ИГКС - основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:
Негалогенированные: будесонид (Пульмикорт, Бенакорт),циклесонид (Алвеско)
Хлорированные:беклометазона дипропионат (Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание),мометазона фуроат (Асмонекс)
Фторированные:флунизолид (Ингакорт)триамценолона ацетонидазмокорт, флутиказона пропионат (Фликсотид)
Глюкокортикостероиды для системного применения
Глюкокортикостероиды для системного применения или системные-преднизолон глюкокортикостероиды (СГКС) могут применяться внутривенно небольшими дозами при обострениях астмы, перорально короткими курсами или длите ьно. Значительно реже используется внутривенное введение больших доз СГКС (пульс-терапия).
Антилейкотриеновые препараты
В настоящее время известны следующие антагонисты лейкотриенов: зафирлукаст (Аколат)монтелукаст (Сингуляр)пранлукаст
Препараты этой группы быстро устраняют базальный тонус дыхательных путей, создаваемый лейкотриенами вследствие хронической активации 5-липоксигеназной ферментной системы. Благодаря этому широкое применение эта группа препаратов получила при аспириновой бронхиальной астме, в патогенезе которой имеет место усиленная активация 5-липоксигеназной системы и повышенная чувствительность рецепторов к лейкотриенам. Антагонисты лейкотриенов особенно эффективны при этой форме астмы, терапия которой нередко вызывает трудности.
Зафирлукаст способствует достоверному улучшению по сравнению с плацебо показателей ОФВ1, ПСВ и устранению симптомов при добавлении к ИГКС.
Применение монтелукаста в сочетании с ИГКС и пролонгированными β2-агонистами, особенно при наличии аллергического ринита, позволяет быстрее улучшить контроль над заболеванием, снизить дозу ИГКС
β2-адреномиметики длительного действия
К β2-адреномиметикам длительного действия в настоящее время относят: формотерол (Оксис, Форадил)салметерол (Серевент)индакатерол
метилксантины длительного действия - теофиллин (теопек, теотард)
Купирование приступов
β2-адреномиметики короткого действия
Ассортимент β2-адреномиметиков короткого действия представлен следующими препаратами: фенотерол (беротек) сальбутамол (вентолин)
тербуталин (бриканил)
Антихолинэргические препараты
- ипратропиум бромид (атровент)
Метилксантины короткого действия
Эуфиллин в\в
Системные ГКС
Билет 29
9. Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь. Определение. Классификация. Внепищеводные и пищеводные проявления. Диагностика.
ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь) – это одно из наиболее распространенных хронических заболеваний верхнего отдела пищеварительной системы, возникающее из-за желудочно-пищеводного рефлюкса. Рефлюкс – это ретроградный заброс содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки в пищевод. Желудочный сок, ферменты повреждают его слизистую оболочку, а иногда и вышележащих органов (трахеи, бронхов, глотки, гортани).
Наиболее распространенные причины ГЭРБ: снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера; повышение давления в брюшной полости (при беременности, ожирении, асците); диафрагмальная грыжа; переедание или торопливое употребление пищи, в результате которого заглатывается большой объем воздуха; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; употребление в пищу продуктов, требующих больше времени на переваривание, и вследствие этого, задерживающихся в желудке.
Существуют два варианта течения ГЭРБ: неэрозивная рефлюксная болезнь и эрозивный эзофагит.
Неэрозивная рефлюксная болезнь – заболевание, обусловленное частыми эпизодами заброса желудочного содержимого в пищевод, но при гастроскопии (ФГДС) отсутствуют какие-либо изменения слизистой оболочки пищевода. То есть у пациента есть только симптомы в виде изжоги в течение 3 месяцев, но значимых изменений в стенке пищевода еще не произошло.
Эрозивный эзофагит – при этом варианте также происходит заброс желудочного содержимого в пищевод, но здесь уже при ФГДС имеется эрозивное или язвенное повреждение слизистой оболочки пищевода, обнаруживаются дефекты слизистой, образно их можно представить как ссадины.
В свою очередь, эрозивный эзофагит подразделяется на следующие стадии:
Стадия А: одно или несколько повреждений слизистой оболочки пищевода, не превышающие 5 мм и захватывающие не более чем одну складку слизистой.
Стадия В: одно или несколько повреждений слизистой оболочки пищевода, превышающие 5 мм и захватывающие не более чем одну складку.
Стадия С: одно или несколько повреждений слизистой оболочки пищевода, захватывающие более чем одну складку, но не более чем 75% окружности пищевода.
Стадия D: повреждения слизистой оболочки пищевода, захватывающие более чем 75% окружности пищевода.
Симптомы ГЭРБ
Изжога – чувство жжения за грудиной, появляющееся через 1-1,5 часа после еды или в ночное время. Жжение может подниматься до подложечной области, отдавать в шею и в межлопаточную область. Дискомфорт может усиливаться после физической нагрузки, переедания, приема газированных напитков, крепкого кофе. Отрыжка – явление, обусловленное поступлением содержимого желудка через нижний пищеводный сфинктер непосредственно в пищевод, а затем в ротовую полость. В результате отрыжки во рту появляется кислый привкус. Отрыжка чаще всего появляется в горизонтальном положении, наклонах туловища. Боль и ощущение затруднения при глотании пищи. Эти симптомы чаще появляются при развитии осложнений болезни (сужения или опухоли пищевода) и обусловлены наличием постоянного воспаления в поврежденной слизистой оболочке пищевода. Пищеводная рвота – признак ГЭРБ, также появляющийся при развитии осложнений. Рвотные массы представляют собой не переваренную пищу, съеденную незадолго до начала приступа рвоты. Икота – признак заболевания, развитие которого обусловлено раздражением диафрагмального нерва, вызывающее частое сокращение диафрагмы.
Для ГЭРБ характерно усиление вышеописанных пищеводных симптомов в горизонтальном положении тела, при наклонах вперед и физических нагрузках. Эти проявления могут уменьшаться при приеме щелочных минеральных вод или молока. У некоторых больных наблюдаются и внепищеводные симптомы заболевания. Пациентов могут беспокоить боли за грудиной, которые могут быть расценены, как признаки сердечных заболеваний (острый коронарный синдром). При попадании содержимого желудка в гортань, особенно в ночное время, больных начинает беспокоить сухой кашель, першение в горле, осиплость голоса. Может происходить заброс желудочного содержимого в трахею и бронхи, в результате чего возможно развитие обструктивного бронхита и аспирационной пневмонии. Признаки гастроэзофагеального рефлюкса могут наблюдаться и у абсолютно здоровых людей, в данном случае рефлюкс не вызывает развития патологических изменений в слизистой оболочке пищевода и других органов.
