтраты, гнойные холангиты, септические состояния, перитони­ты) объясняется гипертензией в системе панкреатических и желчных протоков, местными и общими нарушениями крово- и лимфообраще­ния, деструктивным действием активированных ферментов ПЖ. Эти факторы способствуют активизации микробной флоры, в первую оче­редь условно-патогенной, и транслокации кишечной флоры в верхние отделы тонкой кишки с развитием выраженной эндотоксемии.

Эрозивные эзофагиты связаны с рефлюксными нарушениями, наблюдающимися при ХП. Иногда признаки эрозивного эзофагита (мучительная изжога, боли по ходу пищевода) выступают на первый план и относятся к основным жалобам больного. Гастродуоденальные изъязвления обычно наблюдаются при тяжелом течении ХП и их разви­тие объясняют уменьшением интрадуоденального поступления бикар­бонатов при далеко зашедшей внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Также на фоне тяжелого течения ХП у больных с многократной рвотой может возникнуть синдром Меллори-Вейса (разрыв слизистой оболочки в зоне кардии).

Подпеченочные формы портальной гипертензии при заболеваниях ПЖ чаще наблюдаются при карциномах, несколько реже – при хрониче­ских панкреатитах (преимущественно фиброзно-склеротических и гиперпластических). Возможно, развитием портальной гипертензии объясняется особая тяжесть кровотечений из эрозий и язв у больных ХП.

В последние годы много внимания уделяют развитию хронической дуоденальной непроходимости. У небольшого числа больных ХП она становится основным проявлением заболевания и для ее устранения требуется оперативное вмешательство. Хроническая дуоденальная непроходимость развивается как за счет воспалительных изменений в области связки Трейтца, так и сужения двенадцатиперстной кишки (ДПК), деформированной поджелудочной железой.

Абдоминальный ишемический синдром, развившийся вследствие сдавления чревного ствола перипанкреатическим воспалительным инфильтратом, обнаруживается с помощью целиакографии. Половина этих больных подвергается операции. При изучении в последние годы абдоминального ишемического синдрома отмечается возрастание роли ХП в его возникновении.

У больных с крупными псевдокистами вследствие образования сви­щей с брюшной полостью могут наблюдаться упорно протекающие панкреатогенные асциты.

Прямую связь между ХП и карциномой поджелудочной железы про­следить нелегко. Это удается при динамическом, обычно многолетнем, наблюдении за больным ХП. В пользу развития рака на фоне хрониче­ского воспаления ПЖ может указывать продолжительность заболевания ХП более 5 лет и морфологическая картина, характерная для ХП, на участках поджелудочной железы, не пораженных опухолью.

ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА

Общеклинические методы исследования

При сборе анамнеза выясняется стабильность веса, уточняется характер стула – поносы, полифекалия, стеаторея, хотя в начале болезни могут наблюдаться запоры. Оценивается склонность к дуоденогастральному рефлюксу – тошнота, рвота, дурной запах изо рта. Нередко рвота значительного облегчения не приносит.

Важнейший компонент клинической картины – болевой синдром. Боли располагаются обычно в глубине живота и распространяются вверх. Чаще боли возникают через полтора-два часа после обильной, жирной или острой еды. Но нередко боль появляется через 6-12 часов после пищевой погрешности. Еще больший “инкубационный” период приходится иногда наблюдать после употребления больших доз алкого­ля – он может достигать 48 и даже 72 часа. Реже боли возникают в бли­жайшие минуты особенно после приема холодных шипучих напитков и вероятно связаны с дисфункцией сфинктера Одди.

Клинические наблюдения о проекции болей при ХП нашли под­тверждение при прямом раздражении различных отделов железы сла­бым электрическим током во время лапаротомии, выполненной под местной анестезией. Оказалось, что раздражение тела железы вызывает болевые ощущения в эпигастрии, раздражение головки – в правом подреберье, хвоста – в левом подреберье. Одновременное раздражение всех трех отделов ПЖ вызывает опоясывающую боль.

Пальпация железы обычно не отличается большой информативно­стью из-за очень глубокого расположения органа. Поджелудочную железу удается отчетливо прощупать либо у очень истощенных боль­ных, либо через расхождение мышц послеоперационной грыжи. Пато­логически измененную железу прощупать легче, особенно при значи­тельном увеличении ее размеров, что наблюдается в первую очередь при кистозном панкреатите. Болезненность или болезненную рези­стентность в зоне железы удается установить существенно чаще, чем прощупать саму железу. При выраженных обострениях ХП и остром панкреатите живот чаще умеренно вздут, напряжение мышц обычно обманчиво отсутствует. Хотя легкое напряжение – “резиновый живот” наблюдается сравнительно часто при тяжелых формах острого панкреатита. Перистальтические шумы при остром панкреатите часто оказываются ослабленными.

Для ХП характерны “кровавые слезки” – возвышающиеся над кожей живота образования диаметром 1-3 мм багровой окраски.

Лабораторные методы исследования

Исследование периферической крови.

У большинства больных ХП общий анализ крови как в период ремиссии, так и в момент обострения заболевания оказывается неизмененным. Примерно у четверти больных отмечается увеличенное количество лейкоцитов и СОЭ. Лейкоцитоз более 11?10 9 , СОЭ более 30 мм/час присущи ХП с тяжелым течением. При остром панкреатите по критериям Рансона лейкоцитоз свыше 16?10 9 ухудшает прогноз заболевания.

Ферменты сыворотки крови

Амилазный тест. Определение альфа-амилазы сохраняет важное значе­ние в распознавании обострений хронического панкреатита, альфа-амилаза состоит в основном из двух фракций, двух изоформ – S-слюнной и Р-панкреатической. (табл 2)

Таблица 2. Фракции альфа-амилазы в норме

При выраженном обострении ХП и остром панкреатите рост активности Р-изоамилазы как в крови, так и в моче бывает столь значительным, что это увеличение достаточно хорошо улавливается обычным определением суммарной активности фермента. В первый день заболевания или его обострения амилаза повышена у 85-90%, во второй день – у 60-70%, в третий – у 40-50% больных. Длительная, почти постоянная гиперамилаземия, особенно достигающая больших величин, наблюда­ется при кистозной форме панкреатита.

Вне обострения или при умеренном обострении ХП определение суммарной активности Р и S фермента в крови и в моче обычно дает нормальный результат или ее понижение. Исследование изоферментов выявляет определенную закономерность: активность Р-изоамилазы в сыворотке у большинства оказывается пониженной, что объясняется снижением экзокринной функции ПЖ. Однако, учитывая сложность определения панкреатической изоамилазы, исследование ее нашло срав­нительно малое распространение. Основным методом исследования остается определение суммарной активности амилазы.

При нормальных величинах амилаземии и амилазурии расшифровке стойкого болевого синдрома помогает предложенная “нагрузочная проба” – исследование амилазы сыворотки и мочи после микротравматизации железы. В качестве источника микротравмы используется плановое эндоскопическое и рентгенологическое исследование желудка, а также толстой кишки. Вслед за соответствующим исследованием в течение двух дней определяется уровень амилазы в крови и моче.

При подозрении на ХП амилазу крови и мочи в стационаре рекомендуется исследовать по крайней мере троекратно. Первое исследование производится в первый день госпитализации; второе – после “микротравматизации”; третье – в день усиления болей. При таком подходе у 80-85% больных удается подтвердить диагноз путем обнаружения повышения активности фермента в крови или в моче.

Повышение амилазы в крови при нормальном уровне амилазы в моче может наблюдаться при почечной недостаточности. В этом случае при подозрении на острый панкреатит (обострение ХП) рекомендуется исследовать “амилазо-креатининовый коэффициент”.

Выводится этот коэффициент по формуле: клиренс амилазы / клиренс креатинина % = амилаза мочи / амилаза сыворотки? креатинин сыворотки / креатинин мочи? 100.

Смысл коэффициента: при остром панкреатите наблюдается преи­мущественный рост активности амилазы мочи, выделение креатинина чаще не меняется. Величины более 5,5% считаются характерными для острого панкреатита.

Уязвимое место амилазного теста – неспецифичность. Достаточно закономерно (за счет изоформ фермента) наблюдается повышение суммарной амилазной активности мочи и особенно сыворотки крови при заболеваниях легких, маточных труб, яичников, простаты, слюнных и слезных желез и др. Поэтому в диагностике острого панкреатита все большее значение придается другим ферментным тестам более специфичным для ПЖ, в первую очередь определению липазы.

Липаза (триацилглицерол-липаза) определяется иммуноферментным, также титрометрическим методом. При этом первый метод суще­ственно чувствительнее, чем второй. Определение липазы сыворотки при хроническом панкреатите – менее чувствительный, чем амилазный тест, тогда как при остром панкреатите он является диагностически более надежным.

Фосфолипаза А2. Закономерно повышается при остром панкреатите. Различные значения активности при отечной и некротической форме дают возможность использовать для определения тяжести острого панкреатита. Находит все большее применение в диагностике обострений ХП.

Панкреатическая эластаза-1 в сыворотке крови (определяется иммуноферментным методом) повышается в первые 48 часов после начала приступа острого панкреатита (обострении ХП) почти у 100% больных раньше, чем все остальные ферменты, а затем постепенно снижается. Период ее повышенной активности длится также дольше. Степень возрастания активности эластазы не зависит от формы панкреатита и в целом не соответствует степени деструкции ткани.

В последние годы выявления остроты воспалительного процесса в железе используются также: С- реактивный белок (иммунохимическое определение), ИЛ-1. Для определения тяжести обострения патологического процесса используются ИЛ-6, эндотоксин.

Трипсин сыворотки при биохимическом исследовании – чувствительный, но недостаточно специфичный тест. Иная оценка выносится диагностическому значению иммунореактивного трипсина, определяемого радиоиммунологическим или иммуноферментным методом. Таким путем определяется масса белка, а не ферментативная активность. Подобный подход устраняет помехи, вносимые антипротеазами сыворотки крови. Определение иммунореактивного трипсина сыворотки – достаточно специфический и чувствительный тест. Низкие показатели активности трипсина так же, как и показатели Р-изоамилазы, говорят о снижении внешнесекреторной функции железы. Обычно это наблюдается на фоне стеатореи и выраженных проявлениях панкреатита.

Методы исследования внешнесекреторной функции ПЖ

Основные методы исследования внешнесекреторной функции поджелу дочной железы:

– Исследование кала.

– Прямые тесты внешнесекреторной функции.

– Секретин-панкреозиминовый (или секретин-церулеиновый) тест.

Косвенные тесты внешнесекреторной функции, требующие дуоденальной интубации.

– ЛУНДТ-тест и его модификации.

Косвенные тесты внешнесекреторной функции, не требующие дуоденальной интубации.

– РАВА (ПАБК)-тест или бентираминовый тест.

– Иммунореактивный трипсин сыворотки крови.

– Тест с фекальной эластазой-1.

Исследование кала

Человек выделяет в сутки в среднем в нормальных условиях около 250 г кала. Полифекалия, характерная для внешнесекреторной недостаточности железы, определяется в тех случаях, когда вес кала превышает 400 г. Достоверные результаты бывают получены лишь при взвешивании кала в течение трех суток. Громоздкость, неудобство исследования затрудняет пока его широкое распространение.

Недостаточно широкое распространение получило определение стеатореи. Нормальным показателем считается выделение за сутки 7 г жира на диете, содержащей 100 г жира.

Микроскопическое исследование кала на жир и мышечные волокна позволяет выявить недостаточность протеаз и липолитических ферментов, недостаточность которых приводит к нарушению переваривания мяса и жиров. Простой и надежный метод недостаточно чувствителен для выявления легкой экзокринной недостаточности.

