Действующее вещество
Эверолимус
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы.
Эверолимус - это избирательный ингибитор серин-треониновой киназы mTOR, который специфически воздействует на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина. Комплекс mTORC1 - это важнейший регулятор разбора белка в дистальной доли РI3К/АКТ-зависимого каскада. Его регуляция (РI3К/АКТ) сорвана в большинстве раковых опухолей, возникающих у человека. Благодаря высокому коэффициенту взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12 Эверолимус проявляет свою активность. Комплекс FKBP12-эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов. Благодаря комплексу mTORC1 осуществляется передача сигналов. Нарушение функции S6K1 и 4E-BP1 вследствие ингибирования mTORCl в Афиниторе нарушает передачу кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции гликолиза, клеточного цикла и приспособления клеток к низкому уровню содержания кислорода в крови. Это снижает увеличение опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов. Последнее приводит к снижению уровня экспрессии факторов, которые производят усугубление процессов ангиогенеза в опухоли. Генами-супрессами регулируется сигнальная передача через комплекс TORC1.
Применение
- Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, которая не требует срочного оперативного вмешательства.
- Детям старше 3х лет вследствие причин невыполнимости хирургической резекции опухоли
- Женщинам в постменопаузе, при гормонозависимом реке молочной железы, после эндокринной терапии (в комплексе с ингибиторами ароматазы)
- Злокачественные кациноидные опухоли поджелудочной железы, ЖКТ и легкого
- При неплодотворности антиангиогенной терапии метастатического почечно-клеточного рака.
Побочное действие
Кожная сыпь, периферические отеки, сухость кожи, повышение температуры тела, поражение ногтей. Также воспаление слизистых оболочек, одышка, кашель, зуд. Могут наблюдаться рвота, изменения восприятия вкуса, снижение аппетита, диарея, стоматит. Возникают тошнота, повышенная утомляемость, астения, головная боль, инфекция, пневмонит, сахарный диабет.
Противопоказания
- Беременность
- Период лактации
- Нарушения функций печени (тяжелая степень)
- Возраст до 3-х лет
- Возраст до 18 лет (исключение - лечение СЭГА)
- Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина или сильными индукторами изофермента CYP3A4
- Непереносимость лактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция
- Повышенная чувствительность к компонентам препарата
- Повышенная чувствительность к производным рипамицина
Способ применения
Прием таблеток следует производить 1 раз/сутки. В одни и те же часы на голодный желудок. Таблетку следует принимать строго целиком и запивать стаканом воды, не дробить и не разжевывать. Можно развести в стакане воды, до полного растворения, и выпить.
Пациенты в возрасте до 18 лет:
Не рекомендуется назначать прием данного лекарства детям и подросткам не достигшим 18 лет. Исключением является лечение СЭГА. В данном случае детям старше 3-х лет с площадью тела более 0.58 м2 и подросткам назначают препарат так же, как и взрослым пациентам с СЭГА.
Пациенты старше 65 лет:
Без изменения дозы.
Пациенты с нарушением функций почек:
Без изменения дозы.
Пациенты с нарушениями функций печени:
Легкая степень - 7,5мг/сут.
Умеренная степень - 2,5мг/сут.
Тяжелая степень - назначение данного средства не рекомендовано.
Особые указания
Лечение производится строго под наблюдением квалифицированного врача.
В период приема данного лекарственного средства необходимо контролировать функции работы почек и проводить клинический анализ крови. У пациентов СЭГА также нужно контролировать концентрацию лекарственного средства в крови.
При проявлении симптомов побочного действия следует снизить дозировку до 5мг/сутки или вовсе прекратить лечение.
Таблетки обладают иммуносупрессивными свойствами и могут спровоцировать развитие грибковых, бактериальных и вирусных инфекций. Пациенты должны быть проинформированы о подобных действиях и тщательно следить за своим состоянием и самочувствием, при проявлении симптомов незамедлительно обратиться к врачу.
В период лечения могут появляться язвенные поражения или воспаление слизистой оболочки рта. В такой ситуации следует применять местную терапию.
