Что такое хронический лимфолейкоз. Хронический лимфолейкоз — кто в группе риска? Традиционные методы терапии

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Хронический лимфоцитарный лейкоз (C91.1)

Онкогематология

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский центр
развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «9» июля 2015 года
Протокол № 6

Название протокола:

Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов - опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся пролиферацией и накоплением в крови, костном мозге и лимфоидных органах морфологически зрелых и иммунологически некомпетентных В-лимфоцитов, имеющих характерный иммунофенотип (коэкспрессия СD5 и СD23).
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и лимфома из малых лимфоцитов являются различными манифестациями одного и того же заболевания. В обоих случаях основным субстратом являются клональные малые В-лимфоциты. Отличия заключаются только в том, что при ХЛЛ основная масса опухолевых лимфоцитов сосредоточена в костном мозге и периферической крови, а при лимфоме из малых лимфоцитов в лимфатических узлах.

Код протокола:

Код МКБ -10:
С91.1 - хронический лимфолейкоз

Дата разработки протокола: 2015 год.

Сокращения, используемые в протоколе:
* - препараты, закупаемые в рамках разового ввоза
ХЛЛ - хронический лимфолейкоз
NCCN - National Comprehensive Cancer Network
ГСК - гемопоэтические стволовые клетки
МРБ - минимальная резидуальная (остаточная) болезнь
ПХТ - полихимиотерапия
ТКИ - тирозинкиназные ингибиторы
ТКМ - трансплантация костного мозга стволовых клеток
FISH - флюоресцентная in situ гибридизация
HLA - система лейкоцитарных антигенов человека
АГ - артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АЛаТ - аланинаминотрансфераза
АСаТ - аспартатаминотрансфераза
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ИФА - иммуноферментный анализ
КТ - компьютерная томография
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
МДС - миелодиспластический синдром
МПО - миелопероксидаза
НЭ - нафтилэстераза
ОАК - общий анализ крови
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
УЗДГ - ультразвуковая допплерография
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФВ - фракция выброса
ФГДС - фиброгастродуоденоскопия
ЧД - частота дыхания
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭКГ - электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография
ЯМРТ - ядерно-магнитная резонансная томография
ПЭТ/КТ - позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, онкологи, гематологи.

Шкала уровней доказательности

Уровень доказательности	Характеристика исследований, которые легли в основу рекомендаций
А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ) или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки, результаты которых, могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых, не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или
	Неконтролируемое исследование или
	Мнение экспертов

Классификация

Клиническая классификация

Таблица 1. Классификация стадий ХЛЛ по K. Rai. [цит.по 2]

Стадия	Характеристика	Прогноз	Медиана вы-живаемости
	Только лимфоцитоз более 15 × 109/л в кро-ви, более 40 % в кост-ном мозге	Хороший	Такая же, как в популяции
	Лимфоцитоз + увели-чение лимфатических узлов	Проме-жуточ-ный	9 лет
	Лимфоцитоз + спленомегалия и/или гепатомегалия независи-мо от увеличения лимфатических узлов	Проме-жуточ-ный	6 лет
III	Лимфоцитоз + гемоглобин ме-нее 100 г/л независи-мо от увеличения лимфатических узлов и органов	Плохой	1,5 года
	Лимфоцитоз + тромбоциты менее 100×109/л независимо от нали-чия анемии, увеличе-ния лимфатических узлов и органов	Плохой	1,5 года

Таблица 2. Классификация стадий ХЛЛ по J. Binet. [цит.по 2]

Стадия	Характеристика	Медиана выживаемости
	Гемоглобин более 100 г/л, тромбоцитов более 100- 109/л, увеличение лимфатических узлов в 1—2 об-ластях	Такая же, как в популяции
	Гемоглобин более 100 г/л, тромбоцитов более 100 . 109/л, увеличение лимфатических узлов в трех и более областях	7 лет
	Гемоглобин менее 100 г/л, тромбоцитов менее 100 . 109/л при любом количестве зон с увеличенными лимфатическими узлами и неза-висимо от увеличения органов	2 года

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностические критерии постановки диагноза :
· Абсолютный моноклональный В-лимфоцитоз (лимфоциты ≥5×109/л) в периферической крови не менее 3х месяцев;
· Цитологическая характеристика лимфоцитов периферической крови: малые узкоцитоплазменные лимфоциты с конденсированным хроматином ядра не содержащие нуклеолы.
· Подтверждение клональности В-лимфоцитов по легким цепям (λ или κ) и выявление абберантного иммунофенотипа (CD19+/СD5+/ CD23+/CD20dim+/ CD79βdim+) методом проточнойцитометрии.
· При подтверждении диагноза хронического лимфолейкоза данными проточной цитометрии лимфоцитов периферической крови в цитологическом и гистологическом/иммуногистохимическом исследованиях костного мозга и лимфоузлов нет необходимости.

Жалобы на :
· слабость;
· потливость;
· утомляемость;
· субфебрилитет;
· познабливание;
· боли в костях или суставах;
· снижение массы тела;
· геморрагические высыпания в виде петехий и экхимозов на коже;
· эпистаксис;
· меноррагии;
· повышенная кровоточивость
· увеличение лимфатических узлов
· боль и тяжесть в левой верхней части живота (увеличение селезенки);
· тяжесть в правом подреберье.

Анамнез следует обратить внимание на:
· длительно сохраняющуюся слабость;
· быструю утомляемость;
· частые инфекционные заболевания;
· повышенную кровоточивость;
· появление геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках;
· увеличение лимфоузлов, печени, селезенки.

Физикальное обследование :
· бледность кожных покровов;
· геморрагические высыпания - петехии, экхимозы;
· одышка;
· тахикардия;
· увеличение печени;
· увеличение селезенки;
· увеличение лимфоузлов;
· отеки шеи, лица, рук - появляются при с давлении увеличенными внутригрудными лимфоузлами верхней полой вены (сосуд, приносящий кровь к сердцу от верхней половины тела).

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

· УЗИ периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, в т.ч. селезенки.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· миелограмма;

· ИФА на маркеры ВИЧ;
· ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
· β2 микроглобулин;
· прямая проба Кумбса, гаптоглобин
· проба Реберга-Тареева;
· общий анализ мочи;
· коагулограмма;

· HLA типирование;
· ЭКГ;
· Эхо-кардиография;
· ПЭТ/КТ всего тела при подозрении на синдром Рихтера для определения предпочтительного лимфатического узла для биопсии;
· КТ грудного и брюшного сегментов с контрастированием.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию:
· ОАК (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке);
· группа крови и резус фактор;
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень IgA, IgM, IgG, мочевая кислота, креатинин, мочевина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой);
· УЗИ органов брюшной полости и селезенки, периферических лимфоузлов;
· рентгенография органов грудной клетки.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· ОАК (с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов);
· ОАМ;
· иммунофенотипирование периферической крови на проточном цитофлюориметре (СD3, CD5, CD10, CD20, CD23, cyclinD1, легкие цепи, IgM);
· биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, глобулины, уровень IgA, IgM, IgG, мочевая кислота, креатинин, мочевина, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин общий и прямой);
· ультразвуковое исследование периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, в т.ч. селезенки;
· рентгенография органов грудной клетки;
· миелограмма;
· цитогенетическое исследование костного мозга;
· исследование костного мозга методом FISH (t(11;14), t(11q,v);+12; del(11q); del(13q); del(17p));
· молекулярно-генетическое исследование: мутационный статус генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (IGHV);
· иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи (свободные легкие цепи сыворотки крови, электрофорез с иммунофиксацией сыворотки крови и суточной мочи). При отсутствии возможности проведения иммунохимического исследования - электрофорез белков сыворотки;
· ИФА и ПЦР на маркеры вирусных гепатитов;
· ИФА на маркеры ВИЧ;
· β2 микроглобулин;
· Прямая проба Кумбса, гаптоглобин;
· ЭКГ;
· эхокардиография;
· проба Реберга-Тареева;
· коагулограмма;
· группа крови и резус фактор;
· HLA типирование.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:
· pro-BNP (предсердный натрийуретический пептид) в сыворотке крови;
· бактериологическое исследование биологического материала;
· цитологическое исследование биологического материала;
· иммунограмма;
· гистологическое исследование биоптата (лимфоузел, гребень подвздошной кости);
· ПЦР на вирусные инфекции (вирусные гепатиты, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барр, вирус Varicella/Zoster);
· рентгенография придаточных пазух носа;
· рентгенография костей и суставов;
· ФГДС;
· УЗДГ сосудов;
· бронхоскопия;
· колоноскопия;
· суточное мониторирования АД;
· суточное мониторирование ЭКГ;
· спирография.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой медицинской помощи:
· сбор жалоб и анамнеза заболевания;
· физикальное обследование (определение ЧД, ЧСС, оценка кожных покровов, определение размеров печени, селезенки, периферических лимфатических узлов).

12.4 Инструментальные исследования :
· УЗИ органов брюшной полости, лимфоузлов: увеличение размеров печени, селезенки, периферическая лимфоаденопатия.
· КТ грудного сегмента: для выявления увеличенных внутригрудных лимфоузлов.
· ЭКГ : нарушение проводимости импульсов в сердечной мышце.
· ЭхоКГ: для исключения у пациентов пороков сердца, аритмий и других заболеваний, сопровождающиеся поражением отделов сердца.
· ФГДС : лейкемическая инфильтрация слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что может обусловить язвен-ное поражение желудка, 12-перстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение.
· Бронхоскопия: обнаружение источника кровотечения.

Показания для консультации узких специалистов:
· врач по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению - установка центрального венозного катетера из периферического доступа (PICC);
· гепатолог - для диагностики и лечения вирусного гепатита;
· гинеколог - беременность, метроррагии, меноррагии, консультация при назначении комбинированных оральных контрацептивов;
· дерматовенеролог- кожный синдром;
· инфекционист - подозрение на вирусные инфекции;
· кардиолог - неконтролируемая АГ, хроническая сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости;
· невропатолог острое нарушение мозгового кровообращения, менингит, энцефалит, нейролейкоз;
· нейрохирург - острое нарушение мозгового кровообращения, дислокационный синдром;
· нефролог (эфферентолог) - почечная недостаточность;
· онколог - подозрение на солидные опухоли;
· оториноларинголог - для диагностики и лечения воспалительных заболеваний придаточных пазух носа и среднего уха;
· офтальмолог - нарушения зрения, воспалительные заболевания глаза и придатков;
· проктолог - анальная трещина, парапроктит;
· психиатр - психозы;
· психолог - депрессия, анорексия и т.п.;
· реаниматолог - лечение тяжелого сепсиса, септического шока, синдрома острого легочного повреждения при синдроме дифференцировки и терминальных состояний, установка центральных венозных катетеров.
· ревматолог - синдром Свита;
· торакальный хирург - экссудативный плеврит, пневмоторакс, зигомикоз легких;
· трансфузиолог - для подбора трансфузионных сред при положительном непрямомантиглобулиновом тесте, неэффективности трансфузий, острой массивной кровопотере;
· уролог - инфекционно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы;
· фтизиатр - подозрение на туберкулез;
· хирург - хирургические осложнения (инфекционные, геморрагические);
· челюстно-лицевой хирург - инфекционно-воспалительные заболевания зубо-челюстной системы.

Лабораторная диагностика

Лабораторные исследования:

Общий анализ крови: проводится подсчет лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Данный анализ проводится одним из первых у пациентов с подозрением на заболевание крови. Этот анализ может выявить наличие в периферической крови не менее 5,0х10/ 9 л малых, морфологически зрелых лимфоцитов, присутствие которых при проведении дифференциальной диагностики не может быть обусловлено другими заболеваниями, протекающими с лимфоцитозом. При первичном обращении на ранней стадии заболевания число лейкоцитов может колебаться в пределах 10- 20х10/л, основную массу (свыше60%) которых составляют малые лимфоциты с небольшим содержанием их переходных форм (лимфобластов, пролимфоцитов).
Биохимический анализ крови : отмечается увеличение активности ЛДГ, гипогаммаглобулинемия, признаки гемолиза.
Морфологическое исследование: в аспирате костного мозга инфильтрация лимфоцитам и должна быть не менее 30%..
Иммунофенотипирование: лимфоидные клети при ХЛЛ в основном являются моноклональным и В-лимфоцитами, экспрессирующим и CD19, CD20, CD23 и CD5, с одновременным содержанием низкого уровня на поверхности клетки slg. Т-клеточный антиген (например, CD2, CD3) отсутствуют .