Стеаторея наблюдается у 30-35% больных хроническим панкреатитом средней тяжести и у 65-75% больных тяжелыми формами хронического панкреатита. Полифекалия и стеаторея не относятся к ранним проявлениям внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. В частности явные признаки недостаточности продукции липазы свидетельствует о поражении 70-90% паренхиматозных элементов ПЖ. В подобной ситуации нередко наблюдается снижение массы тела.

Таким образом, появляются основания для применения панкреатических ферментов.

Обнаружение панкреатической эластазы-1 в кале – новый неинвазивный тест для оценки экзокринной функции ПЖ. В норме содержание эластазы-1 в кале более 200 мкг/г кала.

Фермент не разрушается при прохождении по кишечному тракту и прием полиферментных лекарственных препаратов не влияет на его уровень. При развитии недостаточности экзокринной функции ПЖ активность эластатзы-1 в кале снижается. Снижение ее в фекалиях ниже 100 мкг/г наблюдается у 75% больных ХП, а при тяжелых формах ХП – у 100%. Рассматривается как чувствительный индикатор внешнесекреторной недостаточности.

Прямое исследование внешней секреции с помощью специальных зондов, с двумя обтураторами, предупреждающими затекание в двенадцатиперстную кишку желудочного и кишечного соков.

Секретин-панкреозиминовый тест

В связи с тем что чистый холецистокинин может вызывать побочные явления, для исследовательских целей используется октапептид-холецистокинин или церулеин. В ответ на введение секретина и панкреозимина ПЖ выделяет панкреатический секрет различных характеристик. Поэтому полное пред­ставление о внешнесекреторной функции железы дает лишь сочетанное исследование обоими раздражителями. При хроническом панкреатите секреция ферментов может понизиться раньше, чем секреция бикарбо­натов. При выраженных клинических проявлениях внешнесекреторной недостаточности ПЖ патологические изменения секретин-панкреозиминового теста наблюдаются у 85-90% обследованных. Ложно-положительные результаты наблюдаются при глютеновой болезни, циррозе печени, холестазах. Дороговизна секретина и панкреазимина, а также относительная сложность проведения ограничивают использование этого информативного исследования.

ЛУНДТ-тест. Получил достаточно широкое распространение. Используемый раздражитель, по мнению автора, вызывает продукцию эндогенных секретина и панкреозимина. Исследование начинается с введения дуоденального зонда. После достижения ДПК вводится раствор сорбита. Вслед за окончанием поступления желчи в ДПК, в момент, когда зонд достоверно находится в ДПК, больной выпивает смесь следующего состава: 13 г соевого масла (или 18 г оливкового масла), 15 г молочного порошка, 45 г глюкозы, 15 мл фруктового сиро па, дистиллированной воды до 300 мл. Дуоденальный сок собирают в течение 120 мин. До введения раздражителя в течение 30 мин откачивают сок (базальная секреция) и далее в течение 90 мин после введения раздражителя (стимулированная секреция).

Обычно в дуоденальном содержимом исследуется лишь трипсин. Нормальная концентрация трипсина 10-30 ед/мл. Снижение более чем до 8 ед/мл указывает на экзокринную недостаточность ПЖ. Патологические результаты регистрируются у 65-90% больных выраженными формами ХП. Ложно-положительные результаты отмечены при глютеновой болезни, у лиц с резицированным желудком и сахарным диабетом.

Беззондовое определение внешней секреции поджелудочной железы.

Об использовании с этой целью изоферментов амилазы, также трипсина сыворотки (радиоиммуннологический или иммунноферментный метод определения) говорилось выше. Точность и достоверность этих исследований оценивается очень различно.

РАВА- или ПАБК-тест – пептидный или бентираминовый тест (нагрузка трипептидом парааминобензойной кислоты). Вводимый внутрь трипептид парааминобензойной кислоты в количестве 1,0–2,0 г (в зависимости от возраста и массы тела) в тонкой кишке расщепляется при помощи хемотрипсина. 1 г вещества содержит 340 мг парааминобензойной кислоты. Процент отщепления парааминобензойной кислоты улавливается по выделению этого соединения с мочой. Мочу исследуют на протяжении 8 часов. За это время в норме выделяется не менее 50% принятой ПАБК. Прием панкреатических ферментов следует прервать за 5 дней до исследования. Сульфаниламиды, мясные консервы, сливы, брусника искажают результаты исследования. Прием парацетамола, левомицетина, фуросемида, лидокаина, поливитаминов, панкреатических ферментов, сульфонамидов и тиазидных диуретиков могут приводить к ложно-негативным результатам исследования. Кроме панкреатической недостаточности сниженное выделение ПАБК наблюдается при мальабсорбции, выраженной почечной недостаточности, тяжелом поражении печени, стаза желудка. В целом ПАБК-тест получил достаточно широкое рас­пространение.

Предложена модификация этого теста, заключающаяся в том, что регистрируют появление аминобензойной кислоты не в моче, а повышение ее в сыворотке крови. Таким образом, по мнению авторов модификации, существенно возрастает чувствительность теста.

Инструментальные методы диагностики хронического панкреатита

Инструментальные методы исследования поджелудочной железы приобрели первостепенное значение, особенно за счет методов визуали­зации железы, ее протоков и отчасти двенадцатиперстной кишки. К этим методам относятся ультразвуковые исследования (УЗИ), эндоско­пическая ультрасонография (ЭУС), компьютерно-томографическое иссле­дование (КТ), магниторезонансное исследование (МРТ), эндоскопи­ческая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ).

К прямым исследованиям ПЖ примыкают эндоскопические иссле­дования ДПК, желудка и пищевода. Сохраняет свое значение обзорная рентгенография брюшной полости для выявления кальцинатов ПЖ.

Обзорная рентгенография органов брюшной полости

Типичными рентгенологическими признаками ХП служит рассеяный кальциноз железы с характерной локализацией вблизи II пояснич­ного позвонка. Наиболее частая причина кальциноза – алкоголь, но ею могут стать также тяжелая форма белково-калорийной недостаточности питания, гиперпаратиреоз, наследственный и посттравматический пан­креатит.

Ультразвуковое исследование поджелудочной железы

УЗИ относится к необходимым исследованиям при подозрении на патологический процесс в поджелудочной железе, в частности на хрони­ческий панкреатит. Очень важна правильная подготовка к УЗИ исследованию. Рекомендуется использование симетикона для устранения метеоризма в кишечнике, часто затрудняющего проведение качественного УЗ-исследования.

Обычно для определения нижней границы тела и хвоста железы ориентиром служит селезеночная вена. Границы головки определяются соотносительно ДПК. Исследование можно считать полноценным, если визуализирован вирсунгов проток. Обычно это удается у 70-80% обследованных.

В пользу ХП наиболее часто свидетельствует увеличение эхогенной плотности железы, появление неровности контуров и изменение разме­ров. У части больных отмечается уменьшение железы, выявление каль­цинатов и различных деформаций протоков железы.

Различным вариантам ХП присуща различная картина.

При интерстицильно-отечном (подостром) варианте нередко отме­чается увеличение размеров железы, наличие участков низкой плотно­сти, явная нечеткость контуров железы за счет отека пара-панкреатической клетчатки.

Для паренхиматозного (рецидивирующего) варианта ХП характер­ны нормальные размеры железы, умеренное ее уплотнение, волнистость контуров.

Фиброзно-склеротический (индуративный) ХП протекает с выра­женным увеличением плотности железы, иногда с включением участков известковой плотности. Железа чаще в размерах неравномерно умень­шена. Нередки деформации и расширения крупных протоков железы.

При кистозной форме ХП выявляются мелкие кисты (до 15 мм в диаметре). Размеры железы нередко бывают увеличены. Часто отмеча­ются деформации и расширения протоков.

Для гиперпластического (псевдотумарозного) варианта характерны локальные изменения, чаще в области головки. На контуре железы определяется дополнительное образование. В зоне этого поражения участки уплотнения чередуются с небольшими зонами низкой плотно­сти, а также с выраженной деформацией протоков. Остальные отделы железы могут быть мало измененными.

УЗИ выявляет четкие изменения в железе у 70-75% больных ХП, поэтому метод неприменим для исключения заболевания.

Эндоскопическая ультрасонография

Позволяет избежать помех, создаваемых газом в кишечнике и жиро­вой тканью. Сочетание эндоскопии и ультразвукового исследования как в интрагастральной, так и в интрадуоденальной позиции оказалось диаг­ностически особенно плодотворным для выявления изменений в тер­минальной части общего желчного протока и вирсунгова протока.

При хронических билиарных панкреатитах используются для выяв­ления мелких камней (3 мм и меньше), особенно в расширенном общем желчном протоке, диагностически труднодоступных для ЭРПХГ. ЭУС может оказать помощь при дифференциальной диагностике псевдотуморозного панкреатита и карциномы ПЖ В целом, при ХП метод выявляет изменения железы у 80-85% больных.

Компъютерная томография поджелудочной железы

Компьютерная томография частично из-за дороговизны применяется в основном в случаях подозрительных в отношении возможной карци­номы ПЖ. При неосложненных формах хронического панкреатита диагностическая информация близка к таковой, полученной при ультразвуковом исследовании. Но, примерно в 5-15% данные КТ существенно превосходят данные УЗИ. Это превосходство особенно заметно при псевдоопухолевых и кистозных формах ХП, в выявлении очаговых некрозов железы. При карциномах ПЖ диагностическая эффективность при первом исследовании близка к 75-85%. Иногда опухоль, обнаруженная при ультразвуковом исследовании, не видна при компьютерной томографии. Бывают и обратные примеры. Поэтому у больных, подозрительных в отношении опухоли железы, при отрицательных результатах одного метода желательно выполнение второго вида исследования.

Биопсия ПЖ под контролем УЗИ или КТ.

Высокоинформативный метод, позволяет избежать диагностической лапаротомии. Показана при подозрении на опухоль.

Магнитно-резонансная томография.

Роль исследования при заболеваниях ПЖ растет. Чувствительность метода по выявлению фиброза железы повышает ее диагностическую ценность. В выявлении кальцификатов уступает УЗИ.

Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ) выполняется на установках последнего поколения. Этот относительно новый неинвазивный метод исследования позволяет достаточно наглядно визуализировать нормальные и патологически измененные панкреатические и желчные протоки. Область применения МРХПГ расширяется, в первую очередь за счет уточнения причин обструкции протоков, оставшихся нерасшифрованными при ЭРПХГ. Достаточно широко используется для выявления камней крупных желчных и панкреатических протоков, особенно мелких камней в значительно расширенных протоках. Используется при ургентном выполнении пункции поджелудочной железы.

Эндоскопическое исследование двенадцатиперстной кишки, желудка и пищевода

Исследование позволяет выявить ряд признаков, свидетельствующих о возможных патологических процессах в поджелудочной железе.

Экзогастральная деформация (выбухание) задней стенки тела желудка – симптом т.н. панкреатического “порога” – рассматривается часто как свидетельство увеличенной в размерах железы.

Признаки воспаления слизистой и дискинезии постбульбарного отдела ДПК.

Болезненность при проведении дуоденоскопа в постбульбарную часть ДПК.

Выявление признаков дуоденального папиллита часто ассоциированного с хроническим панкреатитом.

При эндоскопическом исследовании нередко выявляются спутники ХП – гастродуоденальные язвы и рефлюкс-эзофагит.

Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография.

ЭРПХГ – комбинированное рентгено-эндоскопическое исследование, считается золотым стандартом, поскольку ее чувствительность составляет 90%, а специфичность 100%, остальные методы визуализации ПЖ оценивают, сравнивая с ЭРПХГ.

При этом методе исследования через эндоскоп под контролем зрения в фатеров сосок вводится тонкий катетер, а через катетер – рентгено-контрастный раствор. Различные положения катетера в ампуле общего желчного протока дают возможность (вернее увеличивают вероятность) введения контраста либо в общий желчный, либо в вирсунгов протоки. Успешная катетеризация наблюдается в 70-90%.