Не стоит забывать контролировать уровень сахара в сыворотке крови натощак в период лечения данным лекарственным средством.
Влияние на управление транспортным средством:
Данных исследований не проводилось, но учитывая побочные действия данного средства, следует быть особенно осторожным во время движения за рулем или при занятии потенциально опасными видами деятельности.
Условия хранения
В недоступном детям месте, сухом, защищенном от света, при температуре не больше 30 градусов.
Срок хранения 3 года.
Фармакотерапевтическая группа L04AA18 - селективные имуноcупресанты.
Основная Фармакологическое действие: ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях алотрансплатации грызунов и нечеловекоподобных приматов; оказывает иммуносупрессивное действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных а /г (Антиген) и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток; ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами; блокирование этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G1- клеточного цикла, на молекулярном уровне препарат образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12; в присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирование р70 S6-киназы, стимулируемое фактором роста; препарат полностью подавляет пролиферацию кроветворных клеток и некроветворных клеток, стимулированных фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких Вязов; вследствие пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, стимулированных фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, которая играет главную роль в патогенезе хр. (Хронический) отторжение.
ПОКАЗАНИЯ: профилактика отторжения трансплантата у взрослых больных с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) или сердца.
Способ применения и дозы: взрослые - начальная доза 0,75 мг 2 р /сут (количество раз в сутки), которая рекомендуется пациентам, перенесшим трансплантацию почки и сердца, должна применяться как можно скорее после трансплантации суточную дозу следует назначать перорально 2 раза /сут (количество раз в сутки) для пациентов может быть необходима коррекция дозы, зависит от достигнутых уровней в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картине; урегулирования дозы может осуществляться с 4-5-дневными интервалами, применение для лечения детей и подростков - адекватные данные отсутствуют, однако существует ограниченная информация о пересадке почки у детей.
Побочное действие при применении ЛС: вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис, раневая инфекция, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура /гемолитический уремический с-м (синдром) ; гемолиз; гипогонадизм у мужчин (пониженный уровень тестостерона, повышение LH) гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; гипертриглицеридемия; АГ (артериальная гипертензия), лимфоцеле, тромбоэмболия вен пневмония пневмонит; боль в животе, диарея, тошнота, рвота гепатит, нарушение функции печени, желтуха, изменение показателей печеночных проб прыщи, хирургическое осложнение раны, сыпь, миалгия, инфекции мочевых путей, некроз почечных канальцев, пиелонефрит, отек, боль.
Противопоказания к применению ЛС: гиперчувствительность к препарату.
Формы выпуска ЛС: табл. (Таблетки) диспергированные по 0,1 мг, по 0,25 мг табл. (Таблетки) по 0,25, по 0,5 мг, по 0,75 мг, по 1 мг.
Визаемодия с другими лекарственными средствами
Биодоступность эверолимуса повышалась с циклоспорином. Комбинация с рифампицином не рекомендуется. Повышают уровень эверолимуса в крови: противогрибковые средства: флуконазол, макролидные а /б: эритромицин, блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир. Повышают метаболизм эверолимуса и уменьшают уровни эверолимуса в крови: зверобой, антиконвульсанты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: ифавиренц, невирапин. Грейпфрут и грейпфрутовый сок - употребление следует избегать. Вакцинация, проведенная во время лечения, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин избегать.
Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии
Беременность
Не следует назначать, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для плода.
Лактация:
Во время лечения прекратить кормление грудью.
Особенности применения при недостаточности внутренних органов
Нарушение функции церцево-сосудистой системы:
Специальных рекомендаций нет
Нарушение функции печинкы:
Уменьшить и титровать дозу при недостаточности.
Нарушение функции почек
Мониторинг функции, с осторожностью при назначении с другими препаратами.
Нарушение функции дыхательной системы:
Специальных рекомендаций нет
Особенности применения у детей и пожилых людей
дети до 12 лет:
Данные о применении отсутствуют
Лица пожилого и старческого возраста:
Есть различий по сравнению с пациентами более молодого возраста.