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз.
· Используя фенотипические характеристики клеток при ХЛЛ, можно провести дифференциальный диагноз с другими заболеваниями, протекающими с повышенным числом циркулирующих атипичных лимфоцитов (плазмоклеточный, пролимфоцитарный, волосатоклеточный и вариантный волосатоклсточный лейкозы, а также неходжкинская лимфома в стадии лейкемизации) .
· Пролимфоцитарный лейкоз. Морфологический субстракт представлен клетками с большим круглым ядром и выделяющимися ядрышками. При ППЛ большинство мононуклеаров периферической крови имеет морфологическую характеристику пролимфоцитов; при ППЛ, транформированном из ХЛЛ, присутствует полиморфная популяция лимфоцитов. Клетки больных ПЛЛ несут иммуноглобулины, отличные от иммуноглобулинов при В-ХЛЛ. Они могут быть CD5 и экспрессировать СВ20-антиген. При ПЛЛ описана высокая частота соматической мутации V(H) гена.
· Волосатоклеточный лейкоз . Для больных ВКЛ характерно наличие клеток с ворсинчатой цитоплазмой, тромбоцитопении (менее 100 х 109 /л), анемии, нейтропении (<0,5х 10/ 9). Ворсинчатые клетки имеют эксцентричное бобообразное ядро, характерные выросты цитоплазмы. Ворсинчатые клетки имеют В-клеточное происхождение, экспрессируют CD19, CD20 и моноцитарный антиген CD11с. Возможно, наиболее специфичным маркером для ворсинчатых клеток является антиген CD 103. Наличие мутации BRAFV600E при классической форме ВКЛ и ее отсутствие — при вариантной форме заболевания. В связи с этим в настоящее время выявление мутации BRAFV600E можно рассматривать как критерий диагностики типичной формы ВКЛ .
· Лимфоплазмоцитарная лимфома . Опухоль представлена диффузной пролиферацией малых и плазмоцитоидных лимфоцитов и плазматических клеток с различным числом иммунобластов. Объем инфильтрации обычно меньше, чем при В-ХЛЛ, и содержит плазматические и плазмоцитоидные клетки дополнительно к малым лимфоцитам. Опухолевые клетки имеют поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины обычно класса IgM, меньше — IgD, и обязательно экспрессируют антигены, характеризующие В-клетки (CD 19, СВ20, CD22, CD79a). Клетки CD5 - негативны и не содержат CD10, CD23, CD43+ "~; CD25 или CDllc в некоторых случаях. Отсутствие CD5 и CD23, высокое содержание slg и CD20, присутствие цитоплазматических иммуноглобулинов используются для дифференциальной диагностики с ХЛЛ. При сочетании В-мелкоклеточной инфильтрации костного мозга и IgM-моноклональной гаммапатии с любой концентрации моноклонального белка подтверждается диагноз лимфоплазмоцитарной лимфомы. .
· Лимфома из клеток маргинальной зоны. Экстранодальная В-клеточная лимфома из маргинальной зоны определяется как экстранодальная лимфома из гетерогенных малых В-лимфоцитов, содержащих клетки (центроцитоподобные) из маргинальной зоны, моноцитоидные клетки, малые лимфоциты в различных соотношениях, рассеянные иммунобласто-, центробластоподобные и плазматические клетки (40%). Опухолевые клетки экспрессируют slg (IgM>IgG>IgA), в меньшей степени — IgD и от 40 до 60% цитоплазматический Ig, свидетельствующий о плазмоцитоидной дифференциации. Клетки несут В-клеточные антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a) и являются CD5 и CDlO-негативными. Иммунофенотипические исследования обычно проводятся для подтверждения опухоли и исключения В-ХЛЛ (CD5+), лимфомы из мантийной зоны (CD5+) и лимфомы из центра фолликула (CD1O, CD43, CD11с и clg).
· Лимфома из клеток зоны мантии. Клетки, образующие опухоль, состоят из лимфоцитов мелкого или среднего размера, ядра которых имеют неправильную форму с плохо выявляемым ядрышком, и определяют узкий ободок бледной цитоплазмы. Среди опухолевых клеток выявляются центробласты или иммунобласты. Опухолевые клетки из зоны мантии относят CD5, CD19, CD20, CD22, CD43 позитивными, несут поверхностные иммуноглобулины (slg +), но CD10 и CD23 -негативны. У 50- 82% больных лимфомой из клеток зоны мантии наблюдается инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, которая может носить нодулярный, паратрабекулярный или интерстициальный характер. Цитогенетические изменения опухолевых клеток из зоны мантии характеризуются наличием транслокации t(ll;14)(ql3;q32) .
· Фолликулярная лимфома. ФЛ состоят из клеток, которые морфологически и иммунофенотипически похожи на нормальные клетки зародышевых центров и являются одним из наиболее часто встречающихся вариантов лимфом. Гистологическая картина лимфоузла характеризуется нодулярным или фолликулярным типом роста опухолевых клеток. Наличие диффузной инфильтрации лимфоузла ухудшает прогноз заболевания .

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Лечение за рубежом

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
· достижение и удержание ремиссии.

Тактика лечения :

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (уровень доказательности В ).

Медикаментозное лечение

Показания к началу лечения :

· Наличие В-симптомов, ухудшающих качество жизни;
· Анемия и/или тромбоцитопения, обусловленные инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками (продвинутая стадия болезни: С по Binet, III—IV по Rai);
· Массивная лимфаденопатия или спленомегалия, создающая компрессионные проблемы;
· Удвоение абсолютного числа лимфоцитов в кро-ви менее чем за 6 мес (только у пациентов с лимфоцитозом более 30×109/л);
· Аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения, резистентные к стандартной терапии.
· Показания к началу терапии необходимо оценивать критически.
· При аутоиммунных осложнениях (гемолитическая анемия, тромбоцитопения) если нет дополнительных показаний к началу терапии ХЛЛ, проводится лечение по протоколам лечения аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении.

Лечение ранних стадий ХЛЛ без признаков прогрессирования (стадии A и В по Binet, стадии 0-II по Rai с симптомами, стадии III-IV по Rai).

Терапия ранних стадий ХЛЛ не увеличивает выживаемость. Стандартная тактика при ранних стадиях - стратегия «watch and wait» (англ. наблюдать и ждать). Контрольное клинико-лабораторное обследование с обязательным исследованием развернутого ОАК должно проводиться каждые 3-6-12 месяцев.

Лечение продвинутых стадий ХЛЛ стадии A и B по Binet с признаками активности, стадия С по Binet; стадии 0-II по Rai с симптомами, стадии III-IV по Rai (уровень доказательности В) .

· В данной группе у пациентов имеются показания к проведению химиотерапии. Выбор лечения зависит от соматического статуса пациента и наличия сопутствующих заболеваний.
· У пациентов моложе 70 лет без сопутствующих заболеваний терапией первой линии являются FCR (Флударабин + Циклофосфамид + Ритуксимаб), BR (Бендамустин +Ритуксимаб). Пентостатин и кладрибин могут использоваться в качестве терапии первой линии ХЛЛ, но комбинация FCR является более предпочтительной. Использование Бендамустина в составе первой линии терапии является менее токсичным вариантом лечения в сравнении с FCR, более эффективным, чем Хлорамбуцил (медианы бессобытийной выживаемости 21,6 месvs 8,3 мес; р<0,0001) и может быть рекомендовано при наличии противопоказаний к Флударабину.
· У пациентов старше 70 лет и/или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями стандартной терапией первой линии является Хлорамбуцил. Наиболее частыми альтернативами могут быть Бендамустин, монотерапия Ритуксимабом или курсы с редуцированными дозами пуриновых аналогов.

Лечение ХЛЛ с del(17p) и del(11q) (уровень доказательности В) .
· Время начала химиотерапии у пациентов с ХЛЛ не зависит от результатов цитогенетического и молекулярно-генетического исследований. Однако при наличии показаний к лечению тактика терапии в некоторых случаях при прогностически неблагоприятных хромосомных аномалиях может меняться.
· Пациенты, имеющие хромосомный дефект del (17p) или мутацию p53 -препаратом выбора является Ибрутиниб.
Ибрутиниб - первый препарат, специфической мишенью которого является тирозинкиназа Брутона, белок, играющий важную роль в созревании и функционировании B-лимфоцитов, задействованный в патогенезе В-клеточных онкогематологических заболеваний. В качестве ингибитора тирозинкиназы Брутона, ибрутиниб уничтожает опухолевые B-лимфоциты и, в отличие от других методов химиотерапии, почти не влияет на здоровые Т-лимфоциты. Это означает, что его воздействие на иммунную систему пациента является не столь негативным, как при действующей терапии, что улучшает самочувствие больного во время лечения и ускоряет процесс выздоровления.
· Пациентам молодого возраста, имеющим HLA-идентичного донора, после достижения ответа на терапию необходимо направить на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Лечение рецидивов и рефрактерных вариантов ХЛЛ (уровень доказательности С) .
Препаратом выбора при лечении рецидивов и рефрактерных вариантов ХЛЛ является Ибрутиниб. Эффективность показана в исследованиях Resonate (Рандомизированное, многоцентровое, открытое исследование, Фаза 3. Ибрутиниб (PCI-32765) в сравнении с Офатумумабом у пациентов с рецидивирующим или резистентным хроническим лимфолейкозом малых лимфоцитов / лимфомы).
Применяется Ибрутиниб в дозе 420 мг (3 x 140-мг в капсулах).

Показания для лечения ибрутинибом:
· ECOG статус 0-1.
· Диагноз ХЛЛ, установлен в соответствии с критериями межунанародной рабочей группы по изучению ХЛЛ, 2008 года;
· Наличие показаний к началу терапии (см. выше).
· Пациенту должнен быть проведен хотя бы один курс терапии ХЛЛ с включением пуриновых аналогов или выявлена del(17p).

Противопоказания для лечения ибрутинибом:
· Лимфома и лейкемия с поражением ЦНС.
· Нет документации цитогенетических и / или FISH в записях пациентов до назначения первой дозы препарата или диагноз ХЛЛ не верифицирован с использованием иммунофенотипирования.
· Наличие в анамнезе трансформации или пролимфоцитарной лейкемии или синдром Рихтера.
· Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП).
· Раннее уже было проведено лечение с офатумумабом или ибрутинибом.
· В течение 6 месяцев после предшествующей аутотрансплантации до первой дозы препарата.
· В течение 6 месяцев после предшествующей аллогенной трансплантации стволовых клеток или каких-либо доказательств реакции трансплантата против хозяина болезни или потребности в иммунодепрессантах в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
· Наличие в анамнезе предшествующего злокачественного заболевания, за исключением некоторых рака кожи и злокачественных опухолей, пролеченных и не имеющих признаков активного заболевания более 3 лет.
· Серологический статус, подтверждающий наличие активного гепатита B или C.
· Пациент не способен проглотить капсулы или болезнь, влияющая на функции желудочно-кишечного тракта.
· Неконтролируемые активные системные грибковые, вирусные и бактериальные инфекции
· Требуется проведение антикоагулянтной терапии с варфарином.

Трансфузионая поддержка.
Показания к проведению трансфузионной терапии определяются в первую очередь клиническими проявлениями индивидуально для каждого пациента с учетом возраста, сопутствующих заболеваний, переносимости химиотерапии и развития осложнений на предыдущих этапах лечения.
Лабораторные показатели для определения показаний имеют вспомогательное значение, в основном для оценки необходмиости профилактичесиких трансфузий концентрата тромбоцитов.
Показания к трансфузиям также зависят от времени, после проведения курса химиотерапии - принимаются во внимание прогнозируемое снижение показателей в ближайшие несколько дней.
Эритроцитарная масса/взвесь (уровень доказательности D ):
· Уровень гемоглобина не нужно повышать, пока обычные резервы и компенсационные механизмы достаточны для удовлетворения потребностей тканей в кислороде;
· Существует только одно показание для трансфузий эритроцитсодержащих сред при хронических анемиях - симптомная анемия (проявляющаяся тахикардией, одышкой, стенокардией, синкопе, de novo депрессией или элевацией ST);
· Уровень гемоглобина менее 30 г/л является абсолютным показанием для трансфузии эритроцитов;
· При отсутствии декомпенсированных заболеваний сердечно-сосудистой системы и легких показаниями для профилактической трансфузии эритроцитов при хронических анемиях могут быть уровни гемоглобина:

Концентрат тромбоцитов (уровень доказательноти D ):
· При снижении уровня тромбоцитов менее 10 х10 9 /л или появлении геморрагических высыпаний на коже (петехии, синячки) проводится профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов.
· Профилактическая трансфузия аферезных тромбоцитов у пациентов с лихорадкой, пациентам, которым планируется инвазивное вмешательство может проводится при более высоком уровне - 10 х10 9 /л.
· При наличии геморрагического синдрома петехиально-пятнистого типа (носовые, десневые кровотечения, мено-, метроррагии, кровотечения других локализаций) трансфузия концентрата тромбоцитов проводится с лечебной целью.