Показанием для проведения ЭРПХГ является в первую очередь подо­зрения на карциному ПЖ или тяжелые формы хронического панкреатита, которые в дальнейшем предполагается оперировать – особенно панкреатиты у больных после операции на желчном пузыре и протоках, панкреатиты, протекающие с упорным болевым синдромом и похуданием. К показаниям относятся также псевдо-опухолевые формы ХП. При ХП средней тяжести показания к проведению ЭРПХГ более чем относительны. Сужение показаний к проведению ЭРПХГ объясняется прежде всего относительной частотой осложнений, из которых главные:

а) развитие острого панкреатита;

б) активизация инфекции в желчных путях.

Не последнюю роль также играет отсутствие четкой конструктивной информации у 20-40% обследованных. Оценка значения результатов ЭРПХГ при ХП значительно колеблется. Большинство исследователей с момента появления КТ и магнитно-резонансной холангиопанкреатографии и особенно эндоскопической ультрасонографии реже используют эту методику.

Комплексная оценка обобщена в Кембриджской классификации структурных изменений ПЖ.

Кембриджская шкала диагностики хронического панкреатита, осно­ванная на данных РХПГ, КТ и УЗИ.

– Нормальная ПЖ : нормальные размеры (30мм-20мм-10мм), ровные контуры, гомогенная паренхима ПЖ, главный панкреатический проток (ГПП) = 2 мм.

– Сомнительные структурные изменения ПЖ : ГПП без патологии, менее 3 измененных боковых протоков, размеры ПЖ в пределах 1-2 норм, неоднородная паренхима ПЖ.

– Небольшие структурные изменения ПЖ : ГПП без патологии, более 3 измененных боковых протоков; два или более признаков: ГПП = 2-4 мм, незначительное увеличение ПЖ, неоднородная паренхима, нечеткие контуры ПЖ.

– Умеренные структурные изменения ПЖ : ГПП и боковые ветви протока изменены, мелкие кисты (менее 10 мм), неровные контуры ПЖ, повышение эхогенности стенки ГПП.

– Значительные структурные изменения ПЖ : ГПП изменен, 3 измененных боковых протоков, один или более следующих признаков: кисты более 10 мм в диаметре, камни, внутрипротоковые дефекты наполнения, обструкция или стриктуры ГПП, значительная неравномерность или дилатация ГПП.

Ангиография поджелудочной железы.

С помощью ангиографии удается довольно хорошо контрастировать сосуды ПЖ. При наличии хронического панкреатита выявляются:

а) изменение размеров и конфигурации органа;

б) участки гиперваскуляризации;

в) признаки затрудненного оттока крови по селезеночной вене, сдавленной увеличенной ПЖ с развитием подпеченочной формы портальной гипертензии.

Раньше целиакография в специализированных гастроэнтерологических отделениях у больных ХП выполнялась достаточно часто. Сейчас с появлением УЗИ и КТ эта диагностическая процедура проводится редко. Обычно к ней прибегают при сочетании ХП со спленомегалией, когда можно предполагать подпеченочную форму портальной гипертензии. В этих же случаях для оценки состояния портального кровотока необходимо выполнить ультразвуковую допплерографию воротной и селезеночной вен.

При подозрении на наличие у больных ХП абдоминального ишемического синдрома целесообразно также с помощью ультразвуковой доплерографии исследовать брюшной отдел аорты и чревный ствол.

Дифференциальная диагностика

Исключение синдромо-сходных заболеваний остается необходимым этапом диагностики ХП.

К синдромо-сходным заболеваниям в первую очередь относятся гастродуоденальные язвы, заболевания тонкой кишки, поражения нижне-грудного отдела позвоночника с корешковым синдромом, карциномы желудка, поджелудочной железы, почек, поперечно-ободочной кишки. Определенные сложности представляет дифференциальная диагностика ХП с внешнесекреторной недостаточностью и заболеваний тонкой кишки, протекающих с синдромом мальабсорбции (целиакия, узелковая лимфоидная гиперплазия тонкой кишки, болезнь Уиппла, хронический энтерит). В пользу ХП свидетельствуют: сравнительно легкая коррекция поносов ферментными препаратами (креон, панцитрат и др.), положительный амилазный тест в начале обострения заболевания, изменение структуры железы по данным УЗИ, патологические данные ПАБК-теста (бентираминовой пробы) и отрицательные данные Д-ксилозного теста.

Каждый больной с упорными болями и похуданием обследуется под онкологическим углом зрения. Особенно сложна дифференциальная диагностика ХП с карциномой ПЖ. В первую очередь это касается гиперпластических (псевдоопухолевых) вариантов ХП. У 30% больных с первоначально предполагаемым гиперпластическим ХП в дальнейшем, спустя 6-48 месяцев выявляется медленно растущая карцинома ПЖ. Та же закономерность выявляется у 5-7% больных с первоначальным диагнозом “кистозная” форма ХП. КТ, эндоскопическая УЗИ, МРТ и ЭРПХГ в этих случаях совершенно необходимы. Показана также прицельная биопсия железы, однако первая биопсия в случаях, где в дальнейшем доказана карцинома железы, в 30-40% опухолевого материала не выявляет.

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что диагностика ХП во многих случаях остается непростой задачей. Установлению диагноза способствует выявление ряда признаков, их сочетание. Типичные “панкреатогенные” поздние или ранние боли, возникающие после употребления алкоголя и/или пищевых погрешностей. Симптомы внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (полифекалия, стеаторея, отчасти потеря массы тела, дополнен­ные данными лабораторных тестов: ПАБК-тест, ЛУНДТ-тест, панкреатической эластазы-1 в кале и др.). Признаки воспалительно-дистрофического процесса в железе (положительные амилазный и липазный тесты, выполненные на высоте болевой атаки). Характерные изменения структуры поджелудочной железы и ее протоков (УЗИ, КТ, ЭРПХГ, МРХПГ). Важное значение в распознавании ХП имеют в большинстве случаев изменения постбульбарного отдела ДПК и большого дуоденального сосочка, определяемых с помощью эндоскопии, а также измерения давления в ДПК. Сочетание этих признаков приобретают особенно важное диагностическое значение после исключения синдромо-сходных заболеваний.

Общие принципы лечения

В последние годы усовершенствованы основные лечебные меропри­ятия, проводимые при ХП. Это касается прежде всего этиотропной направленности лечения. В настоящее время существенно большее зна­чение придают режиму абстиненции при алкогольном и строгому соблюдению диеты при билиарном хроническом панкреатите. Диету рассматривают как метод предупреждения провоцируемой миграции мелких желчных камней. При проведении этих мероприятий отчетливое улучшение состояния наблюдается примерно у 2/3 больных. В большинстве случаев обострение хронического панкреатита купи­руют с помощью консервативной терапии: используют средства для снижения функциональной активности ПЖ непрямыми методами (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н 2 -рецепторов, антациды), при наличии пери-панкреатита – антибактериальные средства. После стихания обострения применяют ферментные препараты (панкреатин). Немного более 20% больных, поступающих в стационар в связи с обострением ХП, оказываются резистентными или относительно резистентными к консервативной терапии. Половина из них не соблюдает диеты и режима абстиненции даже в стационаре. Предлагать им операцию не следует. Другая половина выполняет все или большинство рекомендаций и все же улучшение не достигается. У этой группы больных имеются показания к хирургическому лечению.

Консервативное лечение

Консервативное лечение ХП можно разделить на три этапа.

Первый – оказание неотложной помощи больному с тяжелым обострением ХП, приближающегося по симптоматике к острому панкреатиту.

Второй – оказание помощи при обострении хронического воспа­лительного процесса в поджелудочной железе, не достигающего степени острого панкреатита.

Третий – поддерживающая терапия после стихания явлений обострения.

1. Неотложная помощь больному с тяжелым обострением ХП. Харак­терными проявлениями болезни обычно оказываются упорные боли в верхней половине живота, нередко сопровождающиеся рвотой и сим птомами общей интоксикации. Оценить тяжесть состояния таких больных и установить прогноз помогают критерии Рансона (табл. 3).

Таблица 3. Критерии тяжести панкреатита по Рансону (S. Ranson, 1974)

Критерий			Значение показателя
При поступлении
		старше 55 лет (при ЖКБ-старше 70 лет)
Лейкоциты в периферической крови
Глюкоза сыворотки крови		>200 мг/дл
ЛДГ сыворотки крови		>350 ЕД/дл (норма 100 ЕД/дл)
АсАт сыворотки крови		>250 ЕД/дл (норма 40 ЕД/дл)
Амилаза сыворотки крови		Более чем 10-15-кратное повышение
Через 48 часов после поступления
Гематокрит	Снижен более чем на 10%
Остаточный азот в сыворотке крови	Повышение более чем на 5мг%
Кальций в сыворотке крови	Снижение до 7,9 мг% и более
Артериальное РО2	Менее 60 мм рт.ст
Секвестрация жидкости

К факторам, отягощающим течение и прогноз болезни, следует доба­вить стойкую тахикардию, гипотонию (АД ниже 90 мм рт. ст.), умень­шение диуреза с гиперкреатинемией (уровень креатина более 120-180 ммоль/л). Последний показатель особенно важен при тяжелом тече­нии панкреатита.

Принципы неотложной помощи больным этой группы: Уменьшение до минимума функциональной активности ПЖ: голод, удаление содержимого желудка с помощью постоянного отсоса через назогастральный зонд, прием ингибиторов протонной помпы, антацидов или блокаторов Н 2 -рецепторов второго-третьего поколения, внутривенное введение сандостатина.

Борьба с отеком ПЖ и парапанкреатической клетчатки (маннитол, фуросемид и др.).

Уменьшение интенсивности болей (растворы парацетамола, анальгина или наркотических анальгетиков, часто в сочетании со спазмолитическими средствами).

Коррекция водно-электролитного баланса (изотонический раствор натрия хлорида, раствор Рингера, растворы глюкозы низкой концен­трации);

Предупреждение инфекционных осложнений или борьба с ними с помощью антибиотиков (цефуроксим, цефобид, ципрофлоксацин, офлоксацин и др.).

2. Терапия при обострениях ХП, панкреатита, не достигших степени острого.

Диета. Больные, у которых часто возникают рецидивы панкреатита, очень чувствительны к характеру питания. При тяжелых обострениях ХП, обычно протекающих с ночными болями и рвотой, целесообразно прибегнуть к голоданию в течение 1-3 суток, корригируя водно-электро­литный баланс парентеральным введением раствора Рингера, глюкозы и др. После уменьшения выраженности болей и прекращения рвоты возвращаются к пероральному питанию. Обычно начинают с диеты №5п -1 или 2, далее переходят на 5п – 3 вариант.

В период обострения потребление жира уменьшают до 70-80 и даже 50 г в сутки, белка – до 100-110 г, питание пяти- или шестиразовое. При подборе продуктов обращают внимание на их характеристики, в частности рекомендуют приготовление блюд из парного мяса, живой рыбы. В первые дни обострения желательно употреблять слизистые супы, домашний творог, жидкие каши, мясные тефтели и фрикадельки, подсушенный хлеб или белые сухари.

Медикаментозное лечение основано на сочетании холино- и спаз­молитических препаратов с ингибиторами протонной помпы, либо антацидами и блокаторами Н 2 -рецепторов, анальгетиками, ферментными и антиферментными препаратами.

Купирование боли

Часто спазмолитики и ненаркотические анальгетики оказываются неэффективными.

Папаверина гидрохлорид в/в или в/м 2 мл 2% раствора 2–4 раза в сут или

Метамизол в/м 2 мл 50% раствора 3–4 раза в сут или

Парацетамол внутрь 500 мг 3–4 раза в сут

В этом случае встает вопрос о назначе­нии наркотических анальгетиков, вплоть до морфина. Назначают диету с ограничением жира и белка, прием антацидных ЛС (для уменьшения стимуляции ПЖ).

