Амилметакрезол дихлорбензиловый спирт торговое название. Торговые названия препаратов с действующим веществом дихлорбензиловый спирт. Побочные действия дихлорбензилового спирта.

Изобретение может быть использовано для лечения местного воспаления на коже и/или слизистой оболочке. Заявлено применение дихлорбензилового спирта, предпочтительно 2,4-дихлорбензилового, в качестве активного ингредиента лекарственного средства для местного лечения воспаления, исключая воспаление, вызванное Helicobacter pylori. Средство может дополнительно включать биоадгезивные материалы и представлять собой растворы, мазь, крем или гель. Средство может быть применено в полости рта или нанесено на кожу. Изобретение расширяет ассортимент противовоспалительных средств для наружного применения. 6 з.п.ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к применению дихлорбензилового спирта, в частности 2,4-дихлорбензилового спирта, для получения лекарственных средств для местного лечения воспаления. Кроме того, изобретение относится к противовоспалительным лекарственным средствам, содержащим дихлорбензиловый спирт, включая 2,4-дихлорбензиловый спирт, в виде мази, крема, раствора или геля для местного применения на коже и/или слизистой оболочке. Известно применение 2,4-дихлорбензилового спирта (далее упоминаемого как 2,4-ДХБС) в качестве бактерицидного и/или фунгицидного агента против множества бактерий и грибов, включая дрожжевые грибы, плесневые грибы, кожные грибы, и ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий. Таким образом, в течение более чем 30 лет было известно применение 2,4-ДХБС в сочетании с другими бактерицидными агентами в антисептических таблетках. 2,4-ДХБС также успешно использовался в качестве антимикробного агента при лечении инфекций в полости рта и горле, в антисептических кожных препаратах для дезинфекции и лечения небольших порезов и ссадин, и в кремах/лосьонах для ног для лечения грибка. В патенте США 3123528 раскрывается фармацевтический препарат для перорального применения, который включает 2,4-ДХБС и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Композиции, помимо прочего, включают жидкости для полоскания рта, зубные пасты, пастилки, таблетки, лосьоны, ушные капли, эти композиции применяют для борьбы с инфекциями, вызываемыми бактериями и грибами в ухе, горле и на коже. Если желательно, композиция также может содержать салигенин (о-гидроксибензиловый спирт), который является местным анестетиком, введенным для придания композициям для перорального применения как бактерицидного, так и обезболивающего действия. В патентной заявке ЕР 161898 раскрыты композиции средств для ухода за зубами, включая зубные кремы и зубные гели, которые включают бактерицидный агент для обработки зубного налета (бактериальные покрытия), например, 2,4-ДХБС. Кроме того, в патенте США 4167583 раскрываются антимикробные композиции для дезинфекции кожи человека и животных, эти композиции помимо прочего могут содержать дихлорбензиловый спирт, например 2,4-ДХБС. Композиции также могут применяться для дезинфекции хирургических инструментов и оборудования. Композиции являются особенно подходящими для дезинфекции рук, например, в хирургии. В WO 95/26134 описана композиция для применения на поверхностях, таких как поверхность аппаратов или инструментов, одежды, перчаток, презервативов или поверхности кожи, содержащая агент для инактивации так называемого раздражающего средства и вещество, которое эффективно предотвращает агент, инактивирующий раздражающее средство, от связывания с поверхностью. Антимикробные агенты, включая 2,4-ДХБС, отмечаются в качестве примеров, инактивирующих раздражающее средство агентов. В WO 92/1811 раскрывается применение антимикробного агента, такого как 2,4-ДХБС, для получения лекарственных средств для лечения желудочных заболеваний, вызываемых микроорганизмом Helicobacter pylori. В WO 96/32934 описано применение композиции, содержащей 2,4-ДХБС и амилметакрезол, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ вирусных инфекций. В ЕР 0733357 раскрыты фармацевтические составы для местного применения в виде тиксотропного геля, эти составы помимо активного компонента содержат от 2 до 15% коллоидного кремнезема, воду и, необязательно, один или более эксципиентов. В качестве примеров активных компонентов указаны нестероидные противовоспалительные агенты и антибактериальные средства/антибиотики. Наряду с другими отмечен состав, содержащий 2,4-ДХБС. Кроме того, известно применение 2,4-ДХБС для предотвращения роста бактерий/грибов например, в косметических средствах, туалетных изделиях, включая шампуни и уничтожающие налет зубные пасты, бытовых изделиях, текстильных изделиях, лесоматериалах, кожаных изделиях, бумаге и т.