Меры применения
Информация для врача:
Повышает риск развития лимфом или других злокачественных вновь создаваемых. Чрезмерное угнетение иммунной системы делает пациентов склонными к инфекциям, особенно вызванных условнопатогенными микроорганизмами. Взвесить пользу и риск продолжения терапии у больных с тяжелой стойкой гиперлипидемией. Рекомендуется регулярный мониторинг функции почек. Противопоказан пациентам с наследственными проблемами непереносимости галактозы, серьезным дефицитом лактазы или мальабсорбции глюкозо-галактозы.
Информация для пациента:
Женщинам детородного возраста использовалать методы контрацепции во время терапии и в течение 8 недель после прекращения лечения. Пациенты должны обследоваться на наличие новообразований кожи, ограничивать воздействие солнечного света и УФ излучения, использовать соответствующий солнцезащитный крем.
Описание активного компонента
Фармакологическое действие
Иммунодепрессант, ингибитор передачи пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G 1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.
Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении эверолимуса выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
Показания
Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС).
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).
Режим дозирования
Принимают внутрь.
В качестве средства профилактики отторжения трансплантата рекомендуемая начальная доза для взрослых с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 750 мкг 2 раза/сут. Применение следует начинать как можно скорее после трансплантации. Принимают в одно и то же время с циклоспорином в специальной лекарственной форме. Может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.
В качестве противоопухолевого средства применяют в дозе 10 мг 1 раз/сут ежедневно. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций следует снизить дозу до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию. При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций у пациентов, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина, дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут через день. При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина доза может быть повышена постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы - 5 мг). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина эверолимус следует применять в дозе, которая применялась до начала лечения индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина.
У дозу следует уменьшить до 5 мг/сут.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда - гемолиз.
Со стороны эндокринной системы: иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).
Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония; иногда - пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда - гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT , ГГТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевых путей; иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.
Прочие: часто - отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.
В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1.4% случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1.3%); другие типы малигнизации (1.2%).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу.
Беременность и лактация
Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять эверолимус при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 5 мг/сут. Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Особые указания
В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении содержания сывороточного креатинина следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует с осторожностью применять одновременно другие лекарственные средства, которые могут нарушать функцию почек.
Не рекомендуется одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.
Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.
В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.
С осторожностью применять у пациентов с гиперлипидемией. В период лечения следует контролировать содержание в крови холестерина и триглицеридов. Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных реакций, вызванных примененией указанных лекарственных средств.
Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций (в т.ч. оппортунистических). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.
Пациентам, получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, требуется клинический контроль с целью своевременного выявления рабдомиолиза.
В период лечения эверолимусом не следует применять живые вакцины.
Лекарственное взаимодействие
На абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение эверолимуса с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).
При изучении лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение С mах на 58% и AUC - на 63% (данная комбинация не рекомендуется).
Умеренные ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, в т.ч. противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов (эритромицин); блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир).
Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови, в т.ч. зверобой продырявленный, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин).
Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность изоферментов CYP и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать употребления этих соков на фоне применения эверолимуса.
Поскольку иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной.
В 1 таблетке эверолимуса 5 или 10 мг. Кросповидон, лактоза, гипромеллоза, моногидрат лактозы, бутилгидрокситолуол, магния стеарат, как вспомогательные вещества.
Форма выпуска
Таблетки 2,5; 5 и 10 мг.
Таблетки растворимые 2,3 и 5 мг.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Противоопухолевый препарат, является ингибитором mTOR-киназы и специфически воздействует на комплекс mTORC1 , который является регулятором синтеза белка, управляет ростом и пролиферацией клеток. Торможение его активности сопровождается потерей способности к передаче сигналов и остановкой клеточного цикла. Это подавляет пролиферацию не только опухолевых клеток, но кровеносных сосудов. В результате останавливается рост опухоли. У больных с прогрессирующим почечно-клеточным раком препарат снижал риск прогрессирования на 67% и увеличивал длительность жизни. У 36% не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение полугода. Применение эверолимуса значительно улучшает качество жизни больных.