Гидроокись алюминия и гидроокись магния внутрь 15,0 мл за 30 мин до и через 1 ч после еды.

Боль можно облегчить приемом больших доз ферментов ПЖ. Попадание фер­ментов ПЖ (прежде всего трипсина) в двенадцатиперстную кишку по механизму отрицательной обратной связи вызывает уменьшение секреции ПЖ, снижение давления внутри протоков, что ведет к стиханию боли.

Для уменьшения боли применяют также холиноблокаторы.

Гиосцина гидробромид в/м 20 мг 1-2 раз в сут или

Платифиллин в/в или в/м 4 мг 1- 2 раз в сут

С целью уменьшения боли в ряде случаев назначают антидепрессанты.

Амитриптиллин внутрь 75-150 мг/сут

Если боль не купируется консервативным лечением, то при расширении протока ПЖболее 8 мм, у 70-80%облегчение может принести панкреатоеюностомия. Если проток ПЖ не расширен, показана дистальная панкреатоэктомия(при преимущественном поражении хвоста ПЖ) или операция Уиппла (при поражении в основном головки ПЖ). Альтернативой операции является чрескожная денервация сплетения введением алкоголя, однако эффект этой процедуры сохраняется лишь несколько месяцев. Весьма перспективным является эндоскопическое лечение под контролем эндоскопического УЗИ (дренирование псевдокист, невролиз солнечного сплетения).

Ферментная заместительная терапия

Для купирования недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ используют препараты экстрактов ПЖ. Показаниями к этому являются потеря массы тела, стеаторея, метеоризм. Выбор препарата для лечения панкреатита должен бытьоснован на следующих показателях:

– наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов – липаза и трипсин – быстро теряют активность в кислой среде: липаза при pH менее 4, трипсин – при рН менее 3, до попадания препарата в двенадцатиперстную кишку может разрушаться почти 92% липазы);

– отсутствие желчных кислот в составе препарата (желчные кислоты вызывают усиление секреции ПЖ, что обычно нежелательно при обострении панкреатита; кроме того, высокое содержание желчных кислот в кишечнике, которое создается при интенсивной ферментной терапии, вызывает хологенную диарею).

Оптимальным полиферментным препаратом является Панкреатин – ферментный препарат, содержит панкреатические ферменты – амилазу, липазу и протеазы, которые облегчают переваривание жиров, белков, углеводов что способствует их более полному всасыванию в тонкой кишке. Препарат компенсирует недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы и способствует улучшению процессов пищеварения. Таблетированный панкреатин выпускается в кишечнорастворимой лекарственной форме, удобной для приема внутрь.

– хроническом панкреатите любого происхождения (алкогольный, травматический, аутоиммунный, наследственный, лекарственный, тропический кальцифицирующий, идиопатический),

– муковисцидозе,

– сужении протока поджелудочной железы, например, при наличии опухоли или желчных камней,

– полной или частичной резекции поджелудочной железы и панкреатодуоденэктомии,

Целью лечения препаратом панкреатина является достижение или поддержание нормальной массы тела и нормализация частоты дефекаций или консистенции кала. Длительность применения не ограничена. Она зависит от течения заболевания и определяется врачом.

Эффективность ферментной терапии повышается назначением не всасывающих антацидов или антисекреторных препаратов (блокаторы Н2-рецепторов, ИПП), а также препаратов симетикона.

Симетикон – стабильный поверхностно-активный полидиметилсилоксан. Он изменяет поверхностное натяжение пузырьков газа, находящихся в пищевой кашице и в слизи пищеварительного тракта, в результате чего они распадаются. Высвобождающиеся при этом газы могут затем всасываться стенкой кишки, а также выводиться под действием перистальтики кишечника.

Препарат рекомендован при повышенном газообразовании (вздутии живота, метеоризме), в качестве вспомогательного средства для диагностических исследований в области брюшной полости (рентгенологическое и ультразвуковое исследования). Симетикон можно также принимать после операций. Препарат принимают во время или после еды, если необходимо, перед сном.

Продолжительность терапевтического применения зависит от динамики жалоб. Помимо лекарственной формы в виде капсул по 40 мг, препарат выпускается в эмульсии 40 мг / 5 мл, которая не содержит сахар и поэтому подходит больным диабетом и пациентам с нарушением питания, на прием показаны от 2 до 20 мерных ложек (в зависимости от показаний). Противопоказанием является индивидуальная непереносимость к компонентам препарата. Препараты в капсулах применяются от 80 до 320 мг в сутки.

При клинически выраженной недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ обычно не удается полностью устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов. Критериями адекватности подобранной дозы пищеварительных ферментов являются увеличение массы тела, нормализация стула (менее 3 раз в день), уменьшение вздутия живота, улучшение общего самочувствия.

Коррекция витаминной недостаточности

При тяжелой стеаторее дополнительно назначают жирорастворимые витамины (A, D, Е, К), а также группы В.

Лечение нарушений внутрисекреторной функции ПЖ

При хроническом панкреатите лечение нарушений внутрисекреторной функ­ции ПЖ аналогично лечению сахарного диабета другого происхождения, однако, учитывая наклонность к гипогликемии и энергетическую недостаточность у этих больных, ограничение поступления углеводов с пищей нежелательно. Следует соблюдать осторожность при назначении инсулина, поскольку сопутствующее по­ражение печени и продолжающееся употребление алкоголя повышают риск развития гипогликемии.

Плазмозамещающая и дезинтоксикационная терапия

Полиглюкин в/в 400 мл/сут или Гемодез в/в 300 мл/сут или

Альбумина р-р в/в 10% 100 мл/сут или

Глюкозы р-р в/в 5-10% 500 мл/ сут

Ошибки и необоснованные назначения

До настоящего времени широко распространено использование ингибиторов протеаз для лечения хронического панкреатита на различных стадиях. Тем не менее, в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях показана неэффективность этих ЛС.

Прогноз

При хроническом панкреатите, в отличие от острого отсутствуют какие-либо общепринятые прогностические критерии. Прогноз для жизни больного при хроническом панкреатите определяется возможным развитием осложнений, при которых требуется хирургическая коррекция (и которые сопровождаются соответственной интраоперационной летальностью). Прогноз в отношении качества жизни определяется развитием хронической боли и тяжестью недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ в исходе заболевания.

Список литературы:

l.Lankisch P.G., Buchler М., Mossner J., Muller-Lissner S. A primer of pancreatitis Springer-Verlag; 1997.

2. DiMagno E.P. Patterns of human exoc­rine pancreatic secretion and fate of human pancreatic enzymes during aboral transit. In: Lankisch P.G., editor. Pancre­atic enzymes in health and disease. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag. 1991; p. 1-10.

3. DiMagno E.P. Future aspect of enzyme replacement therapy. In: Lankisch P.G, editor. Pancreatic enzyme in health and disease. Berlin, Heidelberg Springer -Verlag. 1991; p, 209-14.

4. Lendrum R. Chronic pancreatitis. In: Misiewicz J.J., Pounder R. E editors. Diseases of the gut pancreas. Oxford, London, Boston, Melbourne, Paris, Berlin, Blackwell scientific publication.1994. ;1:441-53.

5.McMahon M.J. Acute рапcrеatitis. In:Misiewicz J.J., Pounder R.?… C.W., editors. Diseases of the gut and pancreas. Oxford, London, Edinburg, Melbourne, Paris, Berlin, Vienna: Blackwell scientific publication. 1994; 1: 427-40.

6. А.В. Калинин, А.И. Хазанов, Н.П. Потехин и соавт. Хронический панкреатит: этиология, классификация, клиника, диагностика, лечение и профилактика. – Учебно-методическое пособие. – М.: ГИУВ МО РФ, ГВКГ им. Бурденко, 2006, с 50.

Хронический панкреатит - воспаление поджелудочной железы, характеризующееся длительным течением, постепенным замещением паренхимы органа соединительной тканью и развитием недостаточности экзокринной и эндокринной функции железы.

Этиология и патогенез

Самой частой причиной хронического панкреатита у взрослых является алкоголизм. Реже встречается наследственный панкреатит, панкреатит, связанный с , закупоркой главного протока поджелудочной железы камнем, опухолью или рубцовым стенозом, развившемся после тяжелого острого панкреатита. Патоморфологической основой хронического панкреатита являются преципитация ферментов внутри протоков, обусловливающая их закупорку и расширение, и диффузная деструкция ацинарного аппарата, которая в сочетании с прогрессирующим воспалением приводит к атрофии и фиброзу в протоковой системе железы. В некоторых белковых протоках развивается кальциноз (микро- и макролитиаз).

Симптомы

Проявления хронического панкреатита зависят от его форм. Различают следующие клинические формы:

• болевую (обструктивную),
• рецидивирующую (кальцифицирующую),
• воспалительную (паренхиматозную),
• латентную (безболевую).

Болевая форма рассматривается как классическая, для которой характерна боль в эпигастральной области, иррадиирующая в спину. Опоясывающая боль и боль в левом подреберье встречается у 1/3 больных. Нередко боль наблюдается в правом подреберье и по всему верхнему отделу живота, локализуется в глубине живота и иррадиирует в верхний отдел грудной клетки или в правый бок. Она усиливается после приема алкоголя и приема пищи, богатой жирами, и не купируется антацидами. Боли могут быть мучительными, приобретают острый характер, что требует применения наркотиков.

Рецидивирующий хронический панкреатит проявляется симптоматикой, сходной с таковой при остром панкреатите, но боль при нем может быть преходящей, а иногда она отсутствует. При латентной форме боль бывает слабой или даже отсутствует.

Часто больные с хроническим панкреатитом жалуются на плохой аппетит, тошноту, обусловленные дискинезией нисходящего отдела двенадцатиперстной кишки и дуоденостазом, отрыжку и рвоту при сильных болях. У многих больных нарушается функция кишечника, связанная с неполноценной секрецией ферментов и бикарбонатов. В результате нарушается внутриполостной гидролиз в тонкой кишке, что проявляется вздутием живота и поносом, чередующимся с запорами. Появляются и другие признаки мальабсорбции, приводящие к уменьшению массы тела. Прогрессирование внешнесекреторной недостаточности приводит к полифекалии и появлению жирного вида стула (стеаторея).

Разрушение островковых клеток сопровождается эндокринной недостаточностью, которая имеет клинические проявления . Но у больных с хроническим панкреатитом обычно не развиваются кетоацидоз, нефропатия и диабетические поражения сосудов.

Состояние больных обычно удовлетворительное. При осмотре у некоторых больных выявляют , обусловленную частичной обструкцией общего желчного протока отечной, фиброзной головкой поджелудочной железы и непроходимостью двенадцатиперстной кишки. При пальпации живота лишь у половины больных определяется локальная болезненность в области поджелудочной железы, но саму железу пропальпировать не удается. Возможна болезненность в точках Мейо-Робсона и Малле-Ги.

Классическая триада: кальциноз поджелудочной железы, стеаторея и сахарный диабет - позволяет диагностировать хронический панкреатит, но она выявляется у 1/3 больных.

Диагностика

Лабораторные исследования

Лабораторные исследования включают определение ферментов поджелудочной железы и оценку экзокринной функции поджелудочной железы.

Определение ферментов поджелудочной железы

Наиболее распространенным диагностическим тестом является изучение активности (содержания) амилазы в крови и моче. Содержание амилазы в крови начинает повышаться через 2-12 часов от начала обострения, достигает максимума через 20-30 часов, нормализуется при благоприятном течении заболевания через 2-4 суток. В моче содержание амилазы начинает повышаться через 4-6 часов от начала обострения, а через 8-10 часов может нормализоваться.