Свежезамороженная плазма (уровень доказательноти D ):
· Трансфузии СЗП проводятся у пациентов с кровотечением или перед проведением инвазивных вмешательств;
· Пациенты с МНО ³ 2.0 (при нейрохирургических вмешательствах ³1.5) рассматриваются как кандидаты для трансфузии СЗП при планировании инвазивных процедур. При плановых вмешательствах возможно назначение не менее, чем за 3 дня до вмешательства фитоменадиона не менее 30 мг/сут внутривенно или внутрь.

Таблица 2.Основные схемы терапии ХЛЛ в различных клинических группах (уровень доказательности В) .

Группа пациентов	Первая линия терапии	Терапия при рецидиве/рефрактерности
Пациенты моложе 70 лет и без тяжелых сопутствующих заболеваний	Хемоиммунотерапия; Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (FCR); Флударабин+Ритуксимаб (FR); Обинутузумаб+ Хлорамбуцил.	Ибрутиниб; Иделалисиб + ритуксимаб; Хемоиммунотерапия; FCR; PCR; Бендамустин ± ритуксимаб; Флударабин+Алемтузумаб; OFAR (Оксалиплатин, Флударабин,Цитарабин, Ритуксимаб); Офатумумаб; Леналидомид ± ритуксимаб; Алемтузумаб± ритуксимаб;
Пациенты старше 70 лет, или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями	Обинутузумаб+ Хлорамбуцил; Ритуксимаб + Хлорамбуцил; Ритуксимаб; Флударабин±Ритуксимаб; Кладрибин; Хлорамбуцил.	Ибрутиниб; Иделалисиб + ритуксимаб; Хемоиммунотерапия; FCR с редукцией дозы; PCR с редукцией дозы; Бендамустин ± ритуксимаб; Высокие дозы Метилпреднизолона±Ритуксимаб Ритуксимаб + Хлорамбуцил; Офатумумаб; Леналидомид ± ритуксимаб; Алемтузумаб± ритуксимаб; Ритуксимаб.
Ослабленные пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями	Хлорамбуцил±Преднизолон; Ритуксимаб (монотерапия).	Длительный ответ (более 3 лет) - аналогично первой линии терапии; Короткий ответ (менее 2 лет) - Бендамустин±Ритуксимаб.
Пациенты моложе 70 лет и без тяжелых сопутствующих заболеванийсdel(11q)	Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (FCR); Бендамустин+Ритуксимаб (BR); Флударабин+Ритуксимаб (FR); Пентостатин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (PCR); Бендамустин+Ритуксимаб (BR); Обинутузумаб+ Хлорамбуцил.	Ибрутиниб; Иделалисиб + ритуксимаб; Хемоиммунотерапия; FCR; PCR; Бендамустин ± ритуксимаб; Флударабин+Алемтузумаб; R-CHOP (Циклофосфамид, Доксорубицин, Винкристин, Преднизолон); OFAR (Оксалиплатин, Флударабин, Цитарабин, Ритуксимаб); Офатумумаб; Леналидомид ± ритуксимаб; Алемтузумаб± ритуксимаб; Высокие дозы Метилпреднизолона±Ритуксимаб
Пациенты старше 70 лет, или с тяжелыми сопутствующими заболеваниями с del(11q)	Обинутузумаб+ Хлорамбуцил; Ритуксимаб + Хлорамбуцил; Бендамустин (70 мг/м2 в 1 цикле с повышением до 90 мг/м2)+Ритуксимаб (BR); Циклофосфамид+Преднизолон± Ритуксимаб; FCR в редуцированных дозах; Ритуксимаб; Хлорамбуцил.	Ибрутиниб; Иделалисиб + ритуксимаб; Хемоиммунотерапия; FCR с редукцией дозы; PCRс редукцией дозы; Бендамустин ± ритуксимаб; Высокие дозы Метилпреднизолона±Ритуксимаб; Ритуксимаб + хлорамбуцил; Офатумумаб; Леналидомид ± ритуксимаб; Алемтузумаб± ритуксимаб; Ритксимаб.

Таблица3. Сопроводительная терапия (уровень доказательности В) .

Проблема	Варианты решения
Рецидивирующие респираторные инфекции, требующие назначения внутривенных антибиотиков или госпитализации	При снижении уровня Ig G в сыворотке менее 500 мг/дл ежемесячно иммуноглобулин белки плазмы человека 0,3-0,5 г/кг
Увеличение риска вирусных инфекций (герпес, цитомегаловирус) и пневмоцистной пневмонии после терапии с включением пуриновых аналогов, Алемтузумаба	При терапии пуриновыми аналогами и/или Алемтузамабом необходима профилактика инфекций, связанных с вирусом простого герпеса (Ацикловир или аналоги) и пневмоцистной пневмонии (Сульфаметоксазол/Триметоприм или аналоги). При лечении Алемтузумабом высок риск реактивации цитомегаловирусной инфекции. Лечение возможно только при условии мониторирования CMV виремии с использованием количественной ПЦР каждые 2-3 недели. Профилактика проводится Ганцикловиром (в/в или перорально).
Аутоиммунные цитопении	Аутоиммунная гемолитическая анемия является противопоказанием к использованию Флударабина. Если она развилась на фоне терапии Флударабином, то введение препарата немедленно приостанавливается и из дальнейшего лечения Флударабин исключается. При необъяснимой изолированной тромбоцитопении для исключения её иммунного характера может быть проведено цитологическое исследование костного мозга. При подозрении на парциальную красно-клеточную аплазию показано исследование костного мозга на парвовирус В19. Лечение аутоиммунныхцитопений включает кортикостероиды, Ритуксимаб, внутривенный белки плазмы человека, циклоспорин, спленэктомию, при иммунной тромбоцитопении - Элтромбопаг или Ромиплостим.
Вакцинация	Ежегодная вакцинация от гриппа может проводится пациентам не ранее чем через 6 месяцев после завершения терапии Ритуксимабом, Алемтузумабом или пуриновыми аналогами при условии В-клеточного восстановления. Вакцинация от гепатита В при наличии В-клеточной деплеции не проводится. Вакцинация пневмококковой вакциной рекомендуется проводить каждые 5 лет. Избегать вакцинации любыми живыми вакцинами, включая HerpesZoster

Таблица 4. Основные схемы химиотерапии хронического лимфолейкоза .

Препараты	Режим введения
Монотерапия ибрутинибом
Ибрутиниб	420 мг/сут (3 x 140-мг в капсулах)
Монотерапия хлорамбуцилом
Хлорамбуцил	10 мг/м 2 /сут внутрь х 7 дней 2 мг/сут ежедневно до курсовой дозы 300-350 мг, далее поддерживающая терапия 10-15 мг 1-2 раза в месяц
Монотерапия бендамустином
Бендамустин	100 мг/м 2 в/в в течение 30 мин 1-2 дни 1 раз в месяц Х 6 курсов
Монотерапияфлударабином
Флударабин	25 мг/м 2 /сут в/в 5 дней 1 раз в месяц Х 6 курсов
Монотерапияритуксимабом
Ритуксимаб	375 мг/м 2 в/в 1 раз в неделю №4, повторять каждые 6 месяцев х 4 курса
Хлорамбуцил + Преднизолон	1 раз в 2 недели
Хлорамбуцил	30 мг/м 2 внутрь - 1 день
Преднизолон	80 мг внутрь 1-5 дни
Бендамустин+Ритуксимаб (BR)	1 раз в 4 недели Х 6 курсов
Бендамустин	90 мг/м 2 в/в в течение 30 мин 1-2 дни 1 раз в месяц Х 6 курсов
Ритуксимаб
Флударабин+Преднизолон	1 раз в 4 недели
Флударабин	30 мг/м 2 /сут в/в 1-5 дни
Преднизолон	30 мг/м 2 /сут внутрь 1-5 дни
Флударабин+Циклофосфамид+Ритуксимаб (FCR)	1 раз в 4 недели Х 6 курсов
Флударабин	25 мг/м 2 в/в 1-3 дни
Циклофосфамид	250 мг/м 2 в/в 1-3 дни
Ритуксимаб	375 мг/м 2 в/в в 1 день 1го курса, 500 мг/м 2 в/в в 1 день 2-6 курсов
Циклофосфамид + Винкристин + Преднизолон (СVP)	1 раз в 3 недели до 18 месяцев
Циклофосфамид	300 мг/м 2 внутрь 1-5 дни
Винкристин	1,4 мг/м 2 (max 2 мг) в/в 1 день
Преднизолон	100 мг/м 2 внутрь 1-5 дни
Ибрутиниб	Длительно
Ибрутиниб	420 мг (3 капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки

Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
· бендамустин, 100мг флакон;
· винкристин, 1 мг флакон;
· дексаметазон, 4мг ампула;

· ибрутиниб, 140 мг, капсула;
· преднизолон 30 мг ампула, 5мг таблетка;
· ритуксимаб, флакон

· хлорамбуцил, 2 мг, таблетка;

· цисплатин, 100мг флакон;
· цитарабин, 100мг флакон;
· этопозид, 100 мг раствор для инъекций.

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл, 1 мл;

Антибактериальные средства:
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· метронидазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологический 20г;
· эритромицин, таблетка 250мг.

Противогрибковые лекарственные средства:
· анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;

· клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;

· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

Противовирусные лекарственные средства:
· ацикловир, таблетка, 400 мг, гель в тубе 100000ЕД 50г;

· фамцикловир, таблетки, 500мг.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:

· декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)

· ривароксабан, таблетка;
· транексамовая кислота, капсула/таблеткаь 250 мг;

Другие лекарственные средства:
· амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка 25мг;

· дротаверин, таблетка 40 мг;

· левофлоксацин, таблетка, 500 мг;

· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;

· омепразол, капсула 20 мг;

· преднизолон, таблетка, 5 мг;
· смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;

· торасемид, таблетка 10мг;

· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл;

Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:
− перечень основных лекарственных средств с указанием формы выпуска (имеющих 100% вероятность применения) :

Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства
· циклофосфамид, 200 мг флакон;
· доксорубицин, 10 мг флакон;
· винкристин, 1 мг флакон;
· преднизолон, 30 мг ампула;
· ритуксимаб, флакон
· бендамустин, 100мг флакон;
· флударабин, 25мг концентрат для приготовления раствора, флакон;
· преднизолон, 5мг таблетка;
· этопозид, 100 мг раствор для инъекций;
· цисплатин, 100мг флакон;
· дексаметазон, 4мг ампула;
· цитарабин, 100 мг флакон.

− перечень дополнительных лекарственных средств с указанием формы выпуска (менее 100% вероятности применения):

Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
· филграстим, раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
· ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
· уромитексан, флакон.

Антибактериальные средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для внутривенных инфузий, 500 мг;
· амикацин, порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
· амоксициллин/клавулановая кислота, таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
· ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
· гентамицин, раствор для инъекций 80мг/2мл 2мл;
· имипинем, циластатин порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
· метронидазол таблетка, 250 мг, раствор для инфузий 0,5% 100мл, гель стоматологический 20г;
· левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
· линезолид, раствор для инфузий 2 мг/мл;
· меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
· моксифлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 400 мг/250 мл
· офлоксацин, таблетка 400 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
· пиперациллин, тазобактам порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
· тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
· тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000мг/200мг;
· цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
· ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· эритромицин, таблетка 250мг;
· эртапенем лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г.

Противогрибковые лекарственные средства
· амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
· вориконазол, порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон;
· вориконазол, таблетка, 50 мг;
· итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
· клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г, раствор для наружного применения 1% 15мл;
· микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/таблетка 150 мг, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противовирусные лекарственные средства
· ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0, таблетка - 400 мг, порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
· валацикловир, таблетка, 500мг;
· валганцикловир, таблетка, 450мг;
· ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
· фамцикловир, таблетки,500мг №14.

Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл, таблетка 480 мг.

Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
· дексаметазон, раствор для инъекций 4 мг/мл 1 мл;
· метилпреднизолон, таблетка 16 мг, раствор для инъекций 250 мг;
· преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл, таблетка 5 мг;

Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания
· альбумин, раствор для инфузий 10 %, 100мл;
· альбумин,раствор для инфузий 20 % 100 мл;
· вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
· декстроза, раствор для инфузий 5% - 250м, 5% - 500мл; 40% - 10 мл, 40% - 20 мл;
· калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
· кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
· кальция хлорид, раствор для инъекций 10% 5мл;
· магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
· маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
· натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый раствор для инфузий во флаконе 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий 200мл, 400мл;
· натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат раствор для инфузий 400мл;
· L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л
· гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
· комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер.

Лекарственные средства, применяемые для проведения интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
· аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
· амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
· атенолол, таблетка 25мг;
· атракурий безилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
· атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
· диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
· добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
· допамин, раствор/конценрат для приготовления раствора для инъекций 4% , 5 мл;
· инсулин простой;
· кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
· морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
· норэпинефрин*, раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
· пипекурония бромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
· пропофол, эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
· рокурония бромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
· тиопентал натрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
· фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
· фенобарбитал, таблетка 100мг;
· человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
· эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови
· аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
· антиингибиторный коагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
· гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
· губка гемостатическая, размер 7*5*1, 8*3;
· надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
· эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства
· бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
· лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
· прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
· иммуноглобулин человека нормальный раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
· омепразол, капсула 20 мг, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
· фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
· амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
· амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
· дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
· дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
· дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
· каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· лизиноприл, таблетка 5мг;
· метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
· нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
· ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
· повидон- йод, раствор для наружного применения 1 л;
· сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектитдиоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
· спиронолактон, капсула 100 мг;
· тобрамицин, капли глазные 0,3% 5мл;
· торасемид, таблетка 10мг;
· трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл, капсулы 50мг, 100 мг;
· фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных);
· фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
· хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мазь для наружного применения 40г;
· хлоргексидин, раствор 0,05% 100мл
· хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи: не проводится.

Другие виды лечения:

Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне: не применяются.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:
Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Аллогенная трансплантация костного мозга является основным методом лечения при рефрактерности и/или вариантах с del(17p) и мутациями р53. Аутологичная трансплантация не улучшает результаты в сравнении с хемоиммунотерапией.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи: не применяются.

Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: не проводится.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях: при развитии инфекционных осложнений и жизнеугрожающих кровотечений пациентам по экстренным показаниям могут проводиться хирургические вмешательства.

Индикаторы эффективности лечения

Таблица 1. Критерии ответа на терапию хронического лимфолейкоза (NCCN, 2014).

Параметр	Полный ответ	Частичный ответ	Прогрессия заболевания	Стабилизация заболевания
Лимфоаденопатия	Не более 1 см	Уменьшение более, чем на 50%	Увеличение более, чем на 50%
Размеры печени и/или селезенки	Нормальные размеры	Уменьшение более, чем на 50%	Увеличение более, чем на 50%	Изменения размеров от -49% до +49%
Конституциональные симптомы	Нет	Любые	Любые	Любые
Лейкоциты	Более 1,5х109/л	Более 1,5х109/л или улучшение на 50%	Любые	Любые
Циркулирующие В-лимфоциты	Нормальные		Повышение более 50% от исходного	Изменения от -49% до +49%
Тромбоциты	Более 100 х109/л	Более 100 х109/л или повышение более 50% от исходного	Снижение более 50% от исходного	Изменения от -49% до +49%
Гемоглобин	Более 110 г/л без трансфузий	Более 20 г/л от исходного	Менее 20 г/л от исходного	Повышение менее 110 г/л или менее 50% от исходного или снижение менее 20 г/л

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Губка гемостатическая
Азитромицин (Azithromycin)
Алемтузумаб (Alemtuzumab)
Альбумин человека (Albumin human)
Амброксол (Ambroxol)
Амикацин (Amikacin)
Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)
Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral))
Аминофиллин (Aminophylline)
Амиодарон (Amiodarone)
Амлодипин (Amlodipine)
Амоксициллин (Amoxicillin)
Амфотерицин B (Amphotericin B)
Анидулафунгин (Anidulafungin)
Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)
Атенолол (Atenolol)
Атракурия бесилат (Atracurium besylate)
Атропин (Atropine)
Ацетилцистеин (Acetylcysteine)
Ацикловир (Acyclovir)
Бендамустин (Bendamustine)
Бупивакаин (Bupivacaine)
Валацикловир (Valacyclovir)
Валганцикловир (Valganciclovir)
Ванкомицин (Vancomycin)
Винкристин (Vincristine)
Вода для инъекций (Water for Injection)
Вориконазол (Voriconazole)
Ганцикловир (Ganciclovir)
Гентамицин (Gentamicin)
Гепарин натрия (Heparin sodium)
Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Декстроза (Dextrose)
Диазепам (Diazepam)
Дифенгидрамин (Diphenhydramine)
Добутамин (Dobutamine)
Доксорубицин (Doxorubicin)
Допамин (Dopamine)
Дротаверин (Drotaverinum)
Ибрутиниб (Ibrutinib)
Иделалисиб (Idelalisib)
Имипенем (Imipenem)
Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM))
Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)
Итраконазол (Itraconazole)
Калия хлорид (Potassium chloride)
Кальция глюконат (Calcium gluconate)
Кальция хлорид (Calcium chloride)
Каптоприл (25 мг)
Каспофунгин (Caspofungin)
Кетамин (Ketamine)
Кетопрофен (Ketoprofen)
Клавулановая кислота (Clavulanic acid)
Кладрибин (Cladribine)
Клотримазол (Clotrimazole)
Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)
Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)
Концентрат тромбоцитов (КТ)
Лактулоза (Lactulose)
Левофлоксацин (Levofloxacin)
Лидокаин (Lidocaine)
Лизиноприл (Lisinopril)
Линезолид (Linezolid)
Магния сульфат (Magnesium sulfate)
Маннитол (Mannitol)
Меропенем (Meropenem)
Месна (Mesna)
Метилпреднизолон (Methylprednisolone)
Метилурацил (Диоксометилтетрагидропиримидин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine))
Метронидазол (Metronidazole)
Микафунгин (Micafungin)
Моксифлоксацин (Moxifloxacin)
Морфин (Morphine)
Надропарин кальция (Nadroparin calcium)
Натрия ацетат (Sodium acetate)
Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)
Натрия хлорид (Sodium chloride)
Нафазолин (Naphazoline)
Ницерголин (Nicergoline)
Норэпинефрин (Norepinephrine)
Обинутузумаб (Obinutuzumab)
Оксалиплатин (Oxaliplatin)
Омепразол (Omeprazole)
Ондансетрон (Ondansetron)
Офатумумаб (Ofatumumab)
Офлоксацин (Ofloxacin)
Пентостатин (Pentostatin)
Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide)
Плазма свежезамороженная
Повидон - йод (Povidone - iodine)
Преднизолон (Prednisolone)
Прокаин (Procaine)
Пропофол (Propofol)
Ривароксабан (Rivaroxaban)
Ритуксимаб (Rituximab)
Рокурония бромид (Rocuronium)
Сальбутамол (Salbutamol)
Смектит диоктаэдрический (Dioctahedral smectite)
Спиронолактон (Spironolactone)
Сульфадиметоксин (Sulfadimethoxine)
Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)
Тазобактам (Tazobactam)
Тигециклин (Tigecycline)
Тикарциллин (Ticarcillin)
Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)
Тобрамицин (Tobramycin)
Торасемид (Torasemide)
Трамадол (Tramadol)
Транексамовая кислота (Tranexamic acid)
Тримекаин (Trimecaine)
Триметоприм (Trimethoprim)
Фамотидин (Famotidine)
Фамцикловир (Famciclovir)
Фенилэфрин (Phenylephrine)
Фенобарбитал (Phenobarbital)
Фентанил (Fentanyl)
Филграстим (Filgrastim)
Флударабин (Fludarabine)
Флуконазол (Fluconazole)
Фолиевая кислота (Folic acid)
Фуросемид (Furosemide)
Хлорамбуцил (Chlorambucil)
Хлорамфеникол (Chloramphenicol)
Хлоргексидин (Chlorhexidine)
Хлоропирамин (Chloropyramine)
Цефепим (Cefepime)
Цефоперазон (Cefoperazone)
Циклофосфамид (Cyclophosphamide)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)
Цисплатин (Cisplatin)
Цитарабин (Cytarabine)
Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)
Эпинефрин (Epinephrine)
Эритромицин (Erythromycin)
Эритроцитарная масса
Эритроцитная взвесь
Эртапенем (Ertapenem)
Этопозид (Etoposide)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации:

Показания для экстренной госпитализации:
· инфекционные осложнения;
· аутоиммунный гемолиз;
· геморрагический синдром.

Показания для плановой госпитализации:
для верификации диагноза

Профилактика

Профилактические мероприятия: нет.

Дальнейшее ведение:
Эффективность консолидации или поддерживающей терапии при ХЛЛ не доказана. Проведение любой поддерживающей терапии при ХЛЛ возможно только в рамках клинических исследований.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
1. Список использованной литературы: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s handbook. Edinburgh: SIGN; 2014. (SIGN publication no. 50). . Available from URL: http://www.sign.ac.uk. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Hodgkin"s Lymphomas, 2014 (http://www.nccn.org). 3. EichhorstB., HallekM., DreylingM. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol (2010) 21 (suppl 5): v162-v164. 4. Parker A., Bain B., Devereux S. et al. Best Practice in Lymphoma Diagnosis and Reporting, 2012. 5. Cheng MM, Goulart B, Veenstra DL, Blough DK, Devine EB. A network meta-analysis of therapies for previously untreated chronic lymphocytic leukemia Cancer Treat Rev. 2012 Dec;38(8):1004-11. 6. Гематология; Новейший справочник. Под общей редакцией доктора медицинских наук. Профессора К.М. Абдулкадырова. Москва: Издательство Эксмо; Санкт-Петербург: Издательство Сова, 2004; 414-422. 7. Moody K, Finlay J, Mancuso C, Charlson M. Feasibility and safety of a pilot randomized trial of infection rate: neutropenic diet versus standard food safety guidelines. J Pediatr Hematol Oncol. 2006 Mar;28(3):126-33. 8. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomized comparison of cooked and noncooked diets in patients undergoing remission induction therapy for acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2008 Dec 10;26(35):5684-8. 9. Carr SE, Halliday V. Investigating the use of the neutropenic diet: a survey of UK dietitians. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 10. Boeckh M. Neutropenic diet--good practice or myth? Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep;18(9):1318-9. 11. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Questioning the role of a neutropenic diet following hematopoetic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18: 1387–1392. 12. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P., and Jacobs, L.A. The effect of the neutropenic diet in the outpatient setting: a pilot study. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343. 13. Raul C. Ribeiro and Eduardo Rego Management of APL in Developing Countries: Epidemiology, Challenges and Opportunitiesfor International Collaboration Hematology 2006: 162-168. 14. Shanshal M, Haddad RY. Chronic lymphocytic leukemia Dis Mon. 2012 Apr;58(4):153-67. 15. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Hodgkin"s Lymphomas, 2014 16. http://www.nccn.org/about/nhl.pdf 17. Bruton’s tyrosine kinase inhibitors and their clinical potential in the treatment of B-cell malignancies: focus on ibrutinib. 18. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4212313/ 19. A Phase 3 Study of Ibrutinib (PCI-32765) Versus Ofatumumab in Patients With Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (RESONATE™) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01578707.

Информация

Список разработчиков протокола с указанием квалификационных данных :
1) Кемайкин Вадим Матвеевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", заведующий отделением онкогематологии и трансплантации костного мозга.
2) Клодзинский Антон Анатольевич - кандидат медицинских наук, АО "Национальный научный центр онкологии и трансплантологии", врач гематолог отделения онкогематологии и трансплантации костного мозга.
3) Рамазанова Райгуль Мухамбетовна - доктор медицинских наук, профессор АО "Казахский медицинский университет непрерывного образования", заведующая курсом гематологии.
4) Габбасова Сауле Телембаевна - РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» заведующая отделением гемобластозов.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор медицинских наук, профессор, Академик МАИ РГП на ПХВ «Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии» главный научный сотрудник отделения гемобластозов.
6) Табаров Адлет Берикболович - Начальник отдела инновационного менеджмента РГП на ПХВ "Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан" клинический фармаколог, врач педиатр.

Указание на отсутствие конфликта интересов: отсутствует.