Фармакокинетика
При приеме внутрь Cmax в крови определяется через 1-2 ч. При приеме с жирной пищей уменьшается Cmax на 54%. Связывание с белками 74%. Равновесное состояние достигается за 2 недели ежедневного приема. T1/2 составляет 30 часов. В крови циркулирует в неизмененном виде и в виде 6 основных метаболитов, которые уступают по активности в 100 раз. Метаболиты выводятся преимущественно калом и мочой. У пациентов с не выраженными нарушениями функции печени величина AUC в 2 раза больше, чем у при нормальной функции печени. Значительного влияния возраста больных на клиренс активного вещества не выявлено.
Показания к применению
- нейроэндокринные опухоли легкого, ЖКТ и поджелудочной железы;
- почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенной терапии );
- гормонозависимый у женщин в постменопаузе (комбинированная терапия с ингибитором ароматазы );
- субэпендимальные астроцитомы у детей старше 3 лет;
- и туберозный склероз .
Противопоказания
- повышенная чувствительность;
- лактация;
- возраст до 18 лет;
- одновременное применение с индукторами CYP3A4 .
С осторожностью назначается перед хирургическими вмешательствами, поскольку замедлятся заживление ран. А также пациентам с наследственной непереносимостью галактозы и лактазной недостаточностью . Во время лечения и в течение 2 месяцев после окончания лечения необходимо применять контрацептивы.
Побочные действия
Часто встречаемые побочные реакции:
- лимфоцитопения , тромбоцитопения , анемия ;
- конъюнктивит , отек век;
- , кашель, кровохарканье, носовое кровотечение;
- отсутствие аппетита, рвота, боль в животе, сухость во рту;
- сыпь, зуд, ;
- обострение ;
- повышение в крови, триглицеридов , креатинина ;
- обезвоживание, потеря веса;
- анафилактические реакции , затруднение дыхания;
- астения , повышенная утомляемость;
- отеки , обострение вторичных инфекций.
Афинитор, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Таблетки принимают внутрь 1 раз в день, предпочтительнее утром, натощак. Таблетки проглатывают целиком, не дробя, запивая большим количеством жидкости. Лечение длится до тех пор, пока есть клинический эффект. Обычно назначают Афинитор 10 мг, а при тяжелых нежелательных реакциях снижают дозу до 5 мг.
При применении с индукторами CYP3A4 доза постепенно повышается до 20 мг, а при прекращении терапии ими возвращаются к начальной дозе. Лицам пожилого возраста коррекция дозы не проводится. Также ее не проводят при нарушении функции почек. Дозу уменьшают до 5 мг у больных с нарушениями функции печени.
Передозировка
Случаи передозировки не известны. Даже при однократном приеме до 70 мг переносимость удовлетворительная. В случае передозировки назначается симптоматическое лечение.
Взаимодействие
На всасывание и выведение действующего вещества влияют препараты, которые взаимодействуют с CYP3A4 и Р-гликопротеином . Концентрация эверолимуса повышается при применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина . В связи с чем следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента: , позаконазола , кларитромицина , ритонавира , нефазодона , саквинавира , атазанавира , индинавира .
Биодоступность эверолимуса возрастала при совместном применении с . С осторожностью необходимо применять с умеренными ингибиторами изофермента : ,
Эверолимус относится к химическим средствам борьбы с развитием злокачественных опухолей.
Формы выпуска, состав и упаковка
Эверолимус выпускается в таблеточной форме с разным количественным составом действующего вещества: 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.
Препарат известен под торговой маркой «Афинитор» с действующим веществом эверолимусом.
Таблетки упакованы в коробки из картона в количестве 3, 6 или 9 блистеров, в которых находятся по 10 таблеток белого или желтоватого (кремового) оттенков.
Таблетки Афинитора продолговатой формы, плоские. На одной из сторон таблетки находится гравировка «NBR».
Вторая сторона является опознавательным знаком для количественного содержания эверолимуса:
- таблетки с 2,5 мг имеют гравировку «LCL»;
- таблетки с 5 мг имеют гравировку «5»;
- таблетки с 10 мг имеют гравировку «UHE».