При обострении хронического панкреатита происходит повреждение проксимальной части канальца нефрона, сопровождающееся снижением реабсорбции амилазы и увеличением почечного клиренса, что является дополнительной причиной гиперамилазурии. На этом основано определение клиренсов амилазы и креатинина. Но у некоторых больных при обострении панкреатита активность амилазы в крови и в моче остается нормальной, т.к. у таких больных изменение активности фермента происходит на фоне исходного низкого уровня, обусловленного фиброзными изменениями паренхимы.

Следует помнить, что амилаза не является панкреатоспецифическим ферментом и может повышаться при перфорации язвы, перитоните, тромбозе брыжеечных артерий, паротите, почечной недостаточности, внематочной беременности, остром аппендиците, раке легких, диабетическом ацидозе, употреблении сульфаниламидов, тиазидовых диуретиков, пероральных контрацептивов.

Более чувствительными тестами при диагностике хронического панкреатита является определение активности трипсина и плазменных ингибиторов (α-1-антитрипсина и α-2-макроглобулина). Дольше активированного трипсина в крови циркулирует трипсиноген, содержание которого в крови используют при гиперферментемических панкреатитах.

Определенное диагностическое значение имеет исследование в крови фермента фосфолипазы А2 типа 1, являющегося панкреатоспецифическим. Определяют активность фермента биохимическим, иммунофлюорометрическим и радиоиммунологическим методами. Активность фосфолипазы А2 типа 1 повышается в крови раньше и удерживается дольше, чем увеличение активности амилазы.

В настоящее время предложен иммуноферментный метод исследования активности человеческой эластазы (ELISA, enzyme-linced immonosorbent assaу). Активность этого фермента повышается раньше, чем уровень других ферментов, и удерживается дольше (10-12 дней).

Оценка экзокринной функции поджелудочной железы

Секретиновый тест используют для оценки экзокринной функции поджелудочной железы. При проведении этого теста вводят зонд в двенадцатиперстную кишку и собирают сок поджелудочной железы после ее внутривенной стимуляции секретином или секретин-панкреозимином. Хронический панкреатит можно предположить, если объем дуоденального содержимого нормальный (более 2 мл/кг), а уровень бикарбоната низкий (менее 90 мэкв/л). Но этот тест в большинстве больниц неосуществим из-за высокой стоимости стимуляторов.

Внешнесекреторная функция поджелудочной железы может быть определена по содержанию химотрипсина в кале. Чувствительность метода варьирует в пределах 45-100%. Широко используется также иммуноферментный метод определения эластазы 1 в кале больных, которая высоко специфична для поджелудочной железы.

Стеаторея выявляется с помощью качественного копрологического исследования при соблюдении стандартной диеты (например, диета Шмидта - 105 г белка, 135 г жира, 180 г углеводов). Повышенное содержание в кале нейтрального жира и мыл при малоизмененном содержании жирных кислот свидетельствует о внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы. Тяжесть стеатореи может быть определена с помощью количественного определения жира в кале. В норме после приема 100 г жира с пищей за сутки выделяется до 7 г нейтрального жира и жирных кислот. При нарушении внешнесекреторной функции поджелудочной железы в кале увеличивается количество жира.

Инструментальные исследования

При рентгенологическом исследовании выявляют характерный рентгенологический признак хронического панкреатита - рассеянный кальциноз железы, свидетельствующий о ее грубом нарушении и исключающий необходимость проведения скринингового теста. Кальциноз развивается обычно при хроническом алкоголизме, но может быть при гиперпаратиреозе, посттравматическом панкреатите и опухоли островковых клеток.

Компьютерная томография (КТ) повышает возможности диагностики хронического панкреатита, особенно с использованием контрастных средств. Но КТ применяется главным образом для исключения медленно растущей карциномы железы.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет диагностировать заболевание у 85-90% больных, исключить псевдокисты и рак и выявить кальциноз или расширения протоков железы.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРПХГ) позволяет выявить стеноз протоков и определить локализацию обструкции, обнаружить структурные изменения мелких протоков, внутрипротоковые кальцинаты и белковые пробки. При проведении ЭРПХГ возможно развитие осложнений острого панкреатита, холангита, сепсиса, аллергических реакций и др., частота которых колеблется от 1 до 35%. Летальность составляет около 1%. С помощью ЭРПХГ невозможно оценить изменения паренхимы железы.

Эндоскопическое исследование (эзофагогастродуоденоскопия) является необходимой для ЭРПХГ и позволяет:

• осуществить эндоскопический осмотр панкреатического протока;
• провести селективный забор панкреатического сока для ферментного исследования;
• исследовать состояние дуоденального сосочка;
• выявить заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, являющиеся возможной причиной развития хронического панкреатита.

Лечение

Лечение хронического панкреатита основано на сочетании диеты и медикаментозной терапии.

Диета . При обострении хронического панкреатита, протекающего с гиперферментемией, в первые 3 дня назначают голод и рекомендуют жидкость (щелочная минеральная вода без газа, отвар шиповника, некрепкий чай) по 200 мл 5-6 раз в сутки. С 3-го дня назначают малокалорийную, содержащую физиологическую норму белка диету с резким ограничением жира и углеводов с последующим постепенным переходом на лечебный стол № 5а.

Устранение болевого приступа . Медикаментозная терапия направлена на купирование болевого приступа. Назначают 50% раствор анальгина и 2% раствор папаверина по 2 мл или 5 мл баралгина. При отсутствии эффекта в течение 3-4 часов вводят внутривенно 2,5-5 мг дроперидола с 0,05-0,1 мг фентанила. Наркотические средства назначают при выраженном болевом приступе, не купирующемся указанными препаратами.

Снижение активности поджелудочной железы . С целью снижения синтеза стимуляторов активности поджелудочной железы (холецистокинина и секретина), продуцируемых желудком, применяют блокаторы протонной помпы (омепразол 20-40 мг 1-2 раза/сут или ланзопразол 30 мг 1-2 раза/сут) и Н 2 -блокаторы (зантак 50-100 мг 4 раза/сут или квамател 20 мг 4 раза/сут). Для уменьшения экзокринной и эндокринной секреции поджелудочной железы, а также секреции гастрина, соляной кислоты, холецистокинина и секретина рекомендуется подкожное введение синтетического аналога сомастатина - октреотида 100 мкг 3 раза в сутки в течение первых 5 дней. Если возникают побочные эффекты (боли в животе, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, стеаторея и др.), рекомендуется уменьшить дозу препарата или его отменить и назначить ферментные препараты.

Дезинтоксикационная терапия . В качестве дезинтоксикационной терапии и предупреждения гиповолемического шока внутривенно вводят полиглюкин 400 мл в сутки, гемодез 300 мл/сут, 10% раствор альбумина 100 мл/сут, 5-10% раствор глюкозы 500 мл/сут с адекватным количеством инсулина.

Ферментные препараты . Комплекс медикаментозного лечения хронического панкреатита включает пищеварительные ферменты, основным компонентом которых является экстракт железы - панкреатин. Ферменты назначают для купирования боли и в качестве заместительной терапии при внешнесекреторной панкреатической недостаточности. Существует несколько групп ферментных препаратов, подразделение которых связано с комбинацией входящих в их состав компонентов:

• экстракты слизистой оболочки желудка, действующим веществом в них является пепсин (абомин, пепсидил, ацидин-пепсин);
• панкреатические энзимы, в состав которых входят амилаза, липаза и трипсин (креон, панкреатин, мезим-форте, панкурмен, трифермент, пангрол);
• препараты, содержащие панкреатин, компоненты желчи, гемицеллюлозу (фестал, дигестал, панстал, энзистал);
• комбинированные ферменты: панзинорм-форте - комбинация липазы, амилазы, трипсина, химотрипсина, холевой кислоты и гидрохлоридов аминокислот;
• ферменты, содержащие лактазу (лактраза).

Препаратами первого выбора являются креон и мезим-форте, которые при хронических панкреатитах с внешнесекреторной недостаточностью назначают пожизненно. С целью предупреждения инактивации препаратов в двенадцатиперстной кишке рекомендуется сочетать их прием с антацидами, содержащими гидроокись алюминия (маалокс, фосфалюгель, альмагель), по 1 дозе за 15 мин до и через 1 час после еды или Н 2 -блокаторами.

Спазмолитики . При гипермоторных нарушениях желчного пузыря назначают спазмолитики (мебеверин (дюспаталин), галидор, но-шпа, папаверин и др.), при гипомоторных - прокинетики (эглонил, домперидон, цизаприд и др.) в терапевтических дозах.

Антибактериальная терапия . Обострения хронического панкреатита, сопровождающиеся активацией инфекции в билиарной системе и воспалением дуоденального сосочка, нарушающим отток желчи и панкреатического секрета, являются показанием для проведения антибактериальной терапии. Назначают полусинтетические пенициллины, препараты тетрациклинового ряда, цефалоспорины, макролиды, выделяющиеся с желчью. Подбор препарата, дозы и продолжительность курса лечения определяются индивидуально.

Тактика лечения :

• После купирования анальгетиками выраженного болевого синдрома с 4-го дня от начала лечения рекомендуется дробное питание с ограничением животного жира. Приемы пищи следует делать частыми и небольшими по объему (не более 300-350 г).
• При экзокринной недостаточности низкожировая диета (30-40 г/сут) является обязательной, даже если используются панкреатические ферменты. Для обеспечения достаточной калорийности рациона питания используются растительные жиры, которые хорошо переносятся больными.
• В суточном рационе питания даже при нарушении углеводного обмена должны преобладать углеводы (гречневая крупа, коричневый рис и т.п.), а содержание протеина должно составлять 80-120 г в виде легко перевариваемых продуктов (молочные продукты, яйца, нежные нежирные сорта мяса и рыбы).
• Перед каждым приемом пищи назначают полиферментный препарат креон (1-2 капсулы) или панцитрат (1-2 капсулы). Постепенно отменяют анальгетики и уменьшают инфузионную терапию.

Течение и прогноз

Течение и прогноз болезни зависят от адекватности назначенной терапии и выполнения больными рекомендаций, предписанных врачом. Течение хронического панкреатита характеризуется частыми рецидивами, приводящими к инвалидизации. Поэтому все больные должны быть под диспансерным наблюдением терапевта и гастроэнтеролога в поликлинике (повторный осмотр и обследование в амбулаторно-поликлинических условиях при неосложненном варианте течения хронического панкреатита - дважды в год с проведением УЗИ и исследований на состоятельность внешнесекреторной функции поджелудочной железы).

Десятилетняя выживаемость при хроническом алкогольном панкреатите более 80%, но только при условии, что пациент прекращает употреблять алкоголь, и менее 40%, если продолжает пить. При длительном сроке заболевания (20-25 лет) смертность составляет 50%. Кистозный, гиперпластический и фиброзно-склеротический варианты хронического панкреатита имеют худшее течение и прогноз.

Результаты длительного наблюдения за больными с хроническим панкреатитом показали, что строгое соблюдение режима и диеты, полный отказ от алкоголя, обязательное следование врачебным рекомендациям, своевременное хирургическое вмешательство по поводу хронического калькулезного холецистита и патологии большого сосочка 12-перстной кишки заметно уменьшают частоту обострений, переводят процесс в редко рецидивирующий вариант с медленным прогрессированием. У части больных удается добиться стойкой ремиссии и улучшения состояния.

С появлением препарата октреотида (сандостатина) стал менее мрачным прогноз тяжелых обострений, а использование его у пациентов, оперированных на желудке, желчном пузыре и самой поджелудочной железе, существенно снизило число послеоперационных осложнений со стороны поджелудочной железы. Несмотря на то, что полного выздоровления при хроническом панкреатите никогда не наступает, тем не менее своевременная профилактика рецидивов заболевания и современный комплекс фармакологических препаратов позволяет сделать прогноз хронического панкреатита благоприятным в 70-80% случаев, а само заболевание курабельным.