Диагностика ГЭРБ
Для уточнения диагноза проводятся следующие исследования: Суточный внутрипищеводный рН-мониторинг – основной метод исследования, подтверждающий у больного ГЭРБ. В ходе этого исследования определяется количество и длительность рефлюксов в течение суток, а также продолжительность времени, в течение которого уровень рН падает ниже 4. Тест с ингибитором протонного насоса. Пациенту на 2 недели назначается прием препарата из группы ингибиторов протонной помпы (омез, нексиум) в стандартной дозе. Эффективность терапии является подтверждением заболевания. Помимо этих методов диагностики больному могут назначаться и другие исследования. Обычно они необходимы для оценки состояния пищевода и других органов пищеварительной системы, выявления сопутствующих заболеваний, а также для исключения болезней, с похожей клинической картиной: ФЭГДС (фиброэзофагогастродуоденоскопия) с уреазным тестом; хромэндоскопия пищевода; рентгенологические исследования пищевода и желудка с использованием контраста; ЭКГ и суточное мониторирование ЭКГ;льтразвуковое исследование органов брюшной полости.
Лечение ГЭРБ
В первую очередь больному необходимо изменить образ жизни, а именно отказаться от такой вредной привычки, как курение, и от употребления алкогольных напитков. Эти факторы способствуют возникновению рефлюкса. Людям, страдающим ожирением, необходимо нормализовать массу тела при помощи специально подобранной диеты и комплекса физических упражнений. Соблюдение диеты и режима питания. Пищу следует принимать маленькими порциями 5-6 раз в день, не допускать переедания. После еды рекомендуется в течение нескольких часов избегать физических нагрузок и горизонтального положения тела. Из рациона питания следует исключить крепкие кофе и чай, газированные напитки, шоколад, цитрусовые, острые блюда и пряности, а также продукты, способствующие газообразованию (бобовые, капуста, свежий черный хлеб). Лекарственная терапия направлена на купирование симптомов заболевания и предупреждение осложнений. Больным назначаются ингибиторы протонной помпы (омез, нексиум), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин). При желчном рефлюксе назначаются препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк) и прокинетики (тримедат). Изредка для избавления от изжоги можно применять антациды (альмагель, фосфалюгель, гевискон).
Дополнительные сведения: Лекарственные средства влияющие на бронхиальную проходимость
Для лечения бронхиальной астмы используются препараты базисной терапии, воздействующие на механизм заболевания, посредством которых пациенты контролируют астму, и симптоматические препараты, влияющие только на гладкую мускулатурубронхиального дереваи снимающие приступ.
К препаратам симптоматической терапии относятбронходилятаторы:
β 2 -адреномиметики
ксантины
К препаратам базисной терапии относят
ингаляционные глюкокортикостероиды
антагонисты лейкотриеновых рецепторов
моноклональные антитела
Если не принимать базисную терапию, со временем будет расти потребность в ингаляции бронходилататоров (симптоматических средств). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов рост потребности в бронходилататорах является признаком неконтролируемого течения заболевания .
Кромоны
К кромонам относят кромогликат натрия(Интал) инедокромил натрия(Тайлед). Эти средства показаны в качестве базисной терапии бронхиальной астмы интермиттирующего и лёгкого течения. Кромоны уступают по своей эффективности ИГКС . Так как существуют показания для назначения ИГКС уже при лёгкой степени бронхиальной астмы , кромоны постепенно вытесняются более удобными в использовании ИГКС. Не оправдан также переход на кромоны с ИГКС при условии полного контроля над симптомами минимальными дозами ИГКС .
Глюкокортикостероиды
При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения.
Ингаляционные глюкокортикостероиды (игкс)
ИГКС - основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы. Ниже представлена классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:
будесонид(Пульмикорт, Бенакорт, Буденит Стери-Неб)
циклесонид(Альвеско)
беклометазона дипропионат(Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Лёгкое Дыхание)
мометазона фуроат(Асманекс)
флунизолид(Ингакорт)
триамценолона ацетонид
азмокорт
флутиказона пропионат(Фликсотид)
Негалогенированные
Хлорированные
Фторированные
Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукциицитокинов, вмешательством в метаболизмарахидоновой кислотыи синтезпростагландиновилейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности b-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путём ингибированияинтерлейкина-5увеличиваютапоптозэозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКСлипофильны, имеют короткийпериод полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство - липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Лёгочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.
До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжёлых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС.
Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более .
Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β 2 -адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством . ВРоссиинаибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:
сальметерол+флутиказон(Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза, Тевакомб 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза)
формотерол+будесонид(Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза, В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мкг/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола - 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это даёт Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол,максимально-допустимая суточная дозакоторого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол .
Для цитирования:
Княжеская Н.П. Глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы // РМЖ. 2002. №5. С. 245
Кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ
В последние годы отмечен значительный прогресс в лечении бронхиальной астмы (БА) . По-видимому, это связано с определением БА, как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, и вследствие этого - с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако несмотря на достигнутые успехи, уровень контроля над течением заболевания нельзя считать удовлетворительным. Так, например, почти каждый третий больной БА, как минимум, 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами болезни. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более трети вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет недостаточная осведомленность врача в патогенезе БА и, соответственно, выбор неправильной тактики лечения.
Определение и классификация БА
Бронхиальная астма - хроническое заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. У предрасположенных лиц это воспаление приводит к повторным эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая, по крайней мере, частично обратима, спонтанно или под влиянием лечения. Воспаление также вызывает увеличение ответа дыхательных путей на различные стимулы (гиперреактивность).
Ключевыми положениями определения следует считать следующие:
1. БА - хроническое персистирующее воспалительное заболевание дыхательных путей вне зависимости от тяжести течения.
2. Воспалительный процесс приводит к гиперреактивности бронхов, обструкции и появлению респираторных симптомов.
3. Обструкция дыхательных путей обратима, по крайней мере, частично.
4. Атопия - генетическая предрасположенность к продукции иммуноглобулинов класса Е (может присутствовать не всегда).
Бронхиальную астму можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции.
Однако в настоящее время бронхиальную астму в первую очередь следует классифицировать по степени тяжести, т. к. именно это отражает степень выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях и определяет тактику противовоспалительной терапии.
Степень тяжести определяется по следующим показателям:
- Количество ночных симптомов в неделю.
- Количество дневных симптомов в день и в неделю.
- Кратность применения b 2 -агонистов короткого действия.
- Выраженность нарушений физической активности и сна.
- Значения пиковой скорости выдоха (ПСВ) и ее процентное соотношение с должным или наилучшим значением.
- Суточные колебания ПСВ.
- Объем проводимой терапии.
Существует 5 степеней тяжести течения БА: легкая интермиттирующая; легкая персистирующая; средней тяжести персистирующая; тяжелая персистирующая; тяжелая персистирующая стероидозависимая (табл. 1).
БА интермиттирующего течения: симптомы астмы реже 1 раза в неделю; короткие обострения (от нескольких часов до нескольких дней). Ночные симптомы 2 раза в месяц или реже; отсутствие симптомов и нормальная функция легких между обострениями: пиковая скорость выдоха (ПСВ) > 80% от должного и колебания ПСВ менее 20%.БА легкого персистирующего течения . Симптомы 1 раз в неделю или чаще, но реже 1 раза в день. Обострения заболевания могут нарушать активность и сон. Ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц. ПСВ более 80% от должного; колебания ПСВ 20-30%.