Помимо эверолимуса, таблетки с разным содержанием активного вещества включают вспомогательные вещества:
- высушенная лактоза – от 71,875 мг (1 часть) до 287,5 мг (4 части);
- кросповидон — от 25 мг до 100 мг (пропорции 1:4 сохраняются);
- стеариновый магний – от 0,625 мг до 2,5 мг (пропорции те же);
- гипромеллоза (пропорционально) – 22,5 мг – 90 мг;
- производное толуола с замещением в бензольном кольце двух атомов водорода на радикал бутил и гидроксогруппу – 0,055 мг – 0,22 мг;
- лактоза в кристаллической моногидратной форме – 2,45 мг – 9,8 мг.
Производитель
Производителем всех препаратов, содержащих эверолимус (Афинитор и Сертикан), является швейцарская фармацевтическая компания «Новартис Фарма АГ».
Показания к применению
В случае низкой эффективности терапевтических средств при лечении множества форм злокачественных новообразований в с метастазами в другие органы или их отсутствием назначают препараты с эверолимусом.
Практика показывает действенность препарата при лечении злокачественных новообразований нейроэндокринного характера в , и органах пищеварительной системы.
При после воздействия гормональных средств эффективно воздействовать на злокачественные клетки эверолимусом в комбинировании с ингибитором ароматазы. Препарат лучше использовать при гормонозависимой форме у пациенток постклимактерического возраста.
Если нет срочных показаний к хирургической резекции ангиомиолипомы почки, то в схему лечения включают эверолимус при условии ассоциирования ангиомиолипомы почки с туберозным склерозом. Туберозный склероз является также показанием для применения эверолимуса при диагностировании гигантоклеточных астроцитом субэпендимального характера.
Обязательные условия применения эверолимуса в последнем случае – возраст не моложе 3 лет и отсутствие возможности хирургической резекции опухоли.
Противопоказания
Препараты с эверолимусом не применяют при гигантоклеточной астроцитоме субэпендимального характера с печеночным отягощением по классификации Чайлд-Пью 5-15 баллов (Child A, B и С) у пациентов 3-18 лет.
Для пациентов старше 18 лет препараты эверолимуса неприменимы с печеночным нарушением от 10 до 15 баллов по классификации Чайлд-Пью. Возрастными ограничениями для применения эверолимуса являются младший дошкольный период (ясельный) при субэпендимальном характере гигантоклеточных астроцитом.
В отсутствии субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом препараты с эверолимусом не назначаются пациентам моложе 18 лет.
В период вынашивания плода и лактационном периоде эверолимус назначать недопустимо. При обнаружении индивидуальной непереносимости не только к эверолимусу, но и любому производному рапамицина. Универсальным противопоказанием является повышенная чувствительность пациента к вспомогательным веществам препарата для лучшей усвояемости эверолимуса.
Механизм действия Эверолимуса
Эверолимус является ингибитором протеинтирозинкиназы, оказывает иммуносупрессивное действие по отношению к процессу пролиферации злокачественных клеток.
Опосредованное ингибирование пролиферации связано с начальным воздействием на антиген, связываемый с Т-лимфоцитами. Далее специфические Т-лимфоциты (интерлейкин-2 и интерлейкин-15) обнаруживают ингибирование пролиферации, что останавливает клональную экспансию.
Ингибирование реакций связано и с внутриклеточным способом сигнальной передачи механизма пролиферации, блокируя соответствующие рецепторы. Пролиферация останавливается на стадии интерфазы, во время пресинтетического периода G 1 .
Молекулярный уровень механизма воздействия эверолимуса связан с образованием комплекса «эверолимус-белок FKBP-12». Упомянутый белок локализуется в цитоплазме клеток. Воздействие эверолимуса связано с ингибированием реакции образования АТФ ферментом р70 S6 киназы.
В свою очередь р70 S6 киназа образуется за счет ферментативной реакции при участии белка m-TOR. Начальное ингибирование реакций пролиферации по этой причине связывают с блокировкой активности действия белка m-TOR.