д. Изобретение основано на том открытии, что дихлорбензиловый спирт, и в частности 2,4-ДХБС, обладает удивительно хорошим действием при воспалениях. Воспаление является результатом чужеродно вызванного повреждения клеток или ткани. Такие повреждения могут быть вызваны химическими и/или физическими воздействиями на кожу человека и животных. Примерами физических воздействий являются удары, тепло, холод, радиация и электрический шок, а примерами химического воздействия являются контакт с кислотами, основаниями и аллергенами. Воспаление может быть также вызвано микроорганизмами, действующими на кожу, в противоположность инфекциям, которые являются результатом вторжения микроорганизмов в тело человека или животного. Другими словами, воспаление представляет собой защитный механизм, вызываемый чужеродно вызванными воздействиями на кожу или ткань. Симптомами может быть одно или более из следующих: боль, повышенная температура поверхности, опухоль, эритема и сниженная или нарушенная функция, например, способность к жеванию. Таким образом, изобретение относится к применению дихлорбензилового спирта, и, в частности, 2,4-ДХБС, для получения лекарственного средства для местного лечения воспаления, не исключая воспаление, вызванное Helicobacter pylori. Оказалось, что применение 2,4-ДХБС при низких концентрациях не оказывает раздражающего (воспалительного) действия на кожу и слизистую. Реакции на коже исследовались путем непосредственного нанесения растворов в пропиленгликоле под повязку на желудки морских свинок в течение 4-5 часов. Концентрации вплоть до 1% не вызывали или вызвали незначительное повреждение, тогда как более высокие концентрации вызывали воспаленные состояния. Несмотря на то, что 2,4-ДХБС имеет очень ограниченную растворимость в воде, это вещество может быть эффективно введено в водные системы. Его растворимость в органических растворителях - хорошая. При лечении воспалительного заболевания, дихлорбензиловый спирт, предпочтительно 2,4-ДХБС, может быть нанесен на кожу или слизистую в виде мази, крема, геля или раствора. Для достижения оптимального действия активного соединения (дихлорбензилового спирта, 2,4-ДХБС) важно, чтобы оно сохранялось на месте воспаления в течение продолжительного периода времени. Для этих целей могут выгодно использоваться биоадгезивы, которые представляют собой вещества, связывающиеся с биологическими материалами, включая белки, клетки или ткань. Следовательно, биоадгезив может быть определен как соединение, способное связываться с биологическим материалом и оставаться связанным в течение заданного периода времени. Когда биологическим материалом является слизистая оболочка, то речь идет о мукоадгезивных материалах. Мукоадгезивные материалы в виде полимеров обычно способны образовывать гидрогели. В одном воплощении изобретения активное соединение объединяют с одним или более веществами, которые обеспечивают контролируемое высвобождение и/или пролонгированное удерживание дихлорбензилового спирта на месте лечения. В другом воплощении изобретения активное соединение объединяют с одним или более биоадгезионными материалами. Примеры биоадгезивных материалов включают гидроколлоиды, такие как карбоксиметилцеллюлоэа натрия, Карбопол (Carbopol), Трагакант, караевая камедь (Karaya gum), альгинат натрия, желатин, метилцеллюлоза и гуммиарабик. Отличительной особенностью биоадгезивных материалов является то, что они являются макромолекулярными органическими гидроколлоидами с гидрофильными функциональными группами, способными к образованию водородных связей с, например, соответствующими функциональными группами биологического материала. Прочность биоадгезивного материала увеличивается при увеличении молекулярного веса до более чем 100000 Дальтон. Как отмечено выше, при использовании биоадгезивов удлиняется время удерживания активного агента на ад/абсорбирующей поверхности. Для контролирования высвобождения активного агента могут использоваться многие различные типы биоадгезивных материалов, как натуральные, так и синтетические. Оказалось, что соединение 2,4-ДХБС эффективно против различных кожных заболеваний, включая зуд и псориаз. Кроме того, оказалось, что соединение эффективно для лечения укусов/острой боли от укусов насекомых (воспалительное состояние). Изобретение также относится к лекарственному средству для местного лечения воспаления, которое может наноситься на кожу и/или слизистую и которое в качестве активного компонента содержит дихлорбензиловый спирт. В воплощении лекарственного средства оно содержит помимо активного компонента биоадгезивный загущающий агент и воду. В предпочтительном воплощении лекарственного средства оно состоит из 0,05-2 вес. %, предпочтительно примерно 1 вес.%, дихлорбензилового спирта, 0,1-10 вес. %, предпочтительно примерно 2 вес.%, биоадгезивного материала и 90-99 вес.%, предпочтительно примерно 97 вес.%, воды. Так как новое лекарственное средство является как дезинфецирующим, противовоспалительным, так и обезболивающим (болеуспокаивающим), и когда применяется для перорального применения в виде композиции для ухода за полостью рта, оно является полезным для лечения и обезболивания при множестве болезненных состояний, например парадонтозе, воспалении при прорезывании зуба мудрости, после удаления зуба, для профилактической дезинфекции полости рта больных пациентов, которые сами не способны поддерживать достаточную гигиену полости рта, при пародонтальном абсцессе, воспалении слизистой рта в результате давления, оказываемого протезом, грибковых инфекциях и для обработки оголенной поверхности кости в альвеолярной sicca dolorosa, что является болезненным состоянием, которое может возникнуть после удаления зуба. Композиция для ухода за полостью рта, в зависимости от содержания загущающего агента (биоадгезива), может быть составлена в виде полоскания для рта или зубного геля. Когда композиция для ухода за полостью рта составлена в виде зубного геля, загущающий агент вместе с водой образует гелевую фазу, в которой диспергированы нерастворенные частицы активного агента, например 2,4-ДХБС. Далее изобретение описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Пример 1