Рецензенты:
1) Афанасьев Борис Владимирович - Доктор медицинских наук, директор Научно-Исследовательского Института Детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, Заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Государственного бюджетного общеобразовательного учреждения высшего профессионального образования Первого Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П. Павлова.
2) Рахимбекова Гульнара Айбековна - доктор медицинских наук, профессор, АО «Национальный научный медицинский центр», руководитель отдела.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан.

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики и/или лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ, лимфома из малых лимфоцитов или лимфоцитарная лимфома) – клональное лимфопролиферативное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезёнки и других органов.

Ежегодная заболеваемость хроническим лимфолейкозом в странах Европы и Северной Америки составляет 3–3,5 на 100 000 населения, а среди лиц старше 65 лет – до 20 на 100 000. Мужчины болеют чаще женщин (2:1).

Диагностика. Предположение о наличиихронического лимфолейкоза может быть высказано на основании изменений картины крови – наличия лейкоцитоза с относительным и абсолютным лимфоцитозом. Считается, что лимфолейкоз должен быть заподозрен уже при абсолютном количестве лимфоцитов в крови более 5,0х10 9 /л.

Согласно современным критериям, установленным Международным рабочим совещанием в 1989г. для постановки диагноза хронического лимфолейкоза необходимо наличие трех признаков:

1) абсолютного количества лимфоцитов крови, превышающего 10,0 10 9 /л;

2) обнаружения более 30 % лимфоцитов в костномозговом пунктате;

3) иммунологическе подтверждения наличия В-клеточного клона лейкемических лимфоцитов.

При В-клеточном варианте заболевания на поверхности лейкемических лимфоцитов обнаруживается экспрессия В-клеточных антигенов CD 19 , CD 20 , CD 24 и активационных антигенов CD 5 и CD 23 . Иммунологическая характеристика В-клеточного ХЛЛ позволяет рассматривать его как опухоль, морфологическим субстратом которой являются первичноактивированные В-лимфоциты. Первичная активация (первая встреча с антигеном) В-лимфоцитов происходит в паракортикальной зоне лимфатического узла, поэтому, согласно последним классификациям лимфоидных опухолей (ВОЗ), В-клеточный ХЛЛ отнесен к опухолям периферических органов иммунной системы.

Для В-лимфоцитов при ХЛЛ в отличие от нормальных В-лимфоцитов характерна также слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов. Обычно на поверхности В-лимфоцитов при ХЛЛ обнаруживается IgM, нередко одновременно с IgD. В этом случае молекулы иммуноглобулинов обоих классов имеют одинаковые лёгкие цепи, идиотипы и вариабельные части, т.е. принадлежат к одному клону клеток. Как и нормальные В-лимфоциты, при В-ХЛЛ лимфоциты образуют розетки с эритроцитами мыши. Экспрессия антигена CD 5 , слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов и розеткообразование с эритроцитами мышей считаются важнейшими иммунологическими характеристиками В-лимфоцитов при В-ХЛЛ. Число Т-лимфоцитов у больных В-ХЛЛ может быть нормальным, увеличенным или сниженным, но нередко нарушается соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров и уменьшается число Т-киллеров.

При многочисленных эпидемиологических исследованиях до сих пор не удалось оценить роль каких-либо мутагенных факторов (радиация, химические агенты или алкилирующие препараты и др.), как и роль вируса Эпштейна-Барра, в возникновении хронического лимфолейкоза. В то же время установлено, что неслучайные хромосомные аберрации, возникающие, как правило, под действием мутагенов, наблюдаются у большинства больных ХЛЛ. По данным VIII Международного рабочего совещания по ХЛЛ (1999), методом FISH их удается выявить почти у 90 % больных. Наиболее частой из структурных хромосомных аберраций является делеция длинного плеча хромосомы 13 (13q-). Она определяется у 55 % больных ХЛЛ. У 18 % больных встречается делеция длинного плеча хромосомы 11 (llq-), у 7 % – делеция короткого плеча хромосомы 17 (17р-), у 6 % – 6q-. В 4 % случаев обнаруживаются транслокации с участием хромосомы 14 (14q32). У 8-10 % – удлинение длинного плеча хромосомы 14 (14q+).

Делеция llq- затрагивает место расположения гена ATM (ген атаксии – телеангиэктазии), который участвует в контроле цикла деления клетки. Выпадение или уменьшение продукции гена ATM может приводить к возникновению опухоли. Медиана выживаемости больных ХЛЛ с наличием llq- в 2-3 раза короче, чем у больных без этой аномалии. Делеция 17р - захватывает экзоны 5-9 короткого плеча хромосомы 17, где расположен ген р53 – супрессор опухолевого роста. Лишь 13q- не влияет на прогноз, остальные хромосомные аберрации оказывают неблагоприятное влияние на течение болезни (см. Приложение №2).

Клиническая картина. Хронический лимфолейкоз начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах прогрессирует медленно. По мере развития заболевания постепенно нарастает лейкоцитоз, одновременно в лейкоцитарной формуле постепенно увеличивается количество лимфоцитов до 75-85-99 %. Преобладают зрелые формы, но, как правило, обнаруживается 5-10 % пролимфоцитов и нередко 1-2 % лимфобластов. Число эритроцитов, содержание гемоглобина и число тромбоцитов на ранних этапах болезни чаще нормальные, а при высоком лейкоцитозе и значительном лимфоцитозе обычно снижены либо за счет вытеснения здоровых ростков патологическими лимфоцитами, либо в связи с присоединением аутоиммунных осложнений. Для ХЛЛ характерно наличие в мазке крови теней Гумпрехта- Боткина – полуразрушенных при приготовлении мазка, размытых ядер лимфоцитов. При исследовании костномозгового пунктата больного ХЛЛ уже на ранних этапах болезни обнаруживается увеличение числа лимфоцитов до 40-50-60%. Гематологические изменения могут быть единственным проявлением заболевания в момент установления диагноза, но в большинстве слуаев даже при нерезко выраженных изменениях крови удается обнаружить небольшое увеличение лимфатических узлов. С течением времени у подавляющего числа больных наблюдается медленное генерализованное увеличение лимфатических узлов, имеющих тестоватую консистенцию и без присоединения инфекции совершенно безболезненных. При рентгенологическом исследовании в это время, как правило, обнаруживается увеличение лимфатических узлов средостения, а при ультразвуковом исследовании – увеличение узлов в брюшной полости и забрюшинном пространстве. Размеры узлов у разных больных и даже у одного больного в различных областях могут колебаться в широких пределах – от 1,5-2 до 10-15 см в диаметре. При гистологическом исследовании наблюдается стирание рисунка строения лимфатического узла, диффузная инфильтрация лимфоцитами и пролимфоцитами.

Увеличение селезенки у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфатических узлов, и лишь у некоторых из них достигают огромных размеров. Еще позднее обычно увеличивается печень. Однако у отдельных больных увеличение селезенки и (или) печени выражено на протяжении всего заболевания.

Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфатических узлов и селезёнки при ХЛЛ колеблются широких пределах.

При хроническом лимфолейкозе в развитии болезни и ее клинических проявлениях, помимо лейкемической лимфоидной пролиферации, важную роль играют количественные и качественные изменения как патологических, так и нормальных лимфоцитов. Известно, что лейкемические В-лимфоциты при ХЛЛ мало чувствительны к антигеннным стимулам и продуцируют сниженное количество нормальных иммуноглобулинов. В то же время количество нормальных В-лимфоцитов резко уменьшено, что ведет к характерной для ХЛЛ гипогаммаглобулинемии, усугубляющейся по мере развития заболевания. Сниженное количество иммуноглобулинов, нередко являющееся отражением неспособности лейкемических В-лимфоцитов к антителообразованию, обычно коррелирует с частотой бактериальных инфекций. Кроме того, даже у больных с нормальным количеством Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клетки) их функция резко снижена, что также вносит вклад в характерную для хронического лимфолейкоза склонность к повторным инфекциям иих тяжелому течению. Наиболее часто возникают инфекции дыхательных путей (бронхиты, пневмонии, плевриты), на долю которых приходится более половины инфекционных заболеваний при ХЛЛ. Пневмонии при ХЛЛ имеют склонность к распространению на оба легких. Следует подчеркнуть, что на начальных этапах развития пневмонии у больного ХЛЛ физикальные данные часто оказываются скудными, поэтому при возникновении лихорадки необходимо незамедлительно провести рентгенологическое исследование. Довольно часты также бактериальные или грибковые инфекции мочевыводящих путей, кожных покровов и мягких тканей с развитием абсцессов и флегмон, herpes zoster. Нередко наблюдается сочетание нескольких инфекционных очагов – пневмонии, инфекции мягких тканей, кожи, заканчивающееся картиной сепсиса.

Другим важным следствием иммунных нарушений при ХЛЛ является возникновение аутоиммунных осложнений. Наиболее часто развивается аутоиммунная гемолитическая анемия, занимающая второе место (после инфекций) среди осложнений, характерных для ХЛЛ. Положительный антиглобулиновый тест (проба Кумбса) выявляется у 20-35 % больных, но аутоиммунная гемолитическая анемия развивается на протяжении заболевания у 10-25 %. Аутоиммунная тромбоцитопения встречается гораздо реже, примерно у 2-3 % больных. Однако она представляет большую опасность, чем аутоиммунная анемия, поскольку резкое снижение количества тромбоцитов нередко приводит к жизненно опасным кровотечениям. Реже возникает парциальная красноклеточная аплазия, характеризующаяся тяжелой анемией со снижением гематокрита до 25-20 % при отсутствии ретикулоцитов в крови и практически полном отсутствии эритрокариоцитов в костном мозге. Еще реже появляются антитела против нейтрофилов.

Существуют две современные классификации ХЛЛ , отражающие стадийность течения болезни. Одна из них предложена в 1975 г. K . Rai и соавт . (табл. 5).

Таблица 5. Классификация ХЛЛ по K . Rai и соавт.

Стадии	Характеристика	Прогноз	Медиана выживаемости (лет)
	Только лимфоцитоз более 15,0 10 9 /л в крови, более 40 % в костном мозге		Такая же, как в популяции
	Лимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов	Промежуточный
	Лимфоцитоз + спленомегалия и (или) гепатомегалия независимо от увеличения лимфатических узлов
	Лимфоцитоз + содержание гемоглобина ниже 110 г/л независимо от увеличения лимфатических узлов и органов
	Лимфоцитоз + количество тромбоцитов менее 100,0 х 10 9 /л независимо от наличия анемии, увеличения лимфатических узлов и органов

Другая предложена в 1981 г. J . Binet и соавт. (табл. 6).

Таблица 6. Классификация ХЛЛ по J . Binet и соавт.

В настоящее время именно эти 2 классификации используют для оценки и сопоставлении результатов терапии.

Лечение . Важнейшим вопросом терапии ХЛЛ является вопрос о времени начала лечения, так как темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лифатических узлов и селезенки при ХЛЛ колеблются в широких пределах. Больной не нуждается в лечении лишь до тех пор, пока стабильно сохраняется стадия 0–I no K.Rai или А по J.Binet. В настоящее время считаются общепринятыми и приводятся во всех руководствах следующие показания к незамедлительному началу цитостатической терапии:

1) наличие «общих» симптомов – усталость, потливость, снижение веса тела;

2) анемия или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками;

3) аутоиммунная анемия или тромбоцитопения;

4) массивная лимфаденопатия или спленомегалия, создающие компрессионные проблемы;

5) большое число лимфоцитов в крови (выше 150,0 10 9 /л);

6) удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 мес.;

7) увеличенная подверженность бактериальным инфекциям;

8) массивная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга (более 80 % лимфоцитов в миелограмме);

9) наличие комплексных хромосомных аберраций;

10) продвинутая стадия болезни (стадия С по J.Binet, III–IV по K.Rai).

Большинство гематологов начинают лечение больного уже при признаках стадии В по J.Binet или I–II по K.Rai, не дожидаясь появления симптомов декомпенсации.

Современная эра в терапии ХЛЛ началась с серединыXX столетия. В 1949г. O.Pearson и соавт. впервые сообщили об уменьшении лимфоидной пролиферации при ХЛЛ под влиянием стероидных гормонов. Вторым важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них – дериват азотистого иприта − хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран) синтезирован в 1953г. J.Everett и соавт, который с успехом использовался. Вслед за хлорамбуцилом был синтезирован ряд препаратов алкилирующего действия, апробированных при терапии ХЛЛ: циклофосфан, дегранол, дипин, фотрин, пафенцил и др., из которых только циклофосфан сохраняет значение до настоящего времени.