Хронический панкреатит - это группа вариантов заболевания поджелудочной железы, для которых характерно наличие в поджелудочной железе очаговых некрозов на фоне сегментарного фиброза с ухудшением функций железы различной степени выраженности. Прогрессирование хронического панкреатита приводит к появлению и развитию атрофии (истощению) железистой ткани, фиброзу и замещению соединительной тканью клеточных элементов паренхимы поджелудочной железы.

Основные причины хронического панкреатита:

1) употребление алкоголя – алкогольный панкреатит (чаще у мужчин старше 35 лет) в дозе более 20–80 мг этанола/сут. на протяжении 8–12 лет. Белковая диета и курение еще более усугубляют при этом течение панкреатита;
2) болезни желчных путей и двенадцатиперстной кишки – билиарный панкреатит (чаще у женщин);
желчно–каменная болезнь является причиной хронического панкреатита в 35–56% случаев;
патология сфинктера Одди (стеноз, стриктуры, воспаление, опухоль);
дуоденит и язвенная болезнь. Так, язвенная болезнь 12-перстной кишки в 10,5–16,5% случаев является непосредственной причиной развития хронического панкреатита.

Хронический панкреатит, развивающийся при желчнокаменной болезни, холедохолитиазе, встречается чаще у женщин 50ти–60ти лет. Как правило, у таких больных имеются признаки метаболического синдрома: ожирение, гиперлипидемия, склонность к артериальной гипертензии, ИБС, нарушение толерантности углеводов, гиперурикемия и/или гиперурикозурия.

Эти 2 пункта наиболее вероятны и чаще всех становятся причинами хронического панкреатита. Наименее часто встречающиеся причины:

Боль может встречаться как при обострении, так и в фазу затихания хронического панкреатита. Она не имеет четкой локализации, возникая в верхнем или среднем отделе живота слева или посередине, отдает в спину, иногда принимает опоясывающий характер. Более чем у половины больных боли весьма интенсивные.

Локализация боли при хроническом панкреатите

Причины возникновения боли при хроническом панкреатите следующие:

1) острое воспаление поджелудочной (повреждение паренхимы и капсулы);
2) псевдокисты с перифокальным воспалением;
3) обструкция и дилатация панкреатического и желчного протока;
4) фиброз в области сенсорных нервов, приводящий к их сдавлению;
5) давление на окружающие нервные сплетения увеличенной поджелудочной железы;
- стеноз и дискинезия сфинктера Одди.
- Боли, связанные с псевдокистами и обструкцией протоков, значительно усиливаются во время или сразу после еды. Боли, как правило, опоясывающие, приступообразные. Значительно уменьшают боль антисекреторные препараты и препараты панкреатина (Панзинорм), которые снижают секрецию поджелудочной по механизму обратной связи.
- Воспалительные боли не зависят от приема пищи, локализуются, как правило, в эпигастрии, иррадиируют в спину. Купируются такие боли анальгетиками (НПВП, в тяжелых случаях – наркотические анальгетики)
- Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы приводит к избыточному бактериальному росту в тонкой кишке, что также является причиной болевого синдрома у значительной части больных хроническим панкреатитом. Эти боли обусловлены повышением давления в двенадцатиперстной кишке.

На поздних стадиях хронического панкреатита, с развитием фиброза, боли уменьшаются и через несколько лет могут исчезнуть. Тогда на первый план выходят проявления экзокринной недостаточности.

Симптомы внешнесекреторной недостаточности

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы проявляется нарушением процессов кишечного пищеварения и всасывания. Симптомы:

Понос (стул от 3 до 6 раз в сутки),
стеаторея (возникает при снижении панкреатической секреции на 10%, кал кашицеобразный, зловонный, с жирным блеском).
снижение веса,
тошнота,
периодическая рвота,
потеря аппетита.

Довольно быстро развивается синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, его симптомы:

Метеоризм,
урчание в животе,
отрыжка.

Позже присоединяются симптомы, характерные для гиповитаминоза - анемия, слабость, изменения кожи, волос, обмена веществ.

В основе внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы лежат следующие механизмы:

Деструкция ацинарных клеток, в результате чего снижается синтез панкреатических ферментов;
- обструкция панкреатического протока, нарушающая поступление панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку;
- снижение секреции бикарбонатов эпителием протоков железы приводит к закислению содержимого двенадцатиперстной кишки до рН 4 и ниже, в результате чего происходит денатурация панкреатических ферментов и преципитация желчных кислот.

Симптомы билиарной гипертензии

Синдром билиарной гипертензии выражается в механической желтухе и холангите и проявляется относительно нередко. До 30% больных в стадии обострения хронического панкреатита имеют преходящую или стойкую гипербилирубинемию. Причины синдрома – увеличение головки поджелудочной железы со сдавлением ею терминального отдела холедоха, холедохолитиаз и патология большого дуоденального сосочка (конкременты, стеноз).

Симптомы эндокринных нарушений при хроническом панкреатите

Выявляются примерно у трети больных. В основе развития этих нарушений лежит поражение всех клеток островкового аппарата поджелудочной, вследствие чего возникает дефицит не только инсулина, но и глюкагона. Это объяс­няет особенности течения панкреатогенного сахарного диабета: склонность к гипогликемиям, потребность в низких дозах инсулина, редкое развитие кетоацидоза, сосудистых и других осложнений.

Симптомы хронического панкреатита, обусловленные ферментемией

Интоксикационный синдром проявляется общей слабостью, снижением аппетита, гипотонией, тахикардией, лихорадкой, лейкоцитозом и повышением СОЭ.
Симптом Тужилина (симптом «красных капелек»): появление ярко-красных пятнышек на коже груди, спины, живота. Эти пятнышки представляют собой со­су­дистые аневризмы и не исчезают при надавливании.

Диагностика хронического панкреатита

Диагностика хронического панкреатита достаточно сложна и базируется на 3 основных признаках: характерном анамнезе (болевые приступы, злоупотребление алкоголем), наличии экзокринной и/или эндокринной недостаточности и выявлении структурных изменений поджелудочной железы. Нередко диагноз хронического панкреатита формируется после длительного наблюдения за больным, у которого имеются клинические признаки, позволяющие предположить наличие хронического панкреатита.

Лабораторная диагностика

Кровь на биохимию. Уровень амилазы, липазы сыворотки чаще остается нормальным или сниженным в период атаки панкреатита, что объясняется уменьшением числа ацинарных клеток, продуцирующих эти ферменты. При сочетании алкогольного панкреатита с алкогольной болезнью печени могут быть выявлены нарушенные функциональные печеночные тесты. В 5–10% случаев хронического панкреатита имеются признаки компрессии внутрипанкреатической части желчного протока, обусловленные отеком или фиброзом головки поджелудочной железы, что сопровождается желтухой, повышением уровня прямого билирубина и щелочной фосфатазы сыворотки.

Нарушение толерантности глюкозы развивается у 2/3 пациентов, сахарный диабет - у 30% больных хроническим панкреатитом.

Экзокринная недостаточность становится явной и легко обнаруживается при развитии синдрома нарушенного всасывания, при котором жир в кале можно определить качественным (окраска по Судану) или количественным методом. Секреторная недостаточность на более ранних этапах выявляется с помощью панкреатических функциональных тестов.

В клиническую практику для диагностики хронического панкреатита внедряется иммуноферментный метод определения эластазы-1 в сыворотке крови и кале больных, позволяющий оценить внешнесекреторную функцию поджелудочной железы.

Инструментальная диагностика хронического панкреатита

Инструментальные данные для подтверждения предположения о наличии хронического панкреатита можно считать довольно информативными. Используются:

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
- эндоскопическое ультразвуковое исследование, спиральная компьютерная и магнитно-резонансная томография поджелудочной железы.

ЭРХПГ позволяет выявить стеноз протока, локализацию обструкции, структурные изменения мелких протоков, внутрипротоковые кальцинаты и белковые пробки, однако при этом имеется высокий риск развития острого панкреатита

Дифференциальная диагностика панкреатита

Симптомы панкреатита относится к признакам «острого живота». Это значит, что необходимо отличить панкреатит от острой хирургической патологии брюшной полости, а именно: от прободной язвы; острого холецистита; кишечной непроходимости; тромбоза вен кишечника; инфаркта миокарда.

Прободная язва . Прободение (перфорация) язвы желудка либо кишечника отличается от острого панкреатита «кинжальной болью». Связана эта боль с проникновением желудочного или кишечного содержимого на брюшину, что вызывает рефлекторное напряжение передней брюшной стенки, или так называемый доскообразный живот. Для панкреатита это не характерно. Рвота при перфорации язвы бывает крайне редко. Больной лежит неподвижно. А пациент с панкреатитом беспокоен, мечется в постели. Обзорная рентгенограмма указывает на газ в брюшной полости при прободной язве. Окончательный диагноз выставляется на основе УЗИ или лапароскопии.

Острый холецистит . Бывает довольно тяжело отличить эти две патологии. Но в пользу холецистита будет говорить преимущественная локализация боли справа с иррадиацией в область правого плеча. При выполнении УЗИ можно определить локализацию воспаления, но стоит помнить, что панкреатит может сопутствовать холециститу.

Острая кишечная непроходимость . Боль при кишечной непроходимости схваткообразная, а при панкреатите боль постоянная, ноющая. На рентгенограмме при панкреатите будет раздут толстый кишечник, но без чаш Клойбера.

Мезотромбоз. Мезотромбоз чаще всего поражает пожилых людей с сердечно-сосудистой патологией. Симптомы при этом нарастают быстро, но они никак не связаны с приемом пищи. Разрешить сомнения поможет лапароскопия или ангиография.

Инфаркт миокарда . По прибытии в стационар стандартно проводится электрокардиография, отличить панкреатит от инфаркта миокарда не составит труда.

Лечение хронического панкреатита

Лечение неосложненного хронического панкреатита может проводиться в амбулаторных условиях под руководством врача гастроэнтеролога или терапевта.

Целью лечения хронического панкреатита можно считать решение нескольких задач:

Исключение провоцирующих факторов (алкоголь, лекарства, обструкция);
- облегчение боли;
- коррекция экзо- и эндокринной недостаточности;
- лечение сопутствующих расстройств.

Основными целями консервативного лечения являются прекращение или замедление прогрессирования хронического панкреатита и борьба с его осложнениями. В зависимости от степени выраженности болевого абдоминального синдрома, используется поэтапное лечение хронического панкреатита, которое может включать следующие составляющие:

Диета, дробное питание, жиры менее 60 г/сут.
- Панкреатические ферменты (панкреатин, креон, мезим, панзинорм, фестал, пензитал, энзистал) + H2-блокаторы (фамотидин, ранитидин, циметидин, низатидин).
- Ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, ибупрофен, пироксикам).
- Октреотид (сандостатин).
- Эндоскопическое дренирование (Olimpus, LOMO, Pentax, Fujinon).
- Наркотические анальгетики (буторфанол, антаксон, фортал, трамадол, седальгин-нео).
- Блокада солнечного сплетения.
- Хирургическое вмешательство.

При слабом болевом синдроме успеха можно достичь благодаря строгой диете, дробному (каждые 3 ч) приему пищи и ограничению жира до 60 г в день, что способствует снижению панкреатической секреции при низкокалорийной диете.