Действие лекарственного средства по изобретению на воспаление полости рта испытывали клинически. Для клинического исследования получали три варианта лекарственного средства, содержащего 2,4-ДХБС (Myracid SP), карбоксиметилцеллюлозу натрия Ph. Eur. и очищенную воду Ph.Eur. Полоскание для рта

1. 2,4-Дихлорбензиловый спирт (Myacid SP) - 5 г

2. Карбоксиметилцеллюлоза натрия Ph.Eur. - 0,9 г

3. Вода очищенная Ph.Eur. - 994,1 г

Зубной гель (жидкий)

2. Карбоксиметилцеллюлоза натрия Ph.Eur. - 2%

3. Вода очищенная Ph.Eur. - 97%

Вышеуказанные проценты даны по весу. Зубной гель (густой)

1. 2,4-Дихлорбензиловый спирт (Myacid SP) - 1%

2. Карбоксиметилцеллюлоза натрия Ph.Eur. - 4%

3. Вода очищенная Ph.Eur. - 95%

Вышеуказанные проценты даны по весу. Двумя вариантами геля наполняли тюбики, имеющие наконечник (ректальный) для выдавливания препарата, чтобы облегчить пациентам его применение. Полоскание для рта наливали в бутылки с помощью соответствующего дозировочного колпачка. Пациенты для обследования были привлечены пятью практикующими частным образом стоматологами. Критерий включения для лечения гелем: пациенты в возрасте старше 18 лет с воспаленным болезненным состоянием полости рта, которое не поддается обычному лечению. Кроме того, имелось требование, чтобы отдельный пациент был постоянным пациентом стоматолога, осуществляющего лечение. Критерий исключения: пациенты, подвергавшиеся лечению исключительно в случае непредвиденного острого лечения. Пациенты, не достигшие возраста 18 лет. Лечение пациентов тремя вариантами лекарственного средства состояло частично в местном нанесении препарата стоматологом, частично в распределении лекарственного средства для самостоятельного домашнего применения пациентом. В исследовании участвовало приблизительно 60 пациентов, 41 из которых ответил на предлагавшуюся анкету (смотри анкета 1). Большинство пациентов ощущало боль или болезненное ощущение в связи с состоянием, из-за которого они подвергались лечению. Результат исследования показал, что 39 пациентов отметили положительный эффект от лекарственного средства. Что касается большинства пациентов, то этот эффект имел место почти моментально, тогда как у оставшейся части пациентов эффект наблюдался в течение первого дня. Однако 2 пациента с общим парадонтозом эффекта не отметили. Ни один из пациентов не отмечал неприятных ощущений во время или после лечения. Помимо использования геля при воспалительных болезненных состояниях полости рта некоторые из пациентов также применяли гель для лечения кожных воспалительных состояний, связанных с укусами пчелы и комаров, при контактной аллергии, механических/физических травмах и различных химических действиях. Также оказалось, что лекарственное средство оказывает положительное действие при лечении этих болезненных состояний (смотри анкету 2). Стоматологи, осуществлявшие лечение, согласились, что лекарственное средство легко наносится и имеет хорошую адгезивную способность. Стоматологи использовали гель для лечения воспалительных состояний рта и горла. Все типы воспалений показали положительную реакцию как в отношении боли, эритемы, опухоли, повышения температуры, так и сниженной функции, например пониженной жевательной способности. Оказалось, что в случае ран гель обладает заметным заживляющим действием. Основываясь на результатах клинических исследований и собственных наблюдениях стоматологов, можно сделать вывод, что гель является особенно подходящим при лечении воспаления. Так как лекарственное средство способствует заживлению, например, механических травм, то снижается риск повторных инфекций. Обезболивающее действие лекарственного средства имеет большое значение при лечении воспалительных состояний. Это относится как к физическому аспекту, так и в значительной мере к психическому аспекту, так как отсутствие, например, боли играет важную роль при адаптации/регулировании новых протезов. В таких ситуациях часто возникает проблема раздражения (воспаления) слизистой оболочки, а также могут образовываться раны, и по этой причине пациент склонен не использовать протез из-за боли, последствием чего часто являются изменения прилегающей костной структуры или смещение зубов, в том случае, когда речь идет об адаптации к частичному протезу. Анкета 1:

Анкета для пациентов (41 пациент)

Какие симптомы Вы сами ощущали перед последним визитом к зубному врачу?

Боль или болезненное ощущение - 34 (83%)

Одни или несколько зубов "потеряны" - 4 (10%)

Трудности с жеванием - 6 (15%)

Кровотечение при чистке зубов - 1 (17%)

Болезненность десен, языка или тому подобное - 6 (15%)

Болезненность в уголках рта - 3 (7%)

Жжение, например, неба - 3 (7%)

Другие неприятные ощущения o - 7 (17%)

O альвеолярное заболевание - 5 пациентов, кандидоз (дрожжевая инфекция) - 2 пациента. Почувствовали ли Вы какой-либо эффект в результате обработки полосканием для рта или зубным гелем?

Да - 39 (95%)

Нет - 2 (5%)

Если Вы почувствовали какой-либо эффект в результате обработки, как скоро этот эффект наблюдался после начала обработки?

Почти моментально - 32 (78%)

В течение первого дня - 7 (17%)

После курса лечения - 2 (5%) o

O в течение первой недели

Ощущали ли Вы какие-либо неприятные ощущения во время или после обработки полосканием для рта или зубным гелем?