БА средней тяжести . Ежедневные симптомы. Обострения нарушают активность и сон. Ночные симптомы возникают более 1 раза в неделю. Ежедневный прием b 2 -агонистов короткого действия. ПСВ 60-80% от должного. Колебания ПСВ более 30%.
БА тяжелого течения: постоянные симптомы, частые обострения, частые ночные симптомы, физическая активность ограничена проявлениями астмы. ПСВ менее 60% от должного; колебания более 30%.
Необходимо отметить, что определение степени тяжести астмы по этим показателям возможно только перед началом лечения. Если больной уже получает необходимую терапию, то ее объем также должен учитываться. Таким образом, если у пациента по клинической картине определяется легкая персистирующая астма, но при этом он получает медикаментозное лечение, соответствующее тяжелой персистирующей астме, то у данного пациента диагностируется БА тяжелого течения.
БА тяжелого течения стероидозависимая: независимо от клинической картины пациент, получающий длительное лечение системными кортикостероидами, должен быть расценен, как страдающий БА тяжелого течения.
Ингаляционные ГКС
Рекомендован ступенчатый подход к терапии БА
в зависимости от тяжести ее течения (табл. 1). Все препараты для лечения БА разделены на две основные группы: для длительного контроля воспалительного процесса и средства для купирования острых симптомов астмы. Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые следует применять, начиная со второй ступени (легкое персистирующее течение) до пятой (тяжелое стероидозависимое течение). Поэтому в настоящее время ИГКС рассматриваются в качестве средств первой линии для терапии БА. Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ИГКС следует применять. По данным ряда исследований, у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже двух лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы по сравнению с группой, начавшей лечение ИГКС по прошествии более чем 5 лет от дебюта заболевания.
Механизмы действия и фармакокинетика
ИГКС способны связываться со специфическими рецепторами в цитоплазме, активируют их и образуют с ними комплекс, который затем димеризуется и перемещается в ядро клетки, где связывается с ДНК и взаимодействует с механизмами транскрипции ключевых ферментов, рецепторов и других сложных белков. Это приводит к проявлению фармакологического и терапевтического действия.
Противовоспалительный эффект ИГКС связан с их ингибирующим действием на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов, вмешательство в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез лейкотриенов и простагландинов, предотвращение миграции и активации клеток воспаления. ИГКС увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1), увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования интерлейкина-5. Таким образом, ИГКС приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию b -рецепторов как путем синтеза новых, так и повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки.
ИГКС отличаются от системных глюкокортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГКС, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции. До 80% пациентов испытывают сложности при использовании дозированных аэрозолей.
Наиболее важной характеристикой для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях является липофильность . Благодаря липофильности ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Высоколипофильные ИГКС быстрее и лучше захватываются из просвета бронхов и длительно задерживаются в тканях дыхательных путей. ИГКС отличает от системных препаратов их топическое (местное) действие. Поэтому бесполезно назначать ингаляции системных ГКС (гидрокортизона, преднизолона и дексаметазона): эти препараты вне зависимости от способа применения обладают только системным действием.
В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных БА показана эффективность всех доз ИГКС в сравнении с плацебо.
Системная биодоступность складывается из пероральной и ингаляционной. От 20 до 40% от ингалируемой дозы препарата попадает в дыхательные пути (это величина значительно варьирует в зависимости от средства доставки и от ингаляционной техники пациента). Легочная биодоступность зависит от процента попадания препарата в легкие, наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях. 60-80% ингаляционной дозы оседает в ротоглотке и проглатывается, подвергаясь затем полному или частичному метаболизму в желудочно-кишечном тракте и печени. Пероральная доступность зависит от абсорбции в желудочно-кишечном тракте и от выраженности эффекта «первого прохождения» через печень, благодаря чему в системный кровоток поступают уже неактивные метаболиты (за исключением беклометазона 17-монопропионата - активного метаболита беклометазона дипропионата). Дозы ИГКС до 1000 мкг/сутки (для флютиказона до 500 мкг/сут) обладают незначительным системным действием.
Все ИГКС имеют быстрый системный клиренс , сравнимый с величиной печеночного кровотока. Это один из факторов, снижающих системное действие ИГКС.
Характеристика наиболее часто используемых препаратов
К ИГКС относятся беклометазона дипропионат, будесонид, флютиказона пропионат, флунизолид, триамсинолона ацетонид, мометазона фуроат. Они выпускаются в виде дозированных аэрозолей, порошковых ингаляторов, а также в виде растворов для ингаляции через небулайзер (будесонид).
Беклометазона дипропионат . Применяется в клинической практике более 20 лет и остается одним из самых эффективных и часто используемых препаратов. Разрешено применение препарата у беременных. Выпускается в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Бекотид 50 мкг, Беклофорте 250 мкг, Альдецин 50 мкг, Беклокорт 50 и 250 мкг, Бекломет 50 и 250 мкг/доза), дозированного ингалятора, активируемого вдохом (Беклазон Легкое Дыхание 100 и 250 мкг/доза), порошкового ингалятора (Бекодиск 100 и 250 мкг/доза ингалятор Дискхалер; мультидозовый ингалятор Изихейлер, Бекломет 200 мкг/доза). Для ингаляторов Бекотид и Беклофорте производятся специальные спейсеры - «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2-клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста).
Будесонид . Современный высокоактивный препарат. Используется в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Будесонид-мите 50 мкг/доза; Будесонид-форте 200 мкг/доза), порошкового ингалятора (Пульмикорт Турбухалер 200 мкг/доза; Бенакорт Циклохалер 200 мкг/доза) и суспензии для небулайзера (Пульмикорт 0,5 и 0,25 мг/доза). Пульмикорт Турбухалер - единственная лекарственная форма ИГКС, не содержащая носителя. Для дозированных ингаляторов Будесонид мите и Будесонид форте производится спейсер. Будесонид является составной частью комбинированного препарата Симбикорт.
Будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс, что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам, и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике. Будесонид является единственным ИГКС, для которого доказана возможность однократного применения. Фактор, обеспечивающий эффективность применения будесонида один раз в день, - ретенция будесонида в дыхательных путях в виде внутриклеточного депо благодаря обратимой эстерификации (образованию эфиров жирных кислот). При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с рецептором. Подобный механизм не свойственен другим ГКС и позволяет пролонгировать противовоспалительный эффект. В ряде исследований показано, что внутриклеточное депонирование может оказаться более важным в плане активности препарата, чем сродство к рецептору.
Исследования последних лет по препарату Пульмикорт Турбухалер доказали, что он не влияет на конечный рост при длительном применении у детей, на минерализацию кости, не вызывает ангиопатию и катаракту. Пульмикорт также рекомендован к применению у беременных: установлено, что его применение не вызывает увеличения числа аномалий плода. Пульмикорт Турбухалер является первым и единственным ИГКС, которому FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) присвоила категорию «В» в рейтинге лекарств, назначаемых при беременности. В эту категорию включаются лекарства, прием которых в период беременности является безопасным. Остальные ИГКС относятся к категории «С» (прием их во время беременности не рекомендуется).