При лечении первичных больных ХЛЛ наиболее предпочтительным препаратом в режиме монотерапии является флударабин .Однако у больных более преклонного возраста, имеющих неблагоприятный клинический статус и сопутствующие хронические воспалительные заболевания или рецидивирующую инфекцию, терапию следует начать с хлорамбуцила. Флударабин является в настоящее время наиболее активным агентом для лечения ХЛЛ. Вводится в/в капельно ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней из расчета 25 мг/м 2 . Больные, не отвечающие на 2-3 цикла лечения флударабином, как правило, должны быть переведены на альтернативные программы терапии. У пациентов с частичной ремиссией лечение флударабином может быть продолжено (1-2 цикла) до получения более значительного терапевтического эффекта, если при этом нет угрозы развития миелотоксичности или инфекционного осложнения. Как правило, терапевтический эффект наблюдается после 3-6 циклов терапии флударабином. Полные ремиссии достигаются примерно у 30% нелеченых больных ХЛЛ, при этом общее число положительных ответов превышает 70%.

Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70-80-х годах на базе алкилирующих препаратов (чаще всего циклофосфана) комбинированных лечебных схем. Наибольшее распространение получили схемы СОР, CHOP и CAP, ставшие золотым стандартом при лечении лимфом и апробированные на больших группах больных хроническим лимфолейкозом.

циклофосфан - 400 мг/м 2 в сутки внутривенно или внутримышечно с 1-го по 5-й день

винкристин - 1,4 мг/м 2 (но не более 2 мг) внутривенно в 1-й день

CHOP :

циклофосфан - 750 мг/м 2 внутривенно в 1-й день

винкристин - 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1-й день

преднизолон - 60 мг/м 2 внутрь с 1-го по 5-й день

циклофосфан - 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день

адриамицин - 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день

преднизолон - 60 мг/м 2 внутрь с 1-го по 5-й день

Интервалы между циклами составляют 21−28 дней в зависимости от показателей крови. Дозы отдельных препаратов в этих схемах иногда варьируют.Разные авторы проводят от 6 до 12 циклов, стремясь получить максимальный эффект.

Критерии эффективности терапии ХЛЛ представлены втаблице 7.

Таблица 7. Критерии оценки ответа на терапию ХЛЛ

Результат	Международное рабочее совещание по ХЛЛ (1989)	Национальный раковый институт США
ремиссия	Признаков болезни нет. Количество лимфоцитов менее 40,0 10 9 /л, гранулоцитов более 1,5 10 9 /л, тромбоцитов более 100,0 10 9 /л, костный мозг в норме, возможны нодулярные лимфоидные инфильтраты.	Признаков болезни нет уровень Нb выше 110 г/л без трансфузий. Все показатели сохраняются не менее 2 мес.
Частичная ремиссия	Возврат от стадии С к А или В, либо от В к А.	Выраженность всех признаков болезни, наблюдавшихся до лечения, уменьшается на 50% или более.
Стабилизация	Изменений в стадии болезни не произошло	Полная или частичная ремиссия не достигнута, но заболевание не прогрессирует.
Прогрессирование	Возврат от стадии А к В или С, либо от В к С.	Увеличение на 50% и более выраженности любого из бывших признаков болезни или появление но-вых. Злокачественная трансформация ХЛЛ в пролимфоцитарный лейкоз или синдром Рихтера (диффузную крупноклеточную лимфому).

Трансплантация костного мозга имеет ограничения при ХЛЛ (возраст и сопутствующие заболевания).

Спленэктомия показана больным ХЛЛ с аутоиммунными анемией, тромбоцитопенией при низкой эффективности у них кортикостероидной терапии или больным с резко выраженной спленомегалией с клиникой компрессии внутренних органов и неэффективностью химиотерапии.

Больные с низким риском агрессивного течения заболевания в течение многих лет не нуждаются в проведении цитостатического лечения и, как правило, умирают от причин не связанных с ХЛЛ; описаны спонтанные ремиссии у больных с ХЛЛ. У больных с промежуточным риском течения заболевания также на протяжении длительного времени может отмечаться стабильность клинической картины, в то время как другая часть больных ХЛЛ погибает от ХЛЛ через несколько месяцев после верификации диагноза, несмотря на терапию. Смерть у больных лимфомами наступает чаще от инфекционных и геморрагических осложнений, развивающихся при прогрессии заболевания, а также как осложнений цитостатической терапии.

неврологические осложнения

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является одним из самых распространенных видов заболеваний системы крови взрослого населения, который характеризуется пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов (в основном В-популяции) на фоне инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и других органов. Наиболее часто он встречается у пожилых людей, средний возраст начала заболевания - 65 лет, лишь в 10 - 15% случаев манифестация клинической картины отмечается ранее 50 лет (однако в настоящее время прослеживается тенденция к более частому выявлению ХЛЛ у молодых пациентов). Среди заболевших соотношение числа мужчин и женщин составляет 2:1. Как было указано выше, ХЛЛ - самый частый вид лейкозов у взрослых. Частота его в Европейских странах составляет 4: 100 000 в год и непосредственно связана с возрастом. У лиц старше 80 лет она составляет >30: 100 000 в год.

Течение заболевания очень вариабельно: большинство пациентов после установления диагноза имеют нормальную продолжительность жизни при адекватной терапии, но у части пациентов отмечается агрессивное течение заболевания с быстрым неблагоприятным исходом. Средний период выживаемости пациентов - 6 лет, но он зависит от стадии заболевания на момент манифестации.

Согласно классификации K. Rai (1987), выделяют следующие стадии ХЛЛ:

ХЛЛ может приводить к поражению как периферической, так и центральной нервной системы. При этом неврологические симптомы могут быть манифестацией ХЛЛ (при инфильтрации головного мозга и/или мозговых оболочек). Неврологические осложнения ХЛЛ можно разделить на три группы:

читайте также статью: Нейролейкемия: неврологические аспекты острого лейкоза (на сайт)

В отличие от других лимфопролиферативных заболеваний, поражение нервной системы при ХЛЛ диагностируется достаточно редко и регистрируется примерно в 1% случаев. Но существуют основания полагать, что данная патология встречается чаще. Во-первых, повреждения нервной системы очень часто недооцениваются, поскольку их проявления неспецифичны, и специалистам бывает трудно отличить повреждение нервной системы при лейкозе от других неврологических состояний. Во-вторых, чаще всего повреждение нервной системы при ХЛЛ бессимптомно и обнаруживается лишь при аутопсии.

ПОРАЖЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХЛЛ

Менингоэнцефалит (МЭ) при ХЛЛ у мужчин встречается в 2 раза чаще, чем у женщин. Средний возраст манифестации - 64 года, при этом продолжительность лимфолейкоза на этот момент составляет от 0 до 15 лет (в среднем 4,5 года). Проявления МЭ при ХЛЛ достаточно разнообразны и неспецифичны: головные боли, нарушения памяти, повреждение черепных нервов (поражение зрительного нерва отмечается в четверти случаев), зрительные нарушения, двигательные расстройства. Возможно развитие параплегии, вызванной полной компрессией спинного мозга. В литературе описаны случаи поражения гипофиза при ХЛЛ, клиническими проявлениями при этом были битемпоральная гемианопсия вследствие компрессии зрительного перекреста, надпочечниковая недостаточность, пангипопитуитаризм (гипертиреоз, гиперпролактинемия, гиперкортизолемия). Несмотря на кажущуюся редкость инфильтрации гипофиза моноклональными лейкоцитами, этот участок головного мозга по сравнению с другими фактически является наиболее часто пораженным при ХЛЛ (по данным аутопсии).

ХЛЛ и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). При ХЛЛ описаны случаи обнаружения ПМЛ – прогрессирующего демиелинизирующего заболевания с агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом, вызванное JC-вирусом. Агрессивная химиотерапия, проводимая при лечении ХЛЛ, усиливает иммуносупрессию и является дополнительным триггером активации JC-вируса. В связи с этим в последние годы прослеживается увеличение случаев развития прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии при ХЛЛ. С 1990 г. 90% случаев возникновения ПМЛ у пациентов с ХЛЛ наблюдаются среди паци- ентов, получавших аналоги пурина. Было выявлено 3 значительных фактора риска развития ПМЛ: возраст старше 55 лет, мужской пол, количество CD4 клеток ≤ 200 клеток/µL. Средняя продолжительность жизни пациентов с ХЛЛ при наличии ПМЛ, по разным данным, варьирует от 3 до 4,3 месяца.

подробнее о ПМЛв статье: Вирус JC и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (на сайт)

Вторичные злокачественные опухоли головного мозга при ХЛЛ . По данным многих исследований, частота развития вторичных новообразований у больных ХЛЛ намного выше, чем в популяции. При исследовании 9456 пациентов с ХЛЛ в 840 случаях были выявлены вторичные новообразования, среди которых преобладали опухоли головного мозга, преимущественно у мужчин. Стоит отметить, что у трети пациентов развитию вторичных новообразований предшествовала спонтанная ремиссия ХЛЛ в течение нескольких месяцев и даже лет. Повышение частоты и агрессивности течения заболевания наблюдалось у пациентов, получавших лечение аналогами нуклеозида. Поскольку ХЛЛ в большинстве случаев - это заболевание с длительным течением и возможными долгими ремиссиями, клиницистам не стоит забывать о вероятности развития у таких пациентов вторичных новообразований головного мозга, которые следует лечить так же, как и у пациентов без ХЛЛ.

ХЛЛ и кровотечение в ЦНС . В литературе описаны геморрагические осложнения ХЛЛ, связанные с тромбоцитопенией вследствие нарушения развития тромбоцитов в костном мозге либо с разрушением тромбоцитов в периферической крови аутоантителами к тромбоцитам (иммунная тромбоцитопения). Иммунная тромбоцитопения является осложнением при лечении алемтузумабом, что может привести к фатальным кровотечениям, несмотря на отмену препарата. Также наиболее частыми причинами развития интракраниального кровотечения при ХЛЛ выступают синдром ДВС, диссеминированный аспергиллез или мукоромикоз, инфильтрация сосудов лейкоцитами, осложнения лечения L-аспарагиназой. В целом, возникновение интракраниальных кровотечений у пациентов с ХЛЛ имеет неблагоприятный прогноз.

читайте также статью: Аспергиллез головного мозга (на сайт)

Инфекции нервной системы при ХЛЛ . Оппортунистические инфекции служат одной из основных причин смертности у пациентов с ХЛЛ. Установлено, что у 80% пациентов с ХЛЛ развиваются инфекционные осложнения в течение заболевания, у 60% они приводят к летальному исходу. Что касается нервной системы, то наиболее частой инфекцией нервной системы при ХЛЛ является менингоэнцефалит (МЭ), вызванный вирусом Herpes Zoster. Помимо МЭ, у пациентов возможны невралгия тройничного нерва и диссеминированное поражение нервной системы, проявлявшееся головной болью, изменением сознания и летаргией. Противовирусная терапия ацикловиром дает хорошие результаты. Описан подострый энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса типа 1 (Herpessimplex virus).

читайте также статью: Опоясывающий лишай - информация для невролога (на сайт)

Церебральный токсоплазмоз при ХЛЛ проявляется множественными очагами некроза, чаще в глубоких центральных ядрах, в задней черепной ямке или в лобных долях; при нейровизуализации отмечаются кольцеобразные гиперинтенсивные участки. Возможно сочетание нескольких инфекций (токсоплазмоз, JC-вирус, Herpes Zoster, цитомегаловирус), что выступает показателем тяжести иммуносупрессии. Признаком цитомегаловирусной инфекции при ХЛЛ является поражение сетчатки.

читайте также статью: Токсоплазмоз (на сайт)

Как одно из наиболее тяжелых грибковых инфекционных осложнения при ХЛЛ описан МЭ, вызванный Cryptococcus neoformans. При этом у пациентов с ХЛЛ часто встречается резистентность к противогрибковой терапии флуконазолом. К неблагоприятным факторам, предрасполагающим к неэффективности терапии, относят лечение стероидами, лейкоцитоз, нарушение сознания, высокое давление при люмбальной пункции, при анализе цереброспинальной жидкости низкий уровень глюкозы, лейкоциты <20/мл3 , положительный посев, обнаружение в крови Cryptococcus neoformans, возраст старше 60 лет. При ХЛЛ описаны случаи церебрального аспергиллеза, пневмококкового менингита, МЭ, вызванного Listeria, Borrelia burgdorferi.