Да - 1(2%) o

Нет - 40 (98%)

O неприятный вкус

Первоначально мне проводили обработку

Полосканием для рта - 8 (20%)

Зубным гелем - 15 (37%)

Большими равными количествами - 18 (44%)

Анкета 2:

Лечение кожных воспалительных болезненных состояний

(Цифры указывают число людей, независимо от того, сколько раз препарат использовался одним и тем же пользователем)

Укус комара - 8

Укус пчелы - 3

Блошиный укус - 1

Солнечный ожог - 2

Тепловая экзема - 1

Контактная аллергия - 3

Псориаз - 2

Рожистое воспаление - 1

Воспаление ногтей - 3

Порезы - 3

Ожоги от печи или горячей посуды - 3

Всего - 32

Все участвовавшие сообщили о положительном эффекте

Для подтверждения результатов, отмеченных в примере 1 при клиническом исследовании противовоспалительного действия 2,4-ДХБС, были осуществлены контролируемые лабораторные исследования. Задача этого лабораторного исследования заключалась в определении противовоспалительного действия 2,4-ДХБС против хронического токсического кожного воспаления ушей у мышей, индуцированного 12-0-тетрадеканоил-форбол-13-ацетат (ТФА). Мышей выбирали в качестве тест-объектов, в том случае, когда они подходили для исследования ушного воспаления. В качестве носителя для испытуемого соединения, 2,4-ДХБС, использовали ацетон, который обычно используется в экспериментах на мышиных ушах рассматриваемого типа. Использовали 24 самки мышей, имеющие вес тела между 19 и 22 г перед началом исследования. Мышей содержали в помещении для животных с фильтрацией воздуха при комнатной температуре 24+/-3 o С, относительной влажности воздуха 55%+/-15% и воздух заменяли 10 раз в час. Освещение помещения проходило по 24-часовому циклу при 12 часах света и 12 часах темноты. Таким образом, свет был от 6 часов утра до 18 часов. Мышей содержали группами в поликарбонатных клетках, имеющих площадь 810 см 2 . Клетки чистили и меняли подстилку по крайней мере 3 раза в неделю. В качестве подстилки использовали древесные опилки. Обследование для выявления какого-либо заражения проводили регулярно. Мыши имели свободный доступ к пище в виде шариков "альтромин-1314" и емкостям с водой с добавлением соляной кислоты для достижения значения рН 2,5. Как твердую, так и жидкую пищу регулярно обследовали на предмет загрязнения. Мышей делили на 4 группы в соответствии с принципом случайной выборки и наклеивали ярлыки на хвосты. Группы и номера животных приведены в табл.А. Следует отметить, что группа 4 была включена только для того, чтобы продемонстрировать достоверность исследуемой модели. Таким образом, цель заключалась не в сравнении действия 2,4-ДХБС с известным сильно действующим противовоспалительным бетаметазон валератом. Мышей в группах 2-4 индуцировали 0,1 мл раствора ТФА (0,1 мг/мл) в левое ухо на 1, 3, 5, 7 и 9 дни, при этом развивалось токсическое воспаление. На 8, 9, 10 и 11 день мышей в группах 3 и 4 обрабатывали 2,4-ДХБС (0,1 мл/ухо 1%-ного раствора) и контрольным препаратом (0,1 мл/ухо), соответственно, дважды в день в левое ухо. Через 6 часов после обработки на 11 день измеряли толщину левого уха мышей с использованием измерительного винта. Измерение повторяли на 12 день. Параллельно измеряли толщину левого уха у мышей в группах 1 и 2. Левое ухо всех мышей сравнивали с правым ухом для установления наличия или отсутствия эритемы, вызванной ТФА-обработкой и последующей обработкой 2,4-ДХБС и контрольным веществом или в отсутствие какой-либо обработки вообще, как в группах 1 и 2. Вес тела мышей определяли на 12 день и сравнивали с весом тела в 1 день. Полученные таким образом результаты представлены в табл. 1. Для всех 4 групп подсчитывали среднее значение толщины левого уха мышей и проводили статистические расчеты для измеренной толщины с использованием программы SAS (Версия 6.12). Результаты, представленные в таблице 2, показывают, что имеется статистически значимая разница (р<0,05) в толщине уха мышей в группе 2 и мышей из группы 3 и 4 при последнем измерении. При определении ушной эритемы наблюдали, что мыши в 3 группе имели меньшую ушную эритему на 12 день по сравнению с мышами во 2 группе. При определении веса тела мышей видно, что только мыши в 1 группе прибавляли в весе во время эксперимента. Потеря веса наблюдалась для оставшихся групп, наименьшей она была в группе 3. Потеря веса в группе 4 была фактором 4 более высоким в сравнении с группой 3, см. табл.3.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение дихлорбензилового спирта в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве для местного лечения воспаления, исключая воспаление, вызванное Helicobacter pylori. 2. Применение по п. 1, при котором дихлорбензиловый спирт представляет собой 2,4-дихлорбензиловый спирт. 3. Применение по п. 1, при котором дихлорбензиловый спирт объединен с одним или более веществами, которые обеспечивают контролируемое высвобождение и/или пролонгированное удерживание дихлорбензилового спирта в месте лечения. 4. Применение по п. 3, при котором дихлорбензиловый спирт объединен с одним или более биоадгезивными материалами. 5. Применение по пп. 3 и 4, при котором биоадгезивные материалы выбраны среди гидроколлоидов, таких как карбоксиметилцеллюлоза натрия, Карбопол, Трагакант, караевая камедь (Karaya gum), альгинат натрия, желатин, метилцеллюлоза и гуммиарабик. 6. Применение по п. 1, при котором лекарственное средство предназначено для нанесения на кожу или слизистую оболочку. 7. Применение по п. 3, при котором лекарственное средство предназначено для применения в полости рта и/или наружного применения.