Флютиказона пропионат . Самый высокоактивный препарат на сегодняшний день. Обладает минимальной пероральной биодоступностью (<1%). Эквивалентные терапевтические дозы флютиказона почти в два раза меньше, чем у беклометазона и будесонида в аэрозольном ингаляторе и сопоставимы с дозами будесонида в Турбухалере (табл. 2). По данным ряда исследований, флютиказона пропионат больше угнетает надпочечники, но в эквивалентных дозах имеет сходную с другими ИГКС активность в отношении надпочечников.
Представлен в виде дозированного аэрозольного ингалятора (Фликсотид 50, 125 и 250 мкг/доза) и порошкового ингалятора (Фликсотид Дискхалер - ротадиски 50, 100, 250 и 500 мкг/доза; Фликсотид Мультидиск 250 мкг/доза). Для аэрозольных ингаляторов производятся специальные спейсеры - «Волюматик» (клапанный спейсер большого объема для взрослых) и «Бэбихалер» (2-клапанный спейсер малого объема с силиконовой лицевой маской для детей раннего возраста). Флютиказон является составной частью комбинированного препарата Серетид Мультидиск.
Флунизолид . Препарат с низкой глюкокортикоидной активностью. На отечественном рынке представлен торговой маркой Ингакорт (дозированный ингалятор 250 мкг/доза, со спейсером). Несмотря на высокие терапевтические дозы, практически не имеет системных эффектов в связи с тем, что уже при первом прохождении через печень на 95% превращается в неактивное вещество. В настоящее время в клинической практике используется достаточно редко.
Триамсинолона ацетонид . Препарат с низкой гормональной активностью. Дозированный ингалятор 100 мкг/доза. Торговая марка Азмакорт, на российском рынке не представлен.
Мометазона фуроат . Препарат с высокой глюкокортикоидной активностью. На российском рынке представлен только в виде назального спрея Назонекс.
Клинические испытания, сравнивавшие эффективность ИГКС в виде улучшения симптомов и показателей функции внешнего дыхания, показывают, что:
- Будесонид и беклометазона дипропионат в аэрозольных ингаляторах при одинаковых дозах практически не отличаются по эффективности.
- Флютиказона пропионат обеспечивает такое же действие, как удвоенная доза беклометазона или будесонида в дозированном аэрозоле.
- Будесонид, применяемый через Турбухалер, оказывает такое же действие, как удвоенная доза будесонида в дозированном аэрозоле.
Нежелательные эффекты
Современные ИГКС относятся к препаратам с высоким терапевтическим индексом и имеют высокий профиль безопасности даже при длительном применении. Выделяют системные и местные нежелательные эффекты. Системные нежелательные эффекты могут стать клинически значимыми только при использовании высоких доз. Они зависят от сродства препаратов к рецептору, липофильности, объема распределения, периода полувыведения, биодоступности и других факторов. Риск возникновения системных нежелательных для всех имеющихся в настоящее время ИГКС коррелирует с желательными эффектами в дыхательных путях. Применение ИГКС в среднетерапевтических дозах снижает риск возникновения системных эффектов.
В основном побочные эффекты ИГКС связаны с их путем применения и сводятся к кандидозу полости рта, осиплости голоса, раздражению слизистой и кашлю. Чтобы избежать этих явлений, необходима правильная техника ингаляции и индивидуальный подбор ИГКС.
Комбинированные препараты
Несмотря на то, что ИГКС являются основой терапии БА, они не всегда позволяют полностью контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и, соответственно, проявления БА. В связи с этим возникала необходимость в назначении b 2 -агонистов короткого действия по потребности или регулярно. Таким образом появилась острая потребность в новом классе препаратов, свободных от недостатков, которые присущи b 2 -агонистам короткого действия, и обладающих доказанным длительным протективным и противовоспалительным действием на дыхательные пути.
Были созданы и в настоящее время широко применяются b 2 -агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотерола фумаратом и сальметерола ксинафоатом. В современных руководствах по терапии астмы рекомендовано добавление b 2 -агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ингаляционными ГКС (начиная со второй ступени). В ряде исследований было показано, что комбинация ингаляционного ГКС с b 2 -агонистом длительного действия более эффективна, чем удвоение дозы ингаляционных ГКС, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы. Было показано также снижение количества обострений и значимое улучшение качества жизни у пациентов, получающих комбинированную терапию. Таким образом, появление комбинированных препаратов, содержащих ингаляционный ГКС и b 2 -агонист длительного действия, - отражение эволюции взглядов на терапию БА.
Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. Кроме того, соединение двух препаратов в одном ингаляторе облегчает пациенту выполнение назначений врача и потенциально улучшает комплайнс.
Серетид Мультидиск . Составными компонентами являются сальметерола ксинафоат и флютиказона пропионат. Обеспечивает высокий уровень контроля над симптомами БА. Используется только в качестве базисной терапии, может назначаться, начиная со второй ступени. Препарат представлен в различных дозировках: 50/100, 50/250, 50/500 мкг сальметерола/флютиказона в 1 дозе. Мультидиск относится к ингаляционным устройствам малого сопротивления, что позволяет использовать его и у пациентов со сниженной скоростью вдоха.
Симбикорт Турбухалер . Составными компонентами являются будесонид и формотерола фумарат. На российском рынке представлен в дозировке 160/4,5 мкг в 1 дозе (дозы препаратов указаны как доза на выходе). Важная особенность Симбикорта - возможность использовать его как для базисной терапии (для контроля воспалительного процесса), так и для немедленного облегчения симптомов астмы. Это обусловлено прежде всего свойствами формотерола (быстрое начало действия) и способностью будесонида активно действовать в течение 24 часов на слизистую бронхиального дерева.
Симбикорт дает возможность индивидуального гибкого дозирования (1-4 ингаляционные дозы в сутки). Симбикорт можно использовать, начиная со 2 ступени, но особенно он показан пациентам с нестабильной астмой, для которой характерны внезапные тяжелые приступы затрудненного дыхания.
Системные ГКС
Системные ГКС применяются в основном для купирования обострения БА. Наиболее эффективны пероральные ГКС. Внутривенно кортикостероиды назначают при обострении БА, если более желателен внутривенный доступ, или при нарушении всасывания из желудочно-кишечного тракта, используя высокие дозы (до 1 г преднизолона, метилпреднизолона и гидрокортизона). Кортикостероиды приводят к клинически значимому улучшению спустя 4 часа после их введения.