Препараты для лечения хронического панкреатита

Учитывая тот факт, что основной причиной боли является внутрипротоковая гипертензия, целесообразно использовать лекарства, блокирующие стимулированную панкреатическую секрецию. В норме высвобождение холецистокинина - основного стимулятора экзогенной функции поджелудочной железы - регулируется холецистокинин-релизинг пептидом в проксимальном отделе тонкой кишки, который чувствителен к трипсину и активен в просвете кишки. Назначением панкреатических ферментов (мезим форте, панкреатина, панзинорма, панцитрата ликреазы) обеспечивается значительное облегчение болевого синдрома у части больных за счет включения механизма обратной связи: повышение уровня протеаз в просвете двенадцатиперстной кишки снижает высвобождение и синтез гастроинтестинальных гормонов (холецистокинина), что приводит к снижению стимуляции экзокринной функции поджелудочной железы, уменьшению внутрипротокового и тканевого давления и облегчению боли.

Следует помнить о возможности инактивации экзогенных пищеварительных ферментов кислотой желудка и панкреатическими протеазами. Для предотвращения данного эффекта широко используется комбинация ферментов (панкреатин, креон, мезим, панзинорм, фестал, пензитал, энзистал) с H2-гистаминоблокаторами (фамотидин, ранитидин, циметидин, низатидин). Дозы ферментных препаратов для купирования боли должны быть адекватны; в плацебо-контролируемом двойным слепым методом исследовании панкреолипаза в дозе 6 таблеток 4 раза в день в течение 1 мес значительно снижала боль у 75% больных с умеренным и выраженным панкреатитом. Панкреатические ферменты в капсулированной форме, содержащей кислотоустойчивые мини-микросферы (креон), являются в настоящее время препаратами первого выбора в лечении абдоминальной боли в экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Микрогранулированные лекарственные формы (креон 10000 или 25000) характеризуются быстрым (через 45 мин) высвобождением более 90% ферментов при pH дуоденального и тонкокишечного содержимого 5,5 и выше.

При очень низких значениях pH в желудочно-кишечном тракте используется адъювантная терапия H2-антагонистами или ингибиторами протонной помпы (ланзопразол, омепразол, пантопразол, рабепрозол). Кроме того, показано, что ферментозаместительная терапия улучшает транзит пищи по желудочно-кишечному тракту, воздействуя на моторную функцию желудочно-кишечного тракта и способствуя тем самым снижению нарушений всасывания.

Ферменты поджелудочной железы назначают во всех случаях хронического панкреатита для коррекции экзокринной функции поджелудочной железы. Прием этих препаратов уменьшает растяжение кишечника и диарею, обусловленную нарушением всасывания жиров, в связи с чем уменьшаются боли. Ферментные препараты снижают интенсивность болей при хроническом панкреатите средней тяжести, особенно у женщин с обструктивным панкреатитом; на фоне удвоения панкреатического протока. У мужчин с алкогольным кальцифицирующим панкреатитом эти препараты значительно менее эффективны.

Для купирования стеатореи при хроническом панкреатите показаны препараты с высоким содержанием липазы, покрытые оболочкой; для купирования болей - препараты с высоким содержанием протеаз без оболочки.

При отсутствии эффекта ферментнозаместительной терапии в сочетании с H2-гистаминоблокаторами необходимо назначение анальгетиков, с этой целью могут использоваться также парацетамол (далерон, проходол, эффералган), нестероидные противовоспалительные препараты: диклофенак (апо-дикло, вольтарен, диклофенак, ортофен), ибупрофен (апо-ибупрофен, ибупрофен, ибуфен, солпафлекс), пироксикам (пироксикам, пироксифер, фельден, эразон), целекоксиб (целебрекс), лорноксикам (ксефокам), мелоксикам (мелоксикам, мовалис), нимесулид (месулид, найз, никулид), напроксен (апо-напроксен, налгезин, напроксен).

Для купирования болевого синдрома при хроническом панкреатите назначают октреотид (сандостатин). Являясь мощным ингибитором нейроэндокринных гормонов желудочно-кишечного тракта, сандостатин угнетает экзогенностимулированную и эндогенностимулированную экзокринную секрецию поджелудочной железы путем прямого действия на экзокринную ткань и снижает высвобождение секретина и холецистокинина. Препарат также эффективен в лечении псевдокист, панкреатического асцита и плеврита. Используется 50–100 мкг подкожно 2 раза в день в течение 1 нед для лечения болевой формы хронического панкреатита.

При сохранении болевого синдрома необходимо провести ЭРПХГ для морфологического уточнения характера поражения протоков, исключения дисфункции сфинктера Одди. В этом случае обсуждается возможность использования инвазивных методов лечения: эндоскопического дренирования и шунтирования, блокады солнечного сплетения стероидами, панкреатикоеюностомия и панкреатическая резекция.

Наибольшие трудности связаны с лечением дисфункции сфинктера Одди, одной из причин развития хронического панкреатита, трудной для диагностики. При дисфункции сфинктера Одди отмечается повышенная чувствительность стенки панкреатического и желчного протоков к изменениям объема и давления.

Необходимо исключить лекарственные препараты, обладающие холеретическим действием (желчные кислоты, в том числе в составе ферментных препаратов - фестал, энзистал и т. д.; отвары желчегонных трав, синтетические желчегонные средства).

Для снятия спазма гладкой мускулатуры сфинктеров Одди и пузырного протока используются нитраты: нитроглицерин - для быстрого купирования болей, нитросорбит - для курсового лечения (под контролем переносимости препаратов).

Миотропные спазмолитики (бендазол, бенциклан, дротаверин, мебеверин, папаверин) снижают тонус и двигательную активность гладкой мускулатуры. Основными представителями данной группы являются папаверин, дротаверин (но-шпа, но-шпа форте, веро-дротаверин, спазмол, спаковин), бенциклан (галидор). Наиболее эффективным миотропным спазмолитиком является дюспаталин (мебеверин) - мышечнотропный, антиспастический препарат, оказывающий прямое действие на гладкую мускулатуру. Избирательно действуя в отношении сфинктера Одди, он оказывается в 20–40 раз эффективнее папаверина в том, что касается способности релаксировать сфинктер Одди. Важно то, что дюспаталин не влияет на холинергическую систему и поэтому не вызывает таких побочных эффектов, как сухость во рту, нарушение зрения, тахикардия, задержка мочи, запор и слабость. Он активно метаболизируется при прохождении через печень, все метаболиты быстро выводятся с мочой. Полная экскреция препарата происходит в течение 24 ч после приема однократной дозы, в результате он не накапливается в организме, даже пожилым пациентам не требуется коррекция дозы. Дюспаталин назначают по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в день, лучше принимать его за 20 мин до еды.

Другим миотропным спазмолитиком, обладающим селективными свойствами, является гимекромон (одестон) - фенольное производное кумарина, не имеющее свойств антикоагулянтов и оказывающее выраженное спазмолитическое и желчегонное действие. Гимекромон - синтетический аналог умбеллиферона, обнаруженного в плодах аниса и фенхеля, которые применялись как спазмолитические средства. Препарат обеспечивает тот или иной эффект в зависимости от особенностей его действия на различных уровнях билиарного тракта. Одестон вызывает дилатацию желчного пузыря, снижает внутрипротоковое давление и, таким образом, является антагонистом холецистокинина. На уровне сфинктера Одди он действует синергично с холецистокинином, снижает базальное давление и увеличивает длительность открытия сфинктера Одди, увеличивая тем самым пассаж желчи по желчным путям. Будучи высокоселективным спазмолитиком, одестон обладает также желчегонными свойствами. Холеретический его эффект обусловлен ускорением и увеличением поступления желчи в тонкую кишку. Увеличение поступления желчи в просвет двенадцатиперстной кишки способствует улучшению процессов пищеварения, активизации кишечной перистальтики и нормализации стула.
Одестон назначают по 400 мг (2 таблетки) 3 раза в день за 30 мин до приема пищи, что обеспечивает относительно постоянную концентрацию препарата в сыворотке, превышающую 1,0 мкг/мл. Продолжительность лечения индивидуальная - от 1 до 3 нед. Одестон малотоксичен, переносимость его обычно хорошая.

При отсутствии эффекта от консервативной терапии дисфункции сфинктера Одди и наличии данных о его стенозе восстановление проходимости сфинктера Одди проводят оперативным путем (сфинктеротомия).

Заместительная терапия при хроническом панкреатите

Заместительная терапия экзокринной панкреатической недостаточности в исходе хронического панкреатита проводится при наличии стеатореи более 15 г жира в сутки, прогрессирующей потере массы тела и диспепсических нарушениях. Разовая доза ферментов должна содержать не менее 20 000–40 000 ед липазы, поэтому его назначают по 2–4 капсулы при основных приемах пищи и по 1–2 капсулы при дополнительных приемах небольшого количества пищи. При клинически выраженной панкреатической недостаточности часто не удается устранить стеаторею полностью. Увеличение массы тела, нормализация стула, снижение метеоризма свидетельствуют об адекватности подобранной дозы пищеварительных ферментов.

Неэффективность заместительной терапии требует исключения других причин синдрома нарушенного всасывания - болезни Крона, целиакии, тиреотоксикоза. С целью коррекции питательной недостаточности назначают среднецепочечные триглицериды (трисорбон) и жирорастворимые витамины A, D, E, K.

Осложнения хронического панкреатита

Осложнения хронического панкреатита включают синдром нарушенного всасывания, сахарный диабет, псевдокисты, тромбоз портальной или селезеночной вены, стеноз привратника, обструкцию общего желчного протока и опухоль. Аденокарцинома поджелудочной железы развивается в 4% случаев у лиц с более чем 20-летним анамнезом хронического панкреатита.

Прогноз

Уровень смертности при хроническом панкреатите достигает 50% при 20–25-летнем сроке заболевания. 15–20% пациентов погибают от осложнений, связанных с обострениями панкреатита, другие варианты смерти обусловлены травмой, нарушением питания, инфекцией, курением, которые часто отмечаются у больных хроническим панкреатитом.

Видео о симптомах, диагностике и лечении хронического панкреатита

Хронический панкреатит (ХП) — динамическая, плохо поддающаяся диагностике болезнь, эволюция которой обусловлена прогрессированием деструкции ткани поджелудочной железы (ПЖ) и возникновением осложнений. Динамическое наблюдение позволяет определить факты, влияющие на темп прогрессирования, стадию, характер и эффективность лечебных мероприятий. Большинство исследователей рассматривает ХП как прогрессирующее заболевание с повторяющимися обострениями хронического воспаления, развитием склероза и фиброза, приводящего к замещению секреторной ткани железы соединительной тканью и снижению внешнесекреторной функции ПЖ . Ведущими симптомами в клинической картине ХП являются боли и признаки недостаточности экзокринной функции ПЖ .

Функционально-анатомической единицей ПЖ является ациноцит (ацинарная клетка). Они составляют от 70% до 90% клеточной массы ПЖ, собраны в альвеолярные образования разнообразной формы (ацинусы), которые состоят из 20-50 ацинарных клеток. Ацинусы между собой связаны протоковой системой ПЖ. Ациноциты синтезируют и секретируют в полость протоков белковый секрет, состоящий на 98% из ферментов: трипсина, химотрипсина, эластазы, коллагеназы, липазы, обладающих протео- и липолитической активностью. В ацинарных клетках и протоках ПЖ протеазы находятся в неактивной форме (трипсиноген, химотрипсиноген, проэластаза), и только после поступления панкреатического сока в просвет двенадцатиперстной кишки под влиянием энтерокиназ, цитокиназ кишечного сока и трипсина они переходят в активную форму. Из всего комплекса протеолитических ферментов особое положение занимает трипсин, который способен активировать сам себя и другие протеолитические ферменты, в том числе фосфолипазу. Секрет в протоках ПЖ содержит электролиты и бикарбонаты, его рН = 7,5-8,8. Максимум активности протеаз отмечен при рН = 7,0-8,0. Часть ферментов может быть активирована в зоне рН = 4,5-6,0, при сохранении протеолитической активности .