читайте также статью: Неврологические аспекты Лайм-боррелиоза (на сайт)

Неврологические осложнения лечения ХЛЛ . Практически все препараты для лечения ХЛЛ в большей или меньшей степени нейротоксичны. Нейротоксичность может проявляться на всех уровнях нервной системы. Периферическая нейротоксичность представлена периферическими вегетативными нарушениями (запоры, холинергический синдром, синдром Рейно), дистальной и краниальной нейропатией различного характера. Центральная нейротоксичность может сопровождаться двигательными расстройствами (пирамидными, мозжечковыми, экстрапирамидными), нарушениями уровня сознания (сонливость, обмороки), вегетативными и психо-вегетативными нарушениями (вегетативные кризы и лабильность, тревога, депрессия, астения), головными болями и расстройством памяти.

читайте также статью: Психовегетативный синдром (на сайт)

Хлорамбуцил, наиболее часто применяющийся у лиц пожилого возраста, у которых имеются противопоказания к более современным препаратам, часто вызывает миоклонии и эпилептические приступы даже в терапевтических дозах. При приеме аналога пурина флударабина повышен риск развития ПМЛ. Факторами риска развития нейротоксичности при приеме аналогов пурина являются возраст старше 60 лет и превышение рекомендованных доз (в среднем 25 мг/ м2 /сутки в течение 5 дней). При высоких дозах флударабина (>50 мг/м2 /сутки в течение 5 дней) развивается тяжелое необратимое повреждение центральной нервной системы, приводящее к смерти. Типичны диффузное поражение белого вещества с клиническими признаками энцефалопатии (головная боль, эпилептические приступы, нарушения зрения вплоть до слепоты, когнитивные расстройства и нарушения сознания). Неврологические осложнения, связанные с приемом ритуксимаба (моноклональные антитела), достаточно редкие и проявляются в виде ПМЛ, обратимой задней энцефалопатии, гипераммониевой энцефалопатии. Развитие умеренных и более тяжелых проявлений нейротоксичности служит показанием к отмене препарата.

читайте также статью: Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (на сайт)

ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХЛЛ

Поражение периферической нервной системы при ХЛЛ, хотя и встречается редко, но достаточно разнообразно и включает парезы черепных нервов, акустическую нейропатию, офтальмоплегии, нейропатию бедренного нерва и другие периферические нейропатии. Возникновение различных нейропатий связано с инфильтрацией лейкоцитами периферических нервов, корешков, сплетений с вовлечением оболочек или без этого. Что касается периферических нейропатий у пациентов с ХЛЛ, то очень сложно бывает установить истинную причину их возникновения. Более вероятно, что в их развитии играют роль несколько различных этиологических и патогенетических механизмов - неопластические, паранеопластические, воспалительные, ятрогенные или даже случайные. На вероятность развития невропатий у пациентов с лейкозами влияют возраст пациентов, обусловливающий изменение фармакокинетики химиопрепаратов, сопутствующие заболевания, предшествующее поражение периферических нервов за счет сахарного диабета, хронической интоксикации алкоголем и др. Нарушение в работе иммунной системы даже на ранних стадиях ХЛЛ приводит к развитию хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, некротизирующего васкулита, синдрома Гийена-Барре и к другим воспалительным нервно-мышечным заболеваниям. Описаны случаи возникновения у пациентов с ХЛЛ синдрома Миллера-Фишера и острой пандизавтономии. Возможно одновременное развитие миастении и ХЛЛ.

читайте также статью: Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия и статью: Острая пандизавтономия (на сайт)

ДРУГИЕ ПОРАЖЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХЛЛ

Неврологические осложнения, вызванные метаболическими нарушениями при ХЛЛ . В нескольких исследованиях у пациентов с ХЛЛ был выявлен дефицит различных витаминов (тиамин, фолиевая кислота, кобаламин, токоферол, витамин D), что связано с повышенным потреблением питательных веществ опухолевыми клетками. Данные нарушения могут быть и незаметными у пациентов, но могут привести к неврологическому дефициту. Среди наиболее частых нарушений водно-электролитного баланса при ХЛЛ встречаются гиперкальцемия и гипонатриемия. Гиперкальцемия может возникнуть при прогрессировании заболевания. Неврологические симптомы, связанные с повышением концентрации кальция в крови, включают в себя изменение психического статуса, вялость, депрессию, головную боль, спутанность сознания, кому. Случаи гипонатриемии (в некоторых случаях связанные с нарушением секреции антидиуретического гормона в результате инфильтрации гипофиза и мозговых оболочек лейкоцитами) проявляются головной болью, спутанностью сознания, эпилепсией, в итоге комой.

читайте также статью: Судороги, обусловленные водно-электролитным дисбалансом (на сайт)

Неврологические проявления паранеопластического синдрома при ХЛЛ . Паранеопластические неврологические синдромы достаточно редки, встречаются менее чем у 1% онкологических пациентов и могут вовлекать в процесс любую часть центральной и периферической нервной системы, нервно-мышечные синапсы и мышцы.

подробнее в статье: Паранеопластический неврологический синдром (на сайт)

ДИАГНОСТИКА

Для диагностики неврологических осложнений ХЛЛ используются три основных параметра: [1 ] клиническая симптоматика и неврологические синдромы; [2 ] нейро-визуализация (КТ и МРТ); [3 ] анализ спинномозговой жидкости. Клинические проявления достаточно разнообразны и неспецифичны, а могут и вовсе отсутствовать. Нейровизуализация при ХЛЛ имеет низкую чувствительность приинфильтрации лейкоцитами нервной системы, а также низкую специфичность, возможна ошибочная диагностика менингеомы. Окончательный диагноз обычно ставится при исследовании спинномозговой жидкости («золотой стандарт») с проведением иммуно-фенотипирования и цито-морфологического анализа, а при необходимости и ПЦР-диагностики. При анализе ликвора стоит учитывать и тот факт, что в связи с нарушением гуморального и клеточного иммунитета, лимфоцитоз в спинномозговой жидкости может быть связан с развитием оппортунистических инфекций.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Для лечения ХЛЛ разработаны различные схемы химиотерапии. Оптимальная система лечения неврологических осложнений ХЛЛ до сих пор окончательно не утверждена. Общепринята схема с применением химиотерапии (одинарной или тройной) дважды в неделю в течение 4 недель, затем один раз в неделю до общего максимального количества в 12 циклов, возможно сочетание с радиотерапией. В связи с тем, что далеко не все препараты проходят гематоэнцефалический барьер, основными препаратами для лечения неврологических проявлений ХЛЛ являются метотрексат, цитарабин, стероиды и флударабин, при этом положительный эффект достигается введением высоких доз внутривенно или интратекально.

использованы материалы статьи «Неврологические осложнения хронического лимфолейкоза у взрослых» ДР. Терегулова, Б.А. Бакиров, Д.Э. Байков, Л.Р. Ахмадеева; Городская клиническая больница №5, 450005, г.Уфа; Клиника Башкирского государственного медицинского университета, г. Уфа; Башкирский государственный медицинский университет, кафедра неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики, г. Уфа (журнал «Неврологический вестник» №3, 2015)

Уважаемые авторы научных материалов, которые я использую в своих сообщениях! Если Вы усматривайте в этом нарушение «Закона РФ об авторском праве» или желаете видеть изложение Вашего материала в ином виде (или в ином контексте), то в этом случае напишите мне (на почтовый адрес: [email protected] ) и я немедленно устраню все нарушения и неточности. Но поскольку мой блог не имеет никакой коммерческой цели (и основы) [лично для меня], а несет сугубо образовательную цель (и, как правило, всегда имеет активную ссылку на автора и его научный труд), поэтому я был бы благодарен Вам за шанс сделать некоторые исключения для моих сообщений (вопреки имеющимся правовым нормам). С уважением, Laesus De Liro.

Онкологические заболевания обычно протекают очень тяжело. Любые проявления рака оказывают комплексное негативное влияние на организм и самочувствие человека. Опухолевые заболевания крови могут поразить любой орган человеческого тела. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) возникает в клетках крови лимфоцитах и вызывает злокачественное поражение лимфатической ткани. Сегодня не существует лечения, которое гарантировало бы пациенту полное выздоровление, однако современная медицина располагает всеми доступными средствами, чтобы замедлить течение болезни и продлить жизнь.

Причины

Специфика заболеваний крови указывает на некий патологический процесс, который приводит к изменению и перерождению клеток. Хронический лимфоцитарный лейкоз вызывают видоизменения белых клеток крови, лимфоцитов. Это заболевание в острой форме влияет на незрелые лейкоцитарные клетки, хронические формы разрушают зрелые лимфоциты. До сих пор медицина не знает четких причин возникновения этого заболевания. Знания о порядке развития и распространения болезни основана на медицинских наблюдениях и статистических исследованиях.

Среди причин, провоцирующих развитие хронического лимфолейкоза медики называют следующие.

Наследственный фактор. Это одна из главных причин, которую можно проследить, изучив историю болезни конкретной семьи. Если ранее встречались случаи опухоли крови, это повышает вероятность развития лимфолейкоза у будущих поколений.
Врождённые заболевания и патологии. Ряд медицинских исследований установил, что некоторые типы патологических состояний значительно увеличивают риск развития онкологических заболеваний. Хронический лимфолейкоз появится с большей вероятностью у человека, страдающего синдромом Дауна, Вискотта-Олдрича и др.
Влияние вирусов на организм. В ходе медицинских исследованиях на животных было подтверждено негативное влияние вирусов на ДНК и РНК. Таким образом, это дает право предположить, что некоторые тяжелые вирусные заболевания могут спровоцировать хронический лимфоцитарный лейкоз. Например, вирус Эпштейн-Барра, который также известен как вирус герпеса 4 типа.
Последствия облучения. При небольших дозах облучения, как правило, организм не получает значительных повреждений. В тоже время при серьезном влиянии радиации, лучевой терапии, возникает риск возникновения заболеваний крови. Около 10% больных, проходящих лучевую терапию, заболевают в последствии лимфолейкозом.

На сегодняшний день ученые не пришли к единому мнению о факторах, провоцирующих развитие хронического лимфолейкоза. Одной из основных теорий является наследственный фактор. Однако были проведены исследования, в которых не была установлена четкая связь между генетическим материалом и вероятностью появления опухоли крови. Другие исследователи опровергают влияние канцерогенов и токсических веществ. Причины развития заболевания просматриваются в статистических наблюдениях, но требуют подтверждения.

Симптомы заболевания

Перед началом диагностики любая болезнь проявляет себя специфическими признаками, ухудшающими состояние здоровья человека. Хронический лимфолейкоз развивается постепенно. Симптомы этого типа онкологического заболевания также развиваются медленно. Выделяют следующие признаки болезни.

Общая слабость и чувство усталости, которые сопровождают человека в течение всего дня. Этот симптом часто путают с обычной утомленностью. Чаще всего человек действительно устает вследствие физического или нервного напряжения, однако если недомогание длится дольше недели, следует обратиться к врачу.
Увеличение лимфатических узлов.
Хронический лимфолейкоз вызывает сильную потливость у человека, особенно во время ночного сна.
При развитии опухоли крови наблюдается увеличение печени и селезенки. Как следствие человек может ощущать болезненность и чувство тяжести в области живота, чаще с левой стороны.
Во время физических нагрузок, даже незначительных, наблюдается одышка.
При хроническом лимфолейкозе симптомы дополняются потери аппетита.
При анализе крови обычно определяется снижение концентрации тромбоцитов в крови пациента.
Хронический лимфоцитарный лейкоз приводит к снижению нейтрофилов. Это происходит из-за изменения клеток гранулоцитов в составе крови, в частности тех клеток, которые созревают в костном мозге.
Больные часто подвергаются проявлением аллергии.
Хронический лимфолейкоз снижают общую иммунную систему организма. Человек начинает чаще болеть, особенно инфекционными и вирусными заболеваниями (ОРВИ, грипп и пр).

Один или два из перечисленных симптомов вряд ли свидетельствуют о том что у пациента развивается лейкемия или белокровие, однако если у человека наблюдается несколько форм недомогания, следует немедленно обратиться к врачу. Только осмотр квалифицированного специалиста и последующая сдача необходимых анализов может подтвердить или опровергнуть развитие заболевания.

Диагностика

Большинство анализов и исследований при диагностике любого заболевания начинается с общего или клинического анализа крови. Хронический лимфоцитарный лейкоз не является исключением. Диагностический процесс не представляет сложности для квалифицированного врача. Основные анализы, который может назначить доктор следующее.