Предложены композиция для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции при вагинальном или ректальном введении и барьерное механическое противозачаточное средство, включающее вышеуказанную композицию. Средство представляет собой смесь 2,4-дихлорбензилового спирта и амилметакрезола. При использовании данного средства происходило синергетическое воздействие компонентов смеси на вирионы. Изобретение расширяет арсенал средств заявленного назначения. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к применению составов 2,4-дихлорбензилового спирта (или 2,4-ДХБ спирта (2,4-DCB alcohol)) и амилметакрезола (или АМК (АМС)) для лечения или предотвращения вирусных инфекций Вируса Иммунодефицита Человека (ВИЧ, HIV).

ВИЧ-инфекции в настоящее время обнаружены в каждой стране мира и наиболее распространенным способом ее передачи является сексуальный. Вирус присутствует в виде свободных частиц вируса или в виде внутриклеточных вирионов в моноцитных клетках в сперме. Поэтому вирус относительно легко передается от мужчины к женщине или от мужчины к мужчине. Альтернативно, у инфицированной женщины, вирус, либо в свободном виде, либо связанный в клетке, находится в жидкости в вагине.

Обнаружены живущие (существующие) противовирусы, которые ингибируют важные ферменты вируса, такие как обратная транскриптаза (RT), протеаза или интеграза. Первое клинически используемое лекарственное средство, а именно AZT (или зидовудин (zidovudine, Retrovir тм)), ингибирует RT фермент вируса. Однако, AZT не лечит инфекцию и, как было показано, не препятствует распространению от персоны к персоне. На самом деле, одной из клинических проблем лекарственного средства, помимо токсичности, является наличие вируса, устойчивого к лекарственному средству, и в фактическом распространении вируса, устойчивого к лекарственному средству. Поэтому, новый подход в борьбе с ВИЧ заключается в поиске новых соединений, которые могут разрушать или инактивировать свободный вирус и/или вирус, связанный клеткой, непосредственно при контакте. Это так называемые вирулицидные соединения. Такие молекулы уже были описаны в прошлом (Oxford et al. in Appl. Microbiology 21, 606-610 (1971)), но они до настоящего времени исследованы незначительно. Поскольку БИЧ вирион окружен липидным бислоем, логично было бы испытать детергенты, подобные молекулам, обладающие поверхностно-активными свойствами, на их способность разрушать или растворять липидную мембрану вируса. Например, не-ионное поверхностно-активное вещество ноноксинол-9 было использовано в клинической практике в качестве разрушающего сперматозоиды средства и имело прямую противо-ВИЧ активность (Malkovsky et in The Lancet 645 (1988)). Однако, оно имело незначительное селективное противо-ВИЧ действие, и поскольку оно вызывает токсичность и разрушение клетки после применения в вагину, его использование фактически может усилить заражение ВИЧ (Kreiss et al. in J.A. M.A. 268 (1992)).

Соединение - 2,4-дихлорбензиловый спирт известно как антисептическое средство, т. е., как антибактериальное и противогрибковое средство, смотри, например, Martindale "The Extra Pharmacopoeia" 28 th edition, page 561, Pharmaceutical Press (1982). Амилметакрезол или 6-пентил-м-крезол также известен как дезинфицирующее средство, используемое в эликсирах для полоскания рта или в таблетках в комбинации с 2,4-дихлорбензиловым спиртом, для лечения инфекций полости рта, смотри, например, Мartindale "The Extra Pharmacopoeia" 28 th edition, page 549, The Pharmaceutical Press (1982). Антисептическое средство определено в Concise Oxford Dictionary (Oxford University Press, Oxford (1982)), как средство, которое противодействует развитию сепсиса, особенно, путем предотвращения роста бактерий. Сепсис определен в Black"s Medical Dictionary (A & С Black,. London (1990)) как отравление продуктами роста микроорганизмов в теле, и общие симптомы, которые сопровождают его, являются симптомами воспаления. Ни 2,4-дихлорбензиловый спирт, ни амилметакрезол, как представлялось ранее, не демонстрировали противовирусную или противоретровирусную активность, в частности, анти-ВИЧ активность.

Неожиданно было обнаружено, что состав 2,4-дихлорбензилового спирта и амилметакрезола имеет противоретровирусную активность и вызывает инактивацию ВИЧ-инфективности.

Согласно настоящему изобретению, предлагается применение композиции, включающей 2,4-дихлорбензиловый спирт и амилметакрезол, для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения ВИЧ вирусных инфекций.

В конкретном предпочтительном варианте осуществления данного изобретения обеспечивается применение Strepsil тм -пoдобного состава 2,4-дихлорбензилового спирта и амилметакрезола для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения ВИЧ вирусных инфекций.

Фармацевтическая композиция может быть адаптирована для применения любым целесообразным путем, например, вагинальным, ректальным или оральным путями. Такие композиции можно получить любым способом, известным в данной области фармации, например, путем смешения активного ингредиента с носителем(ями) или наполнителем(ями) в стерильных условиях.