Хотя механизм действия эверолимуса отличен от фармакодинамики циклоспорина при схожей результативности, совместное использование двух препаратов надежнее действует на пролиферацию пораженных клеток, что было показано на моделях с аллотрансплантацией.
Кроме Т-лимфоцитарного пути пролиферации, выявлено воздействие эверолимуса на клетки, не связанные с гемопоэзом (клетки гладких мышц внутренних органов). Патогенез хронического отторжения бывших эндотелиальных клеток, оказавшихся в зоне поражения неоинтимы, объясняется также пролиферативными изменениями.
Фибробласты, эндотелиоциты, миоциты кровеносных сосудов, клетки опухолей оказываются чувствительными к воздействию эверолимуса на фактор роста при пролиферации.
У пациентов с почечными формами рака, подвергшихся ингибированию m-TOR белка эверолимусом смертельный исход заболевания предотвращался в 67 случаях из 100, что подтверждается степенью достоверности при использовании таблицы Стьюдента.
Прогресс заболеваний при указанных формах рака после использования эверолимуса отсутствовал на протяжении 5 месяцев. Более третьей части пациентов после приема эверолимуса прогресс раковой опухоли останавливался на 6 месяцев.
Инструкция по применению
Эверолимус принимают по 1 таблетке в сутки, предпочитая утренние часы (натощак или после приема безлипидной пищи).
Прием таблетки следует завершать употреблением стана холодной очищенной воды. Не допускается прием таблетки с разжевыванием, дроблением и другим нарушением ее целостности.
В случае физической невозможности пациентом приема таблетки, ее помещают в стакан холодной воды, растворяют тщательно ее и выпивают. После приема раствора эверолимуса в стакан наливают воды и выпивают ее, увлекая за собой остатки действующего вещества и обеспечивая нужную концентрацию раствора, пригодную для всасывания в желудке.
Схема лечения эверолимусом индивидуальна: прием препарата прекращают после исчезновения клинических симптомов или появления признака плохой переносимости токсичности.
В большинстве случаях рака обычная суточная доза составляет 10 мг при одноразовом приеме. При развитии тяжелых токсических реакций дозировка эверолимуса снижается в 2 раза или дальнейшее употребление препарата отменяется.
У пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой дозировка рассчитывается, начиная с 4,5 мг/м 2 . Расчет поверхности тела проводят по формуле Дюбуа.
В отсутствии токсических реакций концентрация эверолимуса в крови определяется спустя 2 недели после первого приема. Концентрация не должна превышать 15 нг/мл, но не должна быть менее 3 нг/мл. При концентрации эверолимуса ниже 3нг/мл дозировка препарата увеличивается.
Побочные действия
Препарат имеет побочные действия со стороны практически всех функциональных систем организма. Степень проявления побочного действия должен оценивать лечащий врач и своевременно корректировать при этом лечебную схему.
Передозировка
Хотя случаев передозировки не отмечалось, лечение после избыточной дозы эверолимуса должно быть направлено на устранение симптомов передозировки. Доза эверолимуса, не превышающая 70 мг в сутки, переносится организмом удовлетворительно.
Особые указания
Контроль за функционированием почек во время периода лечения осуществляется постоянно. При обнаружении высокой концентрации суточного креатинина в моче пациента проводят коррекцию схемы лечения, уменьшая дозировку циклоспорина.
При суточном контроле за анализом мочи следят за стабильностью приема производной рапамицина.
Совместимость
Следует принять к сведению, что вакцинация при приеме эверолимуса нежелательна вследствие снижения эффективности процедуры.
Препараты для лечения СПИДа (невирапин, эфавиренз) несовместимы при одновременном употреблении эверолимуса. Некоторые фитотерапевтические средства (зверобой продырявленный) способны уменьшать концентрацию действующего вещества.
Обратный эффект наблюдается при употреблении блокаторов кальциевых каналов (никардипин), антигрибковых средств (флуконазол), макролидных антибиотиков (азитромицин), ингибиторов протеаз (ампренавир).