При обострении БА показан короткий курс пероральных ГКС (7-14 дней), причем начинают с высоких доз (30-60 мг преднизолона). В последних публикациях рекомендуют следующий короткий курс системных ГКС при не угрожающих жизни обострениях: 6 таблеток преднизолона утром (30 мг) в течение 10 дней с последующим прекращением приема. Хотя схемы лечения системными ГКС могут быть различными, основополагающими принципами являются назначение их в высоких дозах для быстрого достижения эффекта и последующая быстрая отмена. Следует помнить, что как только пациент оказывается готовым к приему ингаляционных ГКС, они должны быть ему назначены с соблюдением ступенчатого подхода.
Системные глюкокортикоиды следует назначить, если:
- Обострение средней тяжести или тяжелое.
- Назначение ингаляционных b 2 -агонистов короткого действия в начале лечения к улучшению не привело.
- Обострение развилось, несмотря на то, что больной находился на длительном лечении пероральными кортикостероидами.
- Для купирования предыдущих обострений требовались пероральные кортикостероиды.
- 3 и более раз в год проводились курсы глюкокортикоидов.
- Больной находится на ИВЛ.
- Ранее были угрожающие жизни обострения.
Нежелательно использование пролонгированных форм системных стероидов для купирования обострений и проведения поддерживающей терапии БА.
Для длительной терапии при тяжелом течении БА системные ГКС (метилпреднизолон, преднизолон, триамсинолон, бетаметазон) следует назначать в наименьшей эффективной дозе. При длительном лечении альтернирующая схема назначения и прием в первой половине дня (для уменьшения влияния на циркадные ритмы секреции кортизола) вызывают наименьшее количество побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях назначения системных стероидов больному должны быть назначены высокие дозы ингаляционных ГКС. Из пероральных ГКС предпочтение отдается тем, у которых отмечается минимальная минералокортикоидная активность, относительно короткий период полураспада и ограниченное действие на поперечно-полосатую мускулатуру (преднизолон, метилпреднизолон).
Стероидозависимость
Пациентам, которые вынуждены постоянно принимать системные ГКС, следует уделять особое внимание. Существует несколько вариантов формирования стероидозависимости у пациентов с БА и другими заболеваниями, сопровождающимися бронхообструкцией:
- Отсутствие комплайенса (взаимодействия) врача и пациента.
- Неназначение ингаляционных ГКС пациентам. Многие врачи считают, что нет необходимости назначать ингаляционные ГКС больным, получающим системные стероиды. Если пациент с БА получает системные стероиды, его следует расценивать, как больного с тяжелой формой БА, имеющего прямые показания к назначению высоких доз ингаляционных ГКС.
- У больных системными заболеваниями (включая легочные васкулиты, например, синдром Чардж-Стросса) бронхиальная обструкция может быть расценена, как БА. Отмена системных стероидов у этих больных может сопровождаться тяжелыми проявлениями системного заболевания.
- В 5% случаев встречается стероидорезистентность, для которой характерна резистентность стероидных рецепторов к стероидным препаратам. В настоящее время различают две подгруппы: больные с истинной стероидной резистентностью (тип II), не имеющие побочных эффектов при длительном приеме высоких доз системных ГКС, и пациенты с приобретенной резистентностью (тип I) - имеющие побочные эффекты системных ГКС. В последней подгруппе резистентность можно преодолеть, скорее всего, повышением дозы ГКС и назначением препаратов, имеющих аддитивный эффект.
1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия: совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения. Пульмонология, 1996.
2. Бронхиальная астма. Руководство для врачей России (формулярная система). «Пульмонология», приложение-99.
3. Ведущие направления в диагностике и лечении бронхиальной астмы. Основные положения отчета группы экспертов EPR-2. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication-97. Перевод под ред. Проф. Цой А.Н., М, Грантъ,1998.
4. Ильина Н.И. Ингаляционные глюкокортикоиды. Астма.ru. Аллергические и респираторные заболевания. 0*2001 (пилотный выпуск).
5. Огородова Л.М. Системы ингаляционной доставки препаратов в дыхательные пути. Пульмонология, 1999; №1, 84-87
6. Формулярная система: лечение бронхиальной астмы. Астма. ru ,0. 2001, 6-9
7. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Москва, 1997.
8. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикоиды: эффективность и безопасность. РМЖ 2001; 9: 182-185
9. Цой А.Н. Сравнительная фармакокинетика ингаляционных глюкокортикоидов. Аллергология 1999; 3: 25-33
10. Agertoft L., Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000; 343: 1064-9
11. Ankerst J., Persson G., Weibull E. A high dose of budesonide/formoterol in a single inhaler was well tolerated by asthmatic patients. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl 31): 33s+poster
12. Barnes P.J. Inhaled glucocorticoides for asthma. N. Engl. Med. 1995; 332: 868-75
13. Beclomethasone Dipropionate and Budesonide. The clinical evidence Reviewed. Respir Med 1998; 92 (Suppl B)
14. The British Guidelines on Asthma Management. Thorax, 1997; 52 (Suppl. 1) 1-20.
15. Burney PGJ. Current questions in the epidemiology of asthma, in Holgate ST, et al, Asthma: Physiology. Immunology, and Treatment. London, Academic Press, 1993, pp 3-25.
16. Crisholm S et al. Once-daily budesonide in mild asthma. Respir Med 1998; 421-5
17. Kips JC, O/Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O/Byrne PM. A long-termed study of the antiinflammatory effect of low-dosed budesonide plus formoterol versus high-dosed budesonide in asthma. Am Respir Crit Care Med 2000; 161: 996-1001
18. McFadden ER, Casale TB, Edwards TB et al. Administration of budesonide once daily by means of Turbuhaler to subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 46-52
19. Miller-Larsson A., Mattsson H., Hjertberg E., Dahlback M., Tunek A., Brattsand R. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism foe prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug Metab Dispos 1998; 26: 623-30
20. Miller-Larsson A. et al. Prolonged airway activity and improved selectivity of budesonide possibly due to esterification. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 1455-1461
21. Pauwels RA et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997; 337: 1405-11
22. Pedersen S, O/Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroides in asthma. Allergy 1997; 52 (Suppl 39): 1-34.
23. Woolcock A.et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 153, 1481-8.
Профессор А.Н. Цой
ММА имени И.М. Сеченова
Бронхиальную астму (БА) независимо от тяжести течения рассматривают как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей эозинофильной природы. Поэтому одним из основных изменений в лечении астмы, внесенных в национальные и международные руководства, стало представление ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в качестве средств первой линии и рекомендация их длительного применения . ИГКС признаны наиболее эффективными противовоспалительными препаратами, с их помощью можно контролировать течение астмы. Тем не менее для начальной противовоспалительной терапии в арсенале врача имеются и другие группы лекарственных средств, обладающие противовоспалительным эффектом: недокромил натрия, кромогликат натрия, препараты теофиллина, длительнодействующие b2-антагонисты (формотерол, сальметерол), антагонисты лейкотриенов. Это дает врачу возможность выбора противоастматических средств для индивидуализированной фармакотерапии, который зависит от характера течения заболевания, возраста, анамнеза, длительности заболевания у конкретного больного, выраженности клинической симптоматики, показателей легочных функциональных тестов, эффективности предыдущей терапии и знаний о физико-химических, фармакокинетических и других свойствах самих препаратов.