Ткань ПЖ защищена от самопереваривания тем, что протеолитические ферменты синтезируются в неактивной форме. В клетке они находятся в зимогенных гранулах, и, кроме того, протеолитические ферменты прочно связаны с ингибиторами. В просвет протоков они поступают в неактивной форме. Но любое препятствие продвижения секрета (анатомическое сужение протоков, гипертензия, потеря «текучести» секрета ПЖ, наличие физического препятствия — камни, опухоль) может быть причиной внутрипротоковой активации протеолитических ферментов и аутолиза ткани ПЖ .

Транзиторное повышение уровня панкреатических ферментов (в два раза и более) во время болевого приступа указывает на наличие препятствия в протоках. Фармакотерапия в первую очередь должна быть направлена на снятие спазма гладкой мускулатуры. С этой целью используют ряд препаратов, обладающих спазмолитическим эффектом. Антихолинергические средства блокируют мускариновые рецепторы на постсинаптических мембранах органов-мишеней и, как следствие, снимают мышечный спазм. Часто используются спазмолитики: Метацин, Платифиллин, Бускопан и другие. Однако при приеме препаратов данной группы может наблюдаться ряд общеизвестных побочных эффектов.

Миотропные спазмолитики снижают тонус и двигательную активность гладкой мускулатуры. Основными представителями данной группы препаратов являются папаверин, дротаверин. Наиболее эффективным миотропным спазмолитиком в последнее время считается мебеверин (Дюспаталин) — мышечно-тропный, антиспастический препарат, который, блокируя натриевые каналы, обладает прямым действием на гладкую мускулатуру.

В контроле моторики и периферийной чувствительности участвуют многочисленные нейромедиаторы. Возмущающим эффектом для нарушения деятельности центральной нервной системы (ЦНС) (внутренний фактор) является воздействие внешних факторов — стресс, вызывающий чувство тревоги, социальная неустроенность, а на этом фоне любое нарушение диеты, употребление алкоголя, курение замыкают патогенетический «порочный круг», способствуя возникновению или поддержанию патологического процесса в ткани ПЖ.

ЦНС через ее вегетативный отдел выполняет координирующую функцию, вовлекая в этот процесс свои трансмиттеры: ацетилхолин (Ах) и серотонин (5-НТ) , которые являются не только регуляторами воспаления и регенерации, но и стимуляторами секреторной активности ПЖ. У больных ХП, находящихся на стационарном лечении в ЦНИИГ, установлено повышенное содержание Ах и 5-НТ в крови. Нарушение регуляторных взаимоотношений является неблагоприятным фактором, влияющим на пато- и саногенез как острого, так и хронического панкреатита.

Серотонин играет важную роль в нарушениях моторики и в появлении висцеральной гиперчувствительности, наблюдающихся при этой патологии. Выделяемый локально из мастоцитов и энтерохромаффинных клеток, серотонин воздействует на рецепторы 5-НТ1 и 5-Т3, вызывая состояния висцеральной гиперчувствительности.

Несколько подтипов рецепторов 5-НТ располагаются не только на уровне нервных окончаний, но также и в клетках гладкой мускулатуры, иммунных клетках и энтероцитах.

Повышение активности холинергического нейронального контура энтеральной нервной системы приводит к усилению стимулирующего влияния серотонина на гладкие мышцы, меняя возбудимость всей функциональной системы, которая обеспечивает реализацию перистальтического рефлекса как нейронных сетей, так и гладких мышц.

Серотонин регулирует давление в протоковой системе путем действия на гладкомышечные волокна сфинктера Одди, поэтому преимуществом использования Дюспаталина при консервативном лечении ХП является то, что гладкомышечные сокращения подавляются не полностью, сохраняется нормальная перистальтика после подавления гипертонуса. Дюспаталин имеет преимущества: 1) избирательно действует на билиарный тракт и кишечник; 2) системные эффекты отсутствуют; 3) двойной механизм действия — устраняет спазм и не вызывает гипотонию; 4) действует только на гладкомышечную клетку; 5) не имеет атропиноподобного эффекта; 6) медленное высвобождение из капсул при пассаже по кишечнику (пролонгированное действие, минимум 12 часов) .

Для снижения болевого синдрома при обострении ХП используются и панкреатические ферменты. Обезболивающий эффект их связан (только в период обострения ХП, вариант А согласно классификации Лазебник Л. Б., Винокуровой Л. В. ) с тем, что попадание ферментов ПЖ, особенно трипсина, в двенадцатиперстную кишку приводит к разрушению регуляторных белков — релизинг-пептидов. Разрушение этих стимуляторов экзогенными ферментами снижает панкреатическую секрецию, что уменьшает давление в протоках и паренхиме ПЖ. Эталон по сочетанию и соотношению ферментативных препаратов — Креон (панкреатин) . Креон является не только «золотым стандартом» ферментного препарата для заместительной терапии (вариант В и С течения ХП), но и эффективен для купирования панкреатической боли (вариант А). Положительное действие Креона по купированию боли осуществляется не только через релизинг-пептиды, но и через продукты гидролиза пищевых веществ .

Таким образом, использование как ферментативных препаратов, так и спазмолитиков патогенетически обосновано при купировании болевого синдрома у больных ХП.

Классификация M-ANNHEIM (табл. 1) предусматривает выделение клинических стадий ХП .

Течение ХП разделяют на две фазы: бессимптомную и с наличием клинических проявлений, которая делится на четыре стадии (I, II, III, IV), в каждой из которых выделяют подстадии, включаются случаи с развитием тяжелых осложнений.

Одним из основных клинических проявлений ХП является абдоминальная боль, которая связана со сложным многоуровневым взаимодействием ноцицептивной и антиноцицептивной систем, возбуждение которых зависит от количества нейромедиаторов, дисбаланса нейрогормональной регуляции и структурных изменений ткани ПЖ. Обострение ХП на ранних стадиях заболевания сопровождается выраженным болевым синдромом, повышением 5-НТ и Aх, и секреторная активность осуществляется за счет Aх. При развитии склероза, фиброза, кальциноза, формировании кист и псевдокист остается высоким уровень 5-НТ и Aх, но секреторная активность регулируется за счет 5-НТ. Снижается роль парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Стимуляция секреторной активности ПЖ переходит на автономный тип регуляции, что является прогностически неблагоприятным фактором, так как способствует прогрессированию заболевания и формированию осложнений. При сопоставлении выявленных клинических, морфологических и лабораторных данных, как уже указывалось, выделено три варианта течения ХП (табл. 2).

По интенсивности боли, длительности заболевания больных можно разделить на три группы. При сравнении этих двух параметров выявлена обратная зависимость между ними: чем больше длительность заболевания, тем выраженность боли меньше. В настоящее время для оценки наличия, степени и локализации боли в клинике используются психологические, психофизиологические и нейрофизиологические методы, большинство из которых основаны на субъективной оценке своих ощущений самими пациентами. Наиболее простыми способами количественной характеристики боли являются ранговые шкалы . Числовая ранговая шкала состоит из последовательного ряда чисел от 0 до 10. Пациентам предлагается оценить свои болевые ощущения цифрами от 0 (нет боли) до 10 (максимально возможная боль).

Учитывая вышеизложенные данные, а также результаты клинических, инструментальных, лабораторных и морфологических исследований, были выделены три варианта течения хронического панкреатита.

Вариант А — длительность заболевания менее 5 лет, выраженный болевой синдром, уровень панкреатической эластазы кала (Е-1) снижен незначительно, но достоверно (р < 0,05), отмечается повышение содержания в крови Aх (р < 0,05) и 5-НТ (р < 0,05), высокий уровень провоспалительных цитокинов, умеренное повышение холецистокинина (ХЦК) и снижение секретина. В ткани ПЖ выявляются воспаление и отек.

Вариант В — длительность заболевания от 5 до 10 лет, значительно снижается уровень Е-1 (ниже 100 мкг/г), болевой синдром умеренный, начинает преобладать 5-НТ (р < 0,05) как стимулятор секреторной активности ПЖ. Остаются высоким ХЦК и низким секретин. Дальнейшее прогрессирование фиброзных изменений, выявляется кальциноз в ткани ПЖ.

Вариант С — длительность заболевания от 10 и более лет, мало выраженный болевой синдром, дальнейшее повышение концентрации 5-НТ, что приводит к декомпенсации регуляторных механизмов секреторной активности ПЖ. Сохраняется повышение ХЦК и снижение секретина. Защитные свойства слизи двенадцатиперстной кишки снижаются. На фоне снижения уровня эндогенного инсулина в 30% случаев развивается клиническая картина сахарного диабета. Таким образом, лечение ХП необходимо проводить с учетом того, что на первой стадии заболевания ферментная терапия в большей степени применяется для снятия болевого синдрома, а на более поздних стадиях в качестве заместительной терапии. Дозы ферментных препаратов назначаются индивидуально в зависимости от степени тяжести внешнесекреторной недостаточности ПЖ. Высокое содержание ферментов, в первую очередь, соотношение колипаза/липаза > единицы, наряду с наличием кислотоустойчивой оболочки, является обязательным условием, предъявляемым к современным ферментным средствам. Эталоном в этом отношении является препарат Креон, в котором соотношение колипазы/липазы оптимально (1,9) .

Литература

Винокурова Л. В., Трубицына И. Е., Лазебник Л. Б. и др. Варианты течения хронического алкогольного панкреатита // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. № 6. С. 6-9.

Губергриц Н. Б. Панкреатическая боль. Как помочь больному. М.: Медпрактика-М, 2005. 175 с.

Губергриц Н. Б., Загоренко Ю. А. Хронический алкогольный панкреатит //Ученые заметки. Материалы 2-го междисциплинарного российского конгресса. Человек, алкоголь, курение и пищевые аддикции,24-25 апреля 2008, c. 16-26.

Данилов М. В., Федоров В. Д. Хирургия поджелудочной железы. Рук-во для врачей. М.: Медицина, 1995. 512 с.

Козлов И. А. Хронический панкреатит с преимущественным поражением головки поджелудочной железы. Диагностика и хирургическое лечение. Автореферат дис. уч. ст. доктора мед. наук. М.,2005.46 с.

Кукушкин М. Л., Хитров Н. К. Общая патология боли. М.: Изд. Медицина, 2004. 141 с.

Маев И. В., Самсонов А. А. Болезни двенадцатиперстной кишки. М.: МЕДпресс, 2005. 511 с.

Маев В. И., Казюлин А. Н., Кучерявый Ю. А. Хронический панкреатит. М.: Москва, 2005. 504 с.

Трубицына И. Е., Дроздов В. Н., Руть М. В. Вариации и частота распределения количественного значения ацетилхолина холинестеразной активности в сыворотке и крови у здоровых лиц // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. № 3 С. 78-81.

Уголев А. М., Тимофеева Н. М., Груздков А. А. Адаптация пищеварительной системы / Физиология адаптационных процессов: Рук. по физиологии. М.: Наука. 1986. С. 371-480.

Amman R. W. A clinically based classification system for alcoholic chronic pancreatitis summary of an international workshop on chronic pancreatitis // Pacreas. 1997. Vol. 14. P. 215-221.

Bonior J. et al. Does endotoxemia in the infant rats modulate apoptosis in the pancreatic acinar cells? // Pancreatology. 2008. Vol. 8 (3). P. 298.

Schneider A., Lohr J. M., Singer M. V. The M-ANNHEIN — classification of chronic pancreatitis: Introduction of a unifying classification system based on revien of previous classification of the disease // J. Gastroenterol. 2007. Vol. 42. P. 101-119.

Rudmann Ed. M. A. Creon. Hannover (Germeany): Solvay Pharmaceuticals GmbH, 2000. 84 p.

Л. В. Винокурова , кандидат медицинских наук
И. Е. Тубицына , доктор медицинских наук

ЦНИИ гастроэнтерологии , Москва