Общий анализ крови. Этот тип исследования аутоиммунной формы заболевания направлен на выявление количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови пациента. При повышении концентрации лимфоцитарных клеток более чем на 5×10 9 г/л диагностируется лимфобластный лейкоз.
Биохимия крови. Биохимическое исследование позволяет определить отклонения в работе организма, вызванные ослаблением иммунитета. По общим показателям врач может судить о том, какие органы были поражены. На начальном этапе развития лимфолейкоза биохимия не выявляет никаких нарушений.
Миелограмма. Это специальный тип исследования на лимфолейкоз, который позволяет определить замещение клеток красного костного мозга лимфотканью. На начальных стадиях болезни концентрация лимфатических клеток не превышает 50%. С развитием онкологического заболевания число лимфоцитов достигает 98%.
Иммунофенотипирование. Специфическое исследование, направленное на поиск онкологических маркеров лимфолейкоза.
Биопсия лимфатической ткани. Этот тип диагностики обычно сопровождается цитологическим исследованием, УЗИ, компьютерной томографией и рядом других процедур. Проводится для подтверждения диагноза, а также определение стадии заболевания и по степени поражения организма.

Классификация заболевания и прогноз

Сегодня в мировой медицине используются две формы для отражения тяжести хронического лимфолейкоза. Первая была разработана американским ученым Rai в 1975 году. В дальнейшем эта методика была дополнена и переработана. Развитие заболевания по Rai насчитывает 5 стадий от 0 до IV. Начальной формой лимфолейкоза считается нулевая отметка, при которой отсутствуют симптомы, а срок жизни пациента принадлежащим лечение превышает десятилетие.

В Европе, а также в отечественной медицине используется деление на стадии, разработанное французскими учеными в 1981 году. Шкала известна, как стадии по Binet. Для разделения на стадии используется анализ крови, который определяет уровень гемоглобина и тромбоцитов у пациента. Также учитывается поражение лимфатических узлов основных зон: подмышечная и паховая области, шея, селезенка, печень и голова. В зависимости от полученных данных лимфолейкоз делится на 3 стадии.

Стадия А. В человеческом организме заболеванием поражено мене 3-х основных зон. При этом уровень гемоглобина не ниже отметки 100 г/л, а концентрация тромбоцитов превышает 100×10 9 г/л. На этом этапе врачи делают наиболее оптимистичный прогноз для пациента, срок жизни превышает 10 лет.
Стадия В. Вторая стадия тяжести лимфолейкозе диагностируется при поражении 3 и более основных зон лимфатических узлов. Этому состоянию соответствует показатели крови: гемоглобин более 100 г/л, тромбоциты более 100×10 9 г/л. Прогноз при таком поражении организма в среднем составляет около 6-7 лет жизни.
Стадия С. Третья самая тяжелая стадия заболевания характеризуется показателями анализа крови с содержанием гемоглобина менее 100 г/л, а тромбоцитов менее 100×10 9 г/л. Это означает, что такое поражение организма практически необратимо. Может наблюдаться любое количество пораженных зон лимфатических узлов. В среднем выживаемость на данном этапе заболевания составляет около полутора лет.

Лечение

Развитие современной медицины и науки, подкрепляемое технологической оснащенностью медучреждений, дают врачам возможность лечить многие заболевания. Однако лечение хронического лимфолейкоза является поддерживающим. Это заболевание полностью излечить невозможно.

Ежегодно разрабатываются новые средства и методы воздействия на болезнь.

На начальных стадиях специального воздействия медпрепаратами не требуется. Медицина знает множество случаев, когда течение хронического лимфолейкоза настолько медленное, что не доставляет неудобств человеку. Терапия назначается при прогрессирующим развитии онкологического заболевания. Значительное повышение концентрации лимфоцитов в крови, а также ухудшении работы селезенки и печени являются показанием для назначения специальных препаратов.

Для хронического лимфолейкоза лечение всегда комплексное. Наиболее эффективная и распространенная форма медикаментозного воздействия включает в себя «Флударабин» внутривенно, «Цклофосфамид» внутривенно и «Рутиксимаб». В зависимости от индивидуальных особенностей пациента могут назначаться и другие препараты или комбинации препаратов.
При отсутствии эффективности медикаментозного лечения, а также на поздних стадиях заболевания может применяться лучевая терапия. Как правило, на данном этапе происходит значительное увеличение лимфатических узлов и проникновение лимфатической ткани в нервные стволы, внутренние органы и системы человека.
При в сильном увеличении селезенки может быть проведена операция по ее удалению. Этот метод считается недостаточно эффективным для борьбы с хроническим лимфолейкозом и повышением уровня количество лимфоцитов. Однако все еще применяется в медицине.

Каким бы страшным не казалось заболевание, следует обязательно прибегать к профессиональной медицинской помощи. Активное течение болезни без лечения лимфолейкозов приводит к поражению организма и смерти пациента. В то же время воздействие медикаментозными средствами в 70% случаев приводит к ремиссии и продлевает жизнь.

Вконтакте

Гемобластозы, или лейкозы – опухоли, состоящие из клеток крови, часто ошибочно называют рак крови. Несмотря на, без сомнения, злокачественную природу патологии, лейкемии (еще одно название этой группы болезней), как уже было сказано, происходят от клеток крови в различной стадии созревания. Тогда как рак, в традиционном понимании этого слова — опухоль, происходящая из эпителия: кожи или слизистых оболочек, в том числе выстилающих полости внутренних органов.

Если обычные болезни делят на острые или хронические исходя из продолжительности, то лейкозы различаются по степени зрелости клеток опухоли. Клетки крови в своем развитии проходят несколько стадий созревания. Если опухоль состоит из молодых – бластных клеток, лейкоз называется острым. Если большинство клеток опухоли представляют собой зрелые формы – это хроническая лейкемия.

Классификация хронических лейкозов

Лейкозы подразделяются на группы исходя их того, какой вид клеток крови начал бесконтрольно размножаться. По этому параметру хронические лейкозы делятся на:

миелолейкоз;
мегакариоцитарный лейкоз;
эритромиелоз;
моноцитарный;
макрофагальный;
тучноклеточный;
лимфолейкоз;
сублейкемический миелоз;
эритремия;
волосатоклеточный лейкоз;
парапротеинемические гемобластозы.

Хронические лейкозы чаще всего возникают у взрослых и пожилых людей. Самый частый из них — хронический лимфолейкоз.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Он же хронический лимфолейкоз – патология преимущественно пожилых людей: в Европе медиана возраста пациентов составляет 69 лет. В России продолжительность жизни в целом ниже, поэтому возрастная группа, в которой патология встречается, чаще всего определяется как пациенты 40-60 лет. Хронический лимфолейкоз у детей встречается крайне редко, самая частая патология в этом возрасте – острый лимфоидный лейкоз.

Хронический лимфоцитарный лейкоз — это злокачественная патология лимфатической ткани, при которой субстрат опухоли состоит преимущественно из зрелых лимфоцитов и обязательно создает очаги поражения в .

По клиническим проявлениям хронический лимфоцитарный лейкоз может быть:

с преобладанием поражения костного мозга;
с преобладанием поражения лимфатических узлов;
с преобладанием поражения селезенки;
с выраженными атоимунными осложнениями (тромбоцитопения, анемия).

Симптоматика

Хронический лимфолейкоз развивается очень медленно и симптомы могут не проявляться годами и даже десятилетиями, изменяя лишь показатели анализа крови. Процесс начинается с постепенного увеличения количества лимфоцитов в крови, что может быть диагностировано только лабораторно. По мере роста лимфоцитоза начинает снижаться количество других видов клеток крови: развивается анемия, возникает дефицит тромбоцитов (тромбоцитопения). Начальные симптомы анемии могут одновременно стать и первыми клиническими проявлениями лейкоза, но чаще всего они тоже проходят незамеченными. Это такие признаки как:

слабость;
бледность кожи и слизистых;
одышка при физической нагрузке;
потливость.

Также может подниматься температура, начаться немотивированная потеря веса.

Огромное количество лимфоцитов (в тяжелых случаях может достигать 600 х 10 9 /л при норме до 4,8) не только заполняют кровь. Они инфильтрируют костный мозг и оседают в лимфоузлах, которые начинают увеличиваться, причем равномерно по всем группам тела, в том числе брюшной полости, средостении. Хронический лимфоцитарный лейкоз отличается от большинства других патологий, вызывающих увеличение лимфоузлов тем, что при нем лимфатические узлы остаются совершенно безболезненными. Их консистенция напоминает тесто, а размеры могут достигать 10 – 15 см. Конечно, если такие огромные лимфатические узлы находятся в средостении, то они могут сдавить жизненно важные органы, вызывая дыхательную и сердечно-сосудистую недостаточность.

Вслед за лимфоузлами увеличивается селезенка – тоже из-за инфильтрации лимфоцитами. Потом печень. Эти два органа обычно не разрастаются до гигантских размеров, хотя бывают и исключения.

Хронический лимфолейкоз вызывает иммунные нарушения. Лейкемические B — лимфоциты перестают вырабатывать антитела. А поскольку количество нормальных клеток резко уменьшается, антител становится недостаточно для того, чтобы сопротивляться бактериальным инфекциям, частота которых увеличивается. Чаще всего поражаются дыхательные пути – возникают тяжелые бронхиты, распространенные пневмонии, плевриты. Нередки и инфекции мочевыводящих путей или поражения кожных покровов. Еще одно следствие измененного иммунитета – появление антител к собственным эритроцитам, что вызывает гемолитическую анемию, которая клинически проявляется желтухой. Недостаток тромбоцитов вызывает кровотечения – от точечных кровоизлияний до массивных носовых, желудочно-кишечных, у женщин – маточных.

Как долго будет протекать хронический лимфоцитарный лейкоз, заранее предсказать невозможно – темпы развития варьируются в широких пределах. Основные причины смерти:

кровотечения;
кровоизлияния в головной мозг;
инфекционные осложнения;
анемии;
сдавление жизненно важных органов увеличенными лимфатическими узлами.

Лабораторная диагностика

Как уже упоминалось, при хроническом лимфолейкозе первые симптомы – . Зачастую диагноз ставится именно на этой стадии. Картина крови при хроническом лимфолейкозе характеризуется такими изменениями как:

лейкоцитоз от 10-15х10 9 /л;
преобладание лимфоцитов (85-90%);
появление пролимфоцитов и теней Гумпрехта – Боткина, разрушенных при приготовлении мазка ядер лимфоцитов;
анемия;
тромбоцитопения.

Стадии хронического лимфолейкоза определяются согласно классификации Binet.

A. Гемоглобин выше 100 г/л, тромбоцитов больше 100 х 10 9 /л, лимфоузлы увеличены в 1-2 областях.
B. Показатели крови аналогичны предыдущей стадии, лимфатические узлы увеличены в 3 и более областях.
C. Гемоглобина меньше 100 г/л, тромбоцитов меньше 100 х 10 9 /л.

Медиана выживаемости при стадии А – более 120 месяцев, B – 61 месяц, С – 32 месяца.

Лечение хронического лейкоза

Если при большинстве онкологических заболеваний упущенное время может в буквальном смысле означать упущенную жизнь, то лечение хронического лимфолейкоза назначается далеко не всегда. Примерно у 40% пациентов эта форма лейкоза развивается медленно, и при обнаруженной на стадии А патологии прогнозируемая продолжительность жизни ничем не отличается от прогноза для среднестатистического человека того же пола и возраста. В этом случае предпочтительней выжидательная тактика. Препараты, используемые для лечения рака крови, имеют тяжелые побочные действия. Поэтому В-клеточный хронический лимфолейкоз имеет строгие показания к лечению:

Беспричинное похудание на 10% и более за последние 6 месяцев;
Потеря способности работать, и, тем более, обслуживать себя самостоятельно;
Беспричинный субфебрилитет (температура около 37-37.5);
Рост анемии или дефицита тромбоцитов;
Появление аутоимунной анемии или тромбоцитопении;
Селезенка выступает из-под реберной дуги на 6 и более см. (в норме она не прощупывается);
Массивное увеличение лимфоузлов, усиление процесса;
Количество лимфоцитов удвоилось менее чем за 6 месяцев.

В основном лечение направлено на устранение осложнений. Сам по себе рак крови этой разновидности пока считается неизлечимым. А с учетом того, что пациенты, как правило, весьма почтенного возраста, лечение подбирается исходя из общего состояния больного. Химиопрепараты используются в минимально токсичных дозировках, чаще всего с паллиативной целью (продление жизни и избавление от страданий). Активно комбинированную химиотерапию, направленную на достижение ремиссии используют для лечения относительно молодых и физически активных пациентов.