После опубликования GINA стали появляться сведения, носящие разноречивый характер и потребовавшие пересмотра некоторых положений документа. В результате группой экспертов Национального института Сердце, Легкие и Кровь (США) подготовлен и опубликован отчет “Рекомендации по диагностике и лечению астмы” (EPR-2) . В частности, в отчете термин “противовоспалительные средства” заменен на “средства длительного контроля, использующиеся для достижения и поддержания контроля над персистирующей астмой”. Одной из причин этого, по-видимому, является отсутствие точного указания в рамках FDA, что в действительности означает “золотой стандарт” противовоспалительной терапии при астме . Что касается бронхолитиков, короткодействующих b2-агонистов, то их относят к “средствам быстрой помощи для купирования острых симптомов и обострений”.
Таким образом, лекарственные средства для лечения астмы разделены на 2 группы: препараты для длительного контроля и средства для купирования остро возникающих симптомов сужения бронхов. Первоочередной целью лечения БА должно быть предотвращение обострений заболевания и поддержание качества жизни больных, достигаемое адекватным контролем за симптомами заболевания при помощи длительной терапии ИГКС.
ИГКС рекомендуют применять, начиная со 2-й ступени (тяжесть течения астмы от легкого персистирующего и выше), причем, в отличие от рекомендации GINA, первоначальная доза ИГКС должна быть высокой и превышать 800 мкг/сут, при достижении стабилизации состояния дозу следует постепенно снижать до минимальной эффективной, низкой дозы (табл.
У больных с умеренно тяжелым течением или обострением БА суточная доза ИГКС при необходимости может быть увеличена и превышать 2 мг/сут или же лечение может быть дополнено длительно действующими b2-агонистами - сальметеролом, формотеролом или пролонгированными препаратами теофиллина. В качестве примера можно привести результаты многоцентрового исследования с будесонидом (FACET), которые показали, что в случаях развития обострения на фоне приема низких доз ИГКС у больных с умеренной персистирующей астмой преимущество в эффекте, включая и уменьшение частоты обострений, наблюдалось от увеличения дозы будесонида, в то время как при сохранении симптомов астмы и субоптимальных значений показателей функции легких было более эффективно увеличение дозы будесонида (до 800 мкг/сут) в комбинации с формотеролом .
При сравнительной оценке результатов раннего назначения ИГКС у больных, начавших лечение не позже 2 лет от начала заболевания или имевших короткий анамнез заболевания, через 1 год лечения будесонидом обнаружено преимущество в улучшении функции внешнего дыхания (ФВД) и в контроле за симптомами астмы, по сравнению с группой, начавшей лечение по истечении 5 лет от начала заболевания или больных с длительным анамнезом БА . Что касается антагонистов лейкотриенов, то их рекомендуют назначать больным с легкой персистирующей астмой в качестве альтернативы ИГКС .
Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха и потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС), вплоть до полной их отмены . Более того, при длительном применении препаратов предотвращается антиген-индуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, а также снижается частота обострений, госпитализаций и смертность больных .
В клинической практике эффективность и безопасность ИГКС определяется величиной терапевтического индекса , представляющего собой отношение выраженности клинических (желательных) эффектов и системных (нежелательных) эффектов (НЭ) или их селективностью по отношению к дыхательным путям . Желательные эффекты ИГКС достигаются местным воздействием препаратов на глюкокортикоидные рецепторы (ГКР) в дыхательных путях, а нежелательные, побочные эффекты, являются результатом системного действия препаратов на все ГКР организма. Следовательно, при высоком терапевтическом индексе ожидается лучшее соотношение выгода/риск.
Противовоспалительное действие ИГКС
Противовоспалительный эффект связан с ингибирующим действием ИГКС на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов (интерлейкинов), провоспалительных медиаторов и их взаимодействия с клетками-мишенями.
ИГКС оказывают влияние на все фазы воспаления, независимо от его природы, при этом ключевой клеточной мишенью могут являться эпителиальные клетки дыхательных путей. ИГКС прямо или косвенно регулируют транскрипцию генов клеток-мишеней. Они увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1) или снижают синтез провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8), фактора некроза опухолей (TNF-a), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ/КСФ) и др. .
ИГКС существенно изменяют клеточный иммунитет, уменьшая число Т-клеток, способны подавить реакции гиперчувствительности замедленного типа без изменения выработки антител В-клетками. ИГКС увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования ИЛ-5. При длительной терапии больных БА ИГКС значительно снижается количество тучных клеток на слизистых дыхательных путей. ИГКС снижают транскрипцию генов воспалительных белков, включая индуцируемые циклооксигеназу-2 и простагландин А2, а также эндотелин , приводят к стабилизации клеточных мембран, мембран лизосом и уменьшению проницаемости сосудов.
ГКС подавляют экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) . ИГКС уменьшают бронхиальную гиперактивность. ИГКС улучшают функцию b2-адренорецепторов (b2-АР) как путем синтеза новых b2-АР, так и повышая их чувствительность. Поэтому ИГКС потенцируют эффекты b2-агонистов: бронходилатация, ингибиция медиаторов тучных клеток и медиаторов холинергической нервной системы, стимуляция эпителиальных клеток с увеличением мукоцилиарного клиренса.
К ИГКС относятся флунизолид , триамсинолона ацетонид (ТАА), беклометазона дипропионат (БДП) и препараты современной генерации: будесонид и флютиказона пропионат (ФП). Они выпускаются в виде дозированных аэрозольных ингаляторов; сухой пудры с соответствующими ингаляторами для их использования: турбухалер, циклохалер и др., а также растворов или суспензий для применения с помощью небулайзеров.
ИГКС отличаются от системных ГКС в основном фармакокинетическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения (Т1/2) из плазмы крови. Ингаляционное применение создает высокие концентрации препаратов в дыхательных путях, что обеспечивает максимально выраженный местный (желательный) противовоспалительный эффект и минимальные проявления системных (нежелательных) эффектов.
Противовоспалительная (местная) активность ИГКС определяется следующими свойствами: липофильностью, способностью препарата задерживаться в тканях; неспецифическим (не рецепторным) тканевым сродством и сродством к ГКР, уровнем первичной инактивации в печени и длительностью связи с клетками-мишенями .
Фармакокинетика
Количество ИГКС, доставляемого в дыхательные пути в виде аэрозолей или сухой пудры, будет зависеть не только от номинальной дозы ГКС, но и характеристик ингалятора: типа ингалятора, предназначенного для доставки водных растворов, сухой пудры (см.табл.