Для получения растворов или сиропов, используемых в технологии приготовления лекарственного средства, наполнители, которые могут быть использованы, включают, например, воду, полиолы и сахара. Для получения суспензий можно использовать масла (например, растительные масла), получая их как суспензии масло-в-воде или вода-в-масле. К другим подходящим наполнителям относятся, например, растительные масла, воски, жиры, полу-твердое вещество, или жидкие полиолы и т.д.

Альтернативно, композицию можно приготовить в виде мази, крема, суспензии, лосьона, порошка, раствора, пасты, геля, распыляемого раствора, аэрозоля или масла. При приготовлении мази, активный ингредиент можно использовать либо с парафиновой основой, либо с смешиваемой с водой основой мази. Активный ингредиент может также входить в состав крема на масло-в-воде основе крема или на основе вода-в-масле. Кроме того, можно получить композиции, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, особенно, в водном растворителе.

Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального применения, могут быть представлены в виде пессариев (вагинальных суппозиториев), тампонов, кремов, гелей, паст, пенных или аэрозольных составов. Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального применения, могут быть представлены в виде суппозиториев или клизм.

Также предполагается, что композиции могут включать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы, растворенные вещества, суспендирующие средства и загустители. Наполнители, которые могут быть использованы, включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла.

Фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизирующие средства, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, сластители, красители, одоранты, соли (вещества данного изобретения могут сами по себе форме обеспечиваться в форме фармацевтически пригодной соли), буферы, покрывающие средства или антиоксиданты. Они могут также содержать терапевтически активные средства помимо вещества данного изобретения.

Дозы вещества настоящего изобретения могут варьироваться в широких пределах, в зависимости от возраста и состояния индивидуума, подлежащего лечению, и т.д., и, в конечном счете, врач обычно определяет целесообразные дозы, которые подлежат использованию. Однако, не привязываясь к каким-либо конкретным дозам, предполагается, что для вагинального, ректального и орального применения, эффективная композиция в соответствии с данным изобретением (обычно присутствующая как часть фармацевтической композиции, описанной выше) может быть пригодной для лечения данным изобретением следующим образом: Пределы подходящей концентрации для соединений, присутствующих в данной композиции, могут быть следующими. 2,4-ди-хлорбензиловый спирт может присутствовать в композиции при концентрации от 10 мкг/мл до 10 мг/мл, предпочтительно от 0,1 мг/мл до 5 мг/мл и особенно от 0,1 мг/мл до 5 мг/мл. Концентрация амилметакрезола в композиции может составлять от 10 мкг/мл до 5 мг/мл, предпочтительно от 50 мкг/мл до 2,0 мг/мл и особенно от 0,05 мг/мл до 1,0 мг/мл. При появлении побочных действий, количество и/или частота применения композиции могут быть уменьшены, в соответствии с обычной клинической практикой.

В контексте настоящего изобретения термин "ВИЧ" распространяется на ВИЧ-1, ВИЧ-2 и другие родственные вирусы, ответственные за медицинское состояние, описанное как Синдром Приобретенного Иммуннодефицита (СПИД, AIDS) или состояние, описанное как СПИД-Родственный Комплекс (ARC). Термин ВИЧ (HIV) - международно принятое определение вирусов, ранее известных под названиями HTLV-III, LAV и ARV.

Альтернативно, изобретение относится к применению 2,4-дихлорбензилового спирта и/или амилметакрезола для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения вирусных инфекций, вызванных ВИЧ.

Применение состава 2,4-дихлорбензилового спирта и амилметакрезола на основе кислой сахарозы для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения вирусных инфекций, вызванных ВИЧ, также находятся в соответствии с настоящим изобретением.

Кроме того, частью изобретения является обеспечение применения композиции, включающей 2, 4-дихлорбензиловый спирт и/или амилметакрезол, для получения средства для лечения или предотвращения ВИЧ вирусных инфекций. Средство может представлять барьерное механическое противозачаточное средство, или оно может быть адаптировано для вагинального или ректального применения.

Настоящее изобретение, поэтому, также охватывает способ лечения или предотвращения ВИЧ вирусных инфекций, и этот способ включает применение эффективного количества 2,4-дихлорбензилового спирта и/или амилметакрезола.

Композиции данного изобретения могут использоваться для вагинального, ректального или орального применения. Когда путь введения - вагинальный, композиция может обеспечиваться в форме вагинального суппозитория, крема, геля, лосьона или аэрозоля. Когда маршрут введения - ректальный, композиция может обеспечиваться в виде клизмы.

Поскольку идентичный состав использовался на протяжении двух декад или более в виде Strepsil тм таблеток (лепешек) через рот для борьбы с бактериальными инфекциями, то сделано предположение, что смесь имеет небольшое вредное действие на клетки, относящиеся к слизистой оболочке, в данной области. Предполагают, что если такое отсутствие клеточной токсичности на поверхности, относящейся к слизистой оболочке человека, сопровождается вирулицидными действиями, обнаруженными в настоящее время против ВИЧ, то этот состав или аналогичный состав могли бы использоваться в виде вагинального или ректального применения, или как составляющая в барьерном механическом противозачаточном средстве, для инактивации при контакте ВИЧ, или состав мог бы использоваться орально, для разрушения внеклеточного вируса и, следовательно, для уменьшения или предотвращения распространения вируса. Такая композиция или барьерное механическое противозачаточное средство, содержащее такую композицию, может также содержать другие активные средства, например, средство, разрушающее сперматозоиды. Барьерное механическое противозачаточное средство может также снабжаться смазывающим веществом, таким как например, Вазелин тм (Vaselin тм) или KY Jelly тм.

Барьерные механические противозачаточные средства включают оболочку мужского презерватива или кондом, колпачок и женский кондом или Femidom тм. Как описано выше, предполагается также, что композиции согласно данному изобретению могут применяться в таких средствах (устройствах) или входить в состав таких средств (устройств).

Таким образом, в других аспектах данное изобретение обеспечивает (а) композицию изобретения для использования при вагинальном, ректальном или оральном применении, или подлежащую применению в барьерном механическом противозачаточном средстве (устройстве), таком как кондом или колпачок; и (b) барьерное механическое противозачаточное средство (устройство), такое как кондом или колпачок, включающее композицию изобретения.

Данное изобретение включает также продукт, содержащий 2,4-дихлорбензиловый спирт и амилметакрезол, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования для лечения или предотвращения ВИЧ вирусных инфекций.

Композиции согласно данному изобретению могут также использоваться как часть набора, включающего барьерное механическое противозачаточное средство (устройство), такое как кондом или колпачок, и необязательно, средство, разрушающее сперматозоиды, и/или смазывающее вещество, например Вазелин тм (Vaseline тм) или KY Jelly тм. Средство, разрушающее сперматозоиды, может быть также введено в состав, который может иметь любую удобную форму, такую как гель, крем или аэрозоль, для последующего применения как часть набора.

Предпочтительные признаки изобретения для второго и последующего признаков являются такими же, как для первого аспекта, с известными оговорками (mutatis mutandis).

Изобретение ниже описывается с помощью сопровождающих примеров, которые приводятся с целью иллюстрации и их не следует рассматривать как ограничивающие данное изобретение.

Пример 1: Получение вирулицидной смеси Вирулицидную смесь для использования в анализах по определению in vitro активности получают следующим образом. Таблетку коммерческого приготовления, содержащую 1,6 мг 2,4-дихлорбензилового спирта (2,4-ДХБ спирта(2,4-DCB alcohol)) и 0,6 мг агугилметакрезола (АМК (АМС)) В. Р., смешивают в 5 мл забуференной слюны. Этот препарат, содержащий активные факторы, известен как вирулицидная смесь.

Пример 1: In vitro активность Вирус: Лабораторный изолят ВИЧ-1 (HIV-1), MN Клетки: С8166-клетки Пробу ВИЧ-1 добавляют к препарату 2,4-дихлорбензилового спирта (2,4-ДХБ спирта (2,4-DCB alcohol)) и амилметакрезола (АМК(АМС)) в 5 мл забуференной слюны (вирулицидная смесь). Соответствующую пробу ВИЧ-1 отдельно добавляют к 5 мл необработанной забуференной слюны (контрольная смесь). Две смеси, содержащие вирус, инкубируют в течение 2, 4, 20 и 60 мин при 37 o С. При этих конкретных периодах времени, пробу вируса отбирают из каждой из этих двух смесей и титруют в чувствительных CS166-клетках на остаточную инфективность вируса. Соединение не токсично для С8166-клеток. Эксперимент повторяют четыре раза, используя различные количества ВИЧ-1 в смеси.

Результаты Результаты экспериментов показаны в табл. 1 и 2. Количество инфекционного вируса, оставшегося в смеси, выражают как синцитий индуцирующие единицы вируса на мл.

Эксперименты, результаты которых показаны в табл. 1 и 2, делаются путем инкубации двух смесей либо с 10 6 , либо с 10 5 индуцирующих синцитий единиц ВИЧ-1. Раствор, содержащий препарат 2,4-ДХБ и АМК, вызывает 10 3 -10 4 -кратное уменьшение инфекционности (синцитий индуцирующая активность) вируса в обоих экспериментах. Заметим, что ВИЧ вызывает слияние клеток (или синцитиев) в чувствительных клетках и это используют как полезную и достоверную оценку инфекционной способности вируса.

Пример 2: Влияние рН на in vitro активность В дальнейших экспериментах нами исследовано влияние рН на вирулицидное действие смеси. Низкий рН необходим для противо-ВИЧ-активности препарата, но низкий рН сам по себе не уничтожает инфекционность вируса. Инкубация вируса с 30% сахарозой не имеет вирулицидного действия. In vitro данные указывают на удивительную способность смеси двух органических молекул в кислом растворе, содержащем сахарозу и дополнительные ионные элементы, очень существенно понижать инфекционность живого инфекционного ВИЧ-1. Соединения, содержащиеся в препарате, могут действовать сообща с возможным синергическим эффектом (результатами) или они могут иметь раздельные активности. Возможно, что они проявляют свою активность путем связывания с внешними (наружными) спайками (потенциалами действия) вируса, тем самым уничтожая абсорбцию вируса к индикаторной клетке, путем агрегации вируса, путем частичной денатурации спайк-белка, путем действия на липидный бислой или путем стабилизации структуры вируса (Oxford and Thomas in Principles of Bacteriology Virology and Immunology 4 (1990) Published by Edward Arnold).

Противовирусная эффективность смеси может быть улучшена с помощью реформуляции (изменения технологии приготовления лекарственного средства) или добавления сходных молекул, но нынешний состав имеет преимущество обширной клинической базы данных после применения смеси 2,4-дихлорбензилового спирта и амилметакрезола на слизистых поверхностях человека для предотвращения или лечения фарингитов (ангин), вызванных бактериальной инфекцией.

Пример 3: Вирулицидная активность 2,4-ДХБС и АМК составов Также были исследованы, по отдельности, противо-вирусные действия различных концентраций АМК и ДХБС. Результаты этих экспериментов представлены в табл. 3-5.

Вещества и способы Тест-реагент
АМК приобретают в виде темно-желтого раствора и сначала растворяют в ДМСО (DMSO) и затем последующие растворы готовят в искусственной слюне (2,4 мг/мл, 0,12 мг/мл, 0,06 мг/мл, 0,03 мг/мл, 0,015 мг/мл и 0,0075 мг/мл). ДХБС (DCBA) приобретают в виде белого порошка и растворяют в ДМСО (стандартно, 100 мг/мл) и последующие растворы готовят в искусственной слюне (4,8 мг/мл, 2,4 мг/мл, 0,24 мг/мл, 0,12 мг/мл, 0,06 мг/мл, 0,03 мг/мл и 0,015 мг/мл).

Культуры клеток
Для вирулицидных тестов используют С8166 линию Т-клеток человека и клетки культивируют в RPMl 1640 среде (от Sigma Chemical Company, UK), дополненной 10% инактивированной теплом (56 o C, 30 мин) фетальной телячьей сывороткой (FCS), 2 мМ L-глутамина, 100 Е/мл (U/ml) пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 210 -5 м 2-меркаптоэтанола (Sigma Chemical Cоmpany, UK).

Биомасса вируса
В анализах используют хранимый в жидком азоте лабораторный штамм ВИЧ-1 111B (HlV lllB), содержащий супернатант, свободный от клеток культуры ткани. До и после замораживания, штамм вируса титруют, чтобы гарантировать правильное значение TCID 50 , требуемое для конкретного анализа.

Пример 3: Вирулицидный анализ (Анализ на способность инактивировать вирус)
Лимфобластоидные С8166 клетки помещают в 96-луночные планшеты (180 мкл/лунка) при концентрации 510 5 на мл, в шести репликатах (дублируя шесть раз), в питательной среде. Различные концентрации соединений смешивают с высоким титром ВИЧ-1 111В (10 6 TCID 50) при соотношении 1:10 (всего 1 мл) и инкубируют при 37 o C в течение от 1 до 15 мин. После инкубации, смесь вирус/соединение (20 мкл) добавляют к верхнему ряду С8166 клеток. Затем, после смешения, 20 мкл переносят в следующие серии лунок и т.д., получая серии десятикратного разбавления от 10 -1 до 10, и планшеты инкубируют при 37 o C в течение 10 дней.

1. Композиция, предназначенная для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции при вагинальном или ректальном введении, которая содержит 2,4-дихлорбензиловый спирт и амилметакрезол.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что включает 2,4-дихлор-бензиловый спирт и амилметакрезол в кислой сахарозной основе.

3. Композиция по п. 1 или 2, представленная в форме пессария, клизмы, крема, геля, аэрозоля или лосьона.

4. Композиция по п. 1 или 2, для применения в барьерном механическом противозачаточном средстве.

5. Композиция по п. 4, где противозачаточное средство представляет собой кондом или колпачок.

6. Барьерное механическое противозачаточное средство, включающее композицию, содержащую 2,4-дихлорбензиловый спирт и амилметакрезол.

7. Барьерное механическое противозачаточное средство по п. 6, отличающееся тем, что оно представляет собой кондом или колпачок.

Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии и медицины, а именно к новому 2 ,3 -дидезокси-2 ,3 -дидегидротимидина (d4T) - 2",3"-дидегидро-2",3"-дидезоксимитидин -5"[(этоксикарбонил) (этил)фосфонату] в качестве ингибитора ВИЧ

Изобретение относится к группе новых индивидуальных соединений общей формулы I где R обозначает циклопропил, циклобутил, циклогексил, фенил, незамещенный или моно- ди- или тризамещенный группой, выбранной из гидрокси, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, трифторметила, цианогруппы и аминогруппы; 1-или 2-нафтил, 9-антраценил; 2-антрахинонил, пиризил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из 1-C4 алкила, С1-С4 алкокси, цианогруппы и галогена; 2-, 3- или 4-хинолинил, оксиранил, 1-бензотриазолил, 2-бензоксазолил, фуранил, замещенный С1-С4 алкоксикарбонилом; С1-С4 алкилкарбонил или бензоил; R1 обозначает галоген или С1-С4 алкил, R2 и R3 независимо обозначают водород или С1-С4 алкил; Х обозначает атом кислорода и Y обозначает атом кислорода, атом серы или карбонил, или их фармацевтически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей антивирусной активностью, содержащей антивирусно-эффективное количество соединения общей формулы I

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции на основе масляной фазы, которая содержит в качестве фармацевтически активного агента соединение пиранола, являющееся ингибитором ретровирусной протеазы, смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 6:4 (диглицерид:моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи 16-22 атома углерода, один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ

Изобретение относится к области органической химии и касается соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сложно эфирных производных где Ar представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена от 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена и трифторметильных групп, обладающих противогрибковой активностью