1), наличия в качестве пропелента хлорфторуглерода (фреона) или его отсутствия (безфреоновые ингаляторы), объема используемого спейсера, а также техники выполнения ингаляции больным. 30% взрослых и 70-90% детей испытывают трудности при пользовании дозированными аэрозольными ингаляторами, связанные с проблемой синхронизации нажатия на баллончик с дыхательным маневром. Плохая техника влияет на доставку дозы в дыхательные пути и оказывает влияние на величину терапевтического индекса, уменьшая легочную биодоступность и, соответственно, селективность препарата. Более того, плохая техника приводит к неудовлетворительному ответу на лечение. Больные, испытывающие трудности с использованием ингаляторов, ощущают, что препарат не дает улучшения, и перестают его применять. Поэтому при терапии ИГКС необходимо осуществлять постоянный контроль за техникой ингаляии и проводить обучение больных.
ИГКС быстро всасываются с клеточных мембран желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Только 10-20% ингалированной дозы откладывается в ротоглоточной области, проглатывается и после абсорбции попадает в печеночный кровоток, где большая часть (~80%) инактивируется, т.е. ИГКС подвергаются первичному эффекту прохождения через печень . В системный кровоток они поступают в виде неактивных метаболитов (за исключением беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) - активного метаболита БДП) и незначительное количество (от 23% ТАА до менее 1% ФП) - в виде неизмененного препарата). Таким образом, системная оральная биодоступность (В орал) ИГКС очень низкая, вплоть до 0 у ФП.
С другой стороны, примерно 20% от номинально принятой дозы, поступающей в дыхательные пути, быстро абсорбируется и поступает в легочный, т.е. в системный кровоток и представляет собой ингаляционную, легочную биодоступность (А легочная), которая может оказывать внелегочные, системные НЭ, ообенно при назначении высоких доз ИГКС. При этом большое значение имеет тип используемого ингалятора, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через турбухалер легочное отложение препарата увеличивалось в 2 раза и более по сравнению с ингаляцией дозированных аэрозолей, что учтено при установлении сравнительных доз различных ИГКС.(табл. 1).
Более того, при сравнительном исследовании биодоступности дозированных аэрозолей БДП, содержащих фреон (Ф-БДП) или без него (БФ-БДП), выявлено значительное преимущество местной легочной абсорбции над системной оральной при использовании препарата без фреона: соотношение “легочная/оральная фракции” биодоступности составляло 0,92 (БФ-БДП) против 0,27 (Ф-БДП).
Эти результаты свидетельствуют о том, что для эквивалентного ответа должны потребоваться более низкие дозы БФ-БДП, чем Ф-БДП .
Процент доставки препарата в периферические дыхательные пути увеличивается при вдыхании дозированных аэрозолей через спейсер с большим объемом (0,75 л). На абсорбцию ИГКС из легких оказывают влияние размеры ингалируемых частиц, частицы размером менее 0,3 мкм откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток. Высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях приведет к лучшему терапевтическому индексу для более селективных ИГКС, которые имеют низкую системную оральную биодоступность (например, флютиказона и будесонида, имеющих системную биодоступность преимущественно за счет легочной абсорбции в отличие от БДП, имеющего системную биодоступность за счет кишечной абсорбции).
Для ИГКС с нулевой оральной биодоступностью (флютиказон) характер устройства и техника ингаляции больного определяют только эффективность лечения и не влияют на терапевтический индекс.
С другой стороны, расчет абсорбированной легочной фракции (Л) к общей системной биодоступности (С) может служить способом сравнения эффективности ингаляционного устройства для одного и того же ИГКС . Идеальным считается соотношение Л/С=1,0, означающее, что весь препарат был абсорбирован из легких.
Объем распределения (Vd) ИГКС указывает на степень внелегочного тканевого распределения препарата, поэтому большой Vd свидетельствует о том, что более значительная часть препарата распределена в периферических тканях, однако он не может служить показателем высокой системной фармакологической активности ИГКС, так как последняя зависит от количества свободной фракции препарата, способной вступать в связь с ГКР. Наибольший Vd выявлен у ФП (12,1 л/кг) (табл. 2), что может указывать на высокую липофильность ФП.
Липофильность является ключевым компонентом для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях, так как она способствует накапливанию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связи с ГКР. Высоколипофильные ИГКС (ФП, будесонид и БДП) быстрее и лучше захватываются из респираторных просветов и длительнее задерживаются в тканях дыхательных путей по сравнению с неингаляционными ГКС - гидрокортизоном и дексаметазоном, назначенными ингаляционно, что возможно объясняет неудовлетворительную антиастматическую активность и селективность последних.
Вместе с тем показано, что менее липофильный будесонид задерживается в легочной ткани длительнее, чем ФП и БДП.
Причиной этого является эстерификация будесонида и образование конъюгатов будесонида с жирными кислотами, происходящее внутриклеточно в тканях легких, дыхательных путях и печеночных микросомах. Липофильность конъюгатов во много десятков раз превышает липофильность интактного будесонида (см.табл. 2), чем и объясняется длительность его пребывания в тканях дыхательных путей . Процесс конъюгации будесонида в дыхательных путях и легких происходит быстро. Конъюгаты будесонида имеют очень низкое сродство к ГКР и не обладают фармакологической активностью. Конъюгированный будесонид гидролизируется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая свободный фармакологически активный будесонид, что может продлить глюкокортикоидную активность препарата. В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее у БДП, будесонида, а ТАА и флунизолид являются водорастворимыми препаратами.
Связь ГКС с рецептором и образование комплекса ГКС+ГКР приводит к проявлению продолжительного фармакологического и терапевтического действия ИГКС. Начало связи будесонида с ГКР происходит медленнее, по сравнению с ФП, но быстрее, чем у дексаметазона. Однако через 4 ч не обнаруживалась разница в общем количестве связи с ГКР между будесонидом и ФП, в то время как у дексаметазона она составляла только 1/3 от связанной фракции ФП и будесонида.
Диссоциация рецептора из комплекса будесонид+ГКР происходит быстрее по сравнению с ФП. Продолжительность существования комплекса будесонид+ГКР in vitro составляет всего 5-6 час по сравнению с 10 ч для ФП и 8 ч для 17-БМП, однако он более стоек по сравнению с дексаметазоном. Из этого следует, что различия между будесонидом, ФП и БДП в местной тканевой связи определяются не взаимодействиями с рецепторами, а преимущественно с различиями в степени неспецифической связи ГКС с клеточными и субклеточными мембранами, т.е. прямо соотносятся с липофильностью.
ИГКС имеют быстрый клиренс (СL), его величина примерно одинакова с величиной печеночного кровотока и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у БДП (3,8 л/мин или 230 л/ч) (см.табл. 2), что дает основание предполагать наличие внепеченочного метаболизма БДП (в легких образуется активный метаболит 17-БМП) .
Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови зависит от объема распределения и системного клиренса и указывает на изменение концентрации препарата во времени.
Т1/2 ИГКС довольно короткий - от 1,5 до 2,8 ч (ТАА, флунизолид и будесонид) и более длительный - 6,5 ч у 17-БМП. Т1/2 ФП различается в зависимости от способа введения препарата: после внутривенного введения составляет 7-8 ч, а после ингаляции Т1/2 из периферической камеры равняется 10 ч . Имеются и другие данные, например, если Т1/2 из плазмы крови после внутривенного введения был равен 2,7 ч, то Т1/2 из периферической камеры, рассчитанный по трифазовой модели, составлял в среднем 14,4 ч, что связано с относительно быстрой абсорбцией препарата из легких (Т1/2 2,0 ч) по сравнению с медленной системной элиминацией препарата. Последняя может привести к аккумуляции препарата при длительном его применении. После 7-дневного назначения препарата через дискхалер в дозе 1000 мкг 2 раза в день, концентрация ФП в плазме увеличивалась в 1,7 раза по сравнению с концентрацией после однократной дозы 1000 мкг. Аккумуляция сопровождалась прогрессирующим подавлением секреции эндогенного кортизола (95% против 47%).
Оценка эффективности и безопасности
В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых и сравнительных дозозависимых исследованиях ИГКС у больных БА показано, что существуют значимые и статистически достоверные различия между эффективностью всех доз ИГКС и плацебо. В большинстве случаев выявлена достоверная зависимость эффекта от дозы. Однако нет достоверных различий между проявлением клинических эффектов подобранных доз и кривой доза-ответ. Результаты исследования эффективности ИГКС при астме выявили феномен, который часто остается нераспознанным: кривая доза-ответ отличается для различных параметров. Дозы ИГКС, оказывающие значительный эффект на выраженность симптомов и ФВД, отличаются от тех, которые нужны для нормализации уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе. Доза ИГКС, необходимая для предотвращения обострения астмы, может различаться от той, которая необходима для контроля за симптомами стабильной астмы. Все это свидетельствует о необходимости смены дозировки или же самого ИГКС в зависимости от состояния больного БА и с учетом фармакокинетического профиля ИГКС.
Сведения относительно системных нежелательных эффектов ИГКС носят самый разноречивый характер, от их отсутствия вплоть до выраженных, представляющих риск для больных, особенно у детей. К такого рода эффектам необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, действие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и истончение кожи, образование катаракты .
Многочисленные публикации, посвященные проблеме системных эффектов, связаны с возможностью контроля за уровнем различных специфических для ткани маркеров и касаются, главным образом, маркеров 3 различных тканей: надпочечников, костной ткани и крови. Наиболее широко применяемыми и чувствительными маркерами определения системной биодоступности ГКС являются супрессия функции коры надпочечников и количество эозинофилов в крови. Другой важной проблемой являются изменения, наблюдаемые со стороны метаболизма костной ткани и связанный с этим риск переломов из-за развития остеопороза. Преобладающим эффектом на костный обмен ГКС является снижение активности остеобластов, которая может быть определена измерением уровня остеокальцина в плазме крови.
Таким образом, при местном назначении ИГКС они более длительно удерживаются в тканях дыхательных путей, обеспечивается высокая селективность, особенно флютиказона пропионата и будесонида, лучшее соотношение выгода/риск, и высокий терапевтический индекс препаратов. Все эти данные должны быть учтены при выборе ИГКС, установлении адекватного режима дозирования и длительности терапии больных бронхиальной астмой.
Литература:
1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Основные направления лечения и профилактика астмы. Совместный доклад Национального института сердце, легкие, кровь и Всемирной организации здравоохранения. Русская версия под общей редакцией академика А.Г. Чучалина // Пульмонология. 1996 (приложения); 1-157.
2. National Asthma Education and Prevention program. Expert panel report No 2/ Guidelines fot the Diagnosis and Management of asthma. Us Dept 7-Health & Human Services - NIH Publication No. 97-4051/.
3. Buist S. Development of evidence for inhaled therapeutic interventions in asthma. // Eur Respir Rev. 1998; 8 (58): 322-3.
4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Pharmacokinetics and sistemic eaaects of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects. // Brit. J. Clin Pharmacol. 1997; 43: 155-61.
5. P.M. O Byrne. Effects of inhaled formoterol and budesonide in reducing asthma exacerbations // Eur Rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.
6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Busse. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New Developments. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) part 2 (Suppl.): s1-s53.
7. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных гликокортикостероидов. // Пульмонология. 1999; 2: 73-9.
8. Harrison L.I. Emhanced topical lung availabiliti of beclomethasone Dipropionate (BDP) from a new CFC-free BDP MDI // Eur Respir J. 1998; 12 (Suppl. 28) 624. 79s-80s.
9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug metabol dispos. 1998; 26 (7): 623-30.
Первый топический ингаляционный глюкокортикостероид удалось создать лишь через 30 лет после открытия самих глюкокортикостероидов. Этим препаратом стал хорошо известный беклометазона дипропионат. В 1971 году он был успешно применен для лечения аллергического ринита, а в 1972 году - для лечения бронхиальной астмы. В дальнейшем были созданы и другие ингаляционные гормоны. В настоящее время топические глюкокортикостероиды благодаря своему выраженному противовоспалительному противоаллергическому эффекту и малой системной активности стали препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы - основном лечении, направленном на достижение контроля над заболеванием.
Отличаются от системных не только способом введения, но и целым рядом свойств: липофильностью, малым процентом всасывания в кровь, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Высокая эффективность позволяет применять их в очень малых дозах, измеряемых микрограммами, причем всасывается в кровь и обладает системным эффектом лишь малая часть ингаляционной дозы. При этом препарат быстро инактивируется, что еще больше снижает возможность системных осложнений. Благодаря этим свойствам частота и выраженность побочных эффектов даже при длительном лечении топическими глюкокортикостероидами многократно ниже, чем при лечении системными гормонами.
Тем не менее многие пациенты и даже некоторые врачи переносят на ингаляционные гормоны те опасения, которые вызывала у них терапия системными гормонами, а также путают понятия "длительная поддерживающая терапия для контроля заболевания" и "привыкание к лекарственным препаратам". Иногда это ведет к необоснованному отказу от необходимого лечения или к позднему началу адекватной терапии, что может привести к неконтролируемому течению бронхиальной астмы и развитию жизнеугрожающих осложнений, а для их лечения потребуется применение системных гормонов, побочные эффекты которых как раз и внушают обоснованные опасения. Кроме того, исследования показали, что чем раньше начато лечение бронхиальной астмы, тем оно эффективнее, тем меньший объем терапии потребуется для достижения контроля над заболеванием.
Длительное бесконтрольное течение астмы приводит также к развитию склеротических процессов в бронхиальном дереве, что может вызвать присоединение малообратимой бронхиальной обструкции. Чтобы избежать этого, также необходима ранняя терапия ингаляционными гормонами, которые не только снижают активность воспаления в бронхиальном дереве, но и подавляют пролиферацию и активность фибробластов, препятствуя развитию склеротических процессов.
Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы при длительном их применении, нормализуют функцию легких, уменьшают колебания пиковой скорости выдоха, предотвращают снижение чувствительности к бета-2-агонистам, улучшают качество жизни, снижают частоту обострений и госпитализаций, препятствуют развитию необратимой бронхиальной обструкции. Благодаря этому они рассматриваются как препараты первой линии в терапии персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести начиная с легкой.
© Надежда